盐酸苄普地尔片

【药品名称】

通用名称： 盐酸苄普地尔片
商品名称：开克
汉语拼音：Yansuan Bianpu Dier Pian
英文名称：Bepridil Hydrochloride Tablets

【主要成分】

(±)-β-[(2-甲丙氧基)甲基]-N-苯基-N-苯甲基-1-吡咯烷乙胺盐酸盐水合物

【化学名】

(±)-β-[(2-甲丙氧基)甲基]-N-苯基-N-苯甲基-1-吡咯烷乙胺盐酸盐水合物

【结构式及分子式、分子量】

结构式名:盐酸苄普地尔

分子式:C₂₄H₃₄N₂O·HCl·H₂O
分子量:421.02

【性状】

为白色或类白色片。

【适应症】

盐酸苄普地尔片适用于慢性稳定型心绞痛（典型的劳累型心绞痛）的治疗。
因本品可致严重室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）的可能，故只适用于当其它抗心绞痛药物治疗无效（或不能耐受）的患者。
本品可单独给药或与β阻滞剂和/或硝酸酯合用。
苄普地尔抗心绞痛作用机理仍需进一步研究，很可能包括下列作用：
本品减缓心率及动脉压，扩张周围小动脉，降低总外周阻力（后负荷）。稳定型心绞痛运动耐量试验病人双重乘积（SBP×HR）在用本品时减低。在临床试验中可平均降低心率3bpm，轻度降低血压（SBP／DBP）5mmHg。

【规格】

盐酸苄普地尔片，每片100mg，每瓶14片。

【用法与用量】

口服。如服药时感到恶心，可于进餐时或睡前服用。起始剂量为每天200毫克，一次服用。必要时可在10天后，根据病人的反应（如日常生活能力、QT间期、心率、心绞痛频度和严重程度）调整剂量。因为一般8天后才能达到稳态血浓度。疗程不超过一个月。临床试验提示多数病人的维持量为每天300mg。最大每天剂量400mg，最小有效剂量每天200mg。老年患者的起始剂量与年轻人相似，但老年人需要经常调整剂量。

【不良反应】

在临床对照试验中发现的不良反应发生率在2％以上的有：
全身系统：无力、头痛、流感样症状；
心血管/呼吸系统：心悸、呼吸困难、呼吸系统感染；
胃肠道系统：胃肠道不适、消化不良、恶心、厌食、口干、腹泻、腹痛、便秘；
中枢神经系统：嗜睡、头昏、失眠、震颤、手抖、感觉异常；
心理方面：紧张；
特殊感觉：耳鸣；
不良反应较常见，大多可耐受，约15％患者因胃肠反应、眩晕、室性心律失常或晕厥等停药，临床研究和药品上市后报告的发生率在2％以下的可能不良反应有：
全身性：发热、疼痛、肌痛性无力、双重感染和流感综合征。
心血管/呼吸系统：窦性心动过速、窦性心动过缓、高血压、血管扩张、水肿、室性早博、室性心动过速、QT间期延长、鼻炎、咳嗽、咽炎。
胃肠系统：胃肠胀气、胃炎、食欲亢进、口干、便秘。
肌肉骨骼系统：关节炎。
中枢神经系统：头晕、眩晕、不能静坐、嗜睡、失眠、震颤。
精神系统：抑郁、焦虑、不良行为。
皮肤：皮疹、出汗、皮肤刺激反应。
特殊感觉：视力模糊、耳鸣、味觉变化。
泌尿生殖系统：性欲丧失、阳痿。
实验室检查异常：肝功能异常、ALT升高。
粒细胞缺乏症：
根据美国的临床试验结果，800多例病人服用盐酸苄普地尔长达5年，2例老年糖尿病患者发生明显的白细胞减少和中性粒细胞减少（其中1例因革兰氏阴性细菌败血症故去）。
充血性心力衰竭：
在美国的临床对照试验中，少数病例（约1％）发生心力衰竭。
肝酶升高：
在美国1000多例病人服用盐酸苄普地尔的临床研究中，1％左右的患者发生具有临床意义的转氨酶升高（至少达正常上限的两倍），停药后恢复正常。

【禁忌症】

盐酸苄普地尔禁用于已知对盐酸苄普地尔过敏的病人。
以下情况禁用盐酸苄普地尔：（1）有严重室性心律失常史者（见"警告"项下--诱发新的严重心律失常）；（2）有病态窦房结综合症或Ⅱ度至Ⅲ度房室传导阻滞者（除非已安置有效的心室起博器）；（3）低血压患者（收缩压低于90mmHg）；（4）心功能失代偿者；（5）先天性QT间期延长综合症患者，（6）正在服用其它使药物心电图QT间期延长者。
警告：
诱发新的严重心律失常的危险：
盐酸苄普地尔具有Ⅰ类抗心律失常药的特性，能引起新的心律失常，包括室性心动过速（VT）或心室颤动（VF）。此外，由于它能延长QT间期，因此可导致尖端扭转型室速。由于这些情形，盐酸苄普地尔只给予抗心绞痛其它药无效的病人。QT和QTc间期延长的程度与盐酸苄普地尔剂量相关。在常用治疗剂量下，QTc延长25％者约5％，QT延长25％者约8.7％。QT和QTc可能与尖端扭转型室速有关。在美国的临床试验中，约在1.0％的服药者中见到至少是短暂的尖端扭转型室速，许多QTc显著延长的病人因而停止服用盐酸苄普地尔，所有发生尖端扭转型室速的患者均有QT间期延长和低血钾。盐酸苄普地尔在法国上市后，已有100例确诊的尖端扭转型室速的报告。虽然其发生率仅0.01％，但真实的发生率肯定要高得多，因为现行的自动报告系统有相当大的漏报率。虽然对安全的QT间期上限没有规定，但建议在治疗中不应超过0.52秒。如果减少剂量仍不能避免QT的过度延长，则须停用盐酸苄普地尔。
由于所报告发生尖端扭转型室速的病例多有低血钾背景（常有使用利尿剂和明显的肝病史），因此，如需合并使用利尿剂，剂量宜小，最好加用或主要给予潴钾利尿剂，并监测血钾。
盐酸苄普地尔具有第Ⅰ类抗心律失常药特有的各种致心律失常作用（室性早搏增多、新出现的持续性室速和不易转复的室速/室颤）。由于盐酸苄普地尔在严重心律失常病人（对某些致心律失常作用最易感）中的使用经验十分有限，因此其危险性尚待确定。

【注意事项】

1．对伴有左束支传导阻滞或窦性心动过缓（心率低于50次/分）的患者及已有严重肝肾疾患者，使用本药应小心。
2．不推荐用于近期心肌梗塞（发病3个月以内）的患者。
3．肺部浸润：在国外，曾有服用盐酸苄普地尔者发生非感染性、非心原性肺间质浸润（伴或不伴嗜酸性细胞增多）及肺纤维化的案例报告。这些病例在开始服用盐酸苄普地尔数周后出现呼吸困难或咳嗽，X线胸片可见肺部浸润。虽然肺部浸润与盐酸苄普地尔的关系尚难定论，但盐酸苄普地尔治疗期间出现不明原因的呼吸困难和咳嗽者，均应仔细加以检查。如无其它原因可以解释，应停用盐酸苄普地尔。
4．由于低血钾与室性心律失常有关，在开始给予盐酸苄普地尔治疗前应纠正缺钾，并在盐酸苄普地尔治疗期间定期监测血钾水平，保持正常的血钾浓度（达4.0mmol/L为宜）。
5．应告诫服药者治疗期间需保证足量钾摄入或服用潴钾利尿剂，需常规检查心电图和定期监测血钾。告诉病人将全身情况的任何变化告诉医师。
6．由于本品在体内代谢具非线性特性，因此用药时应注意监测血中药物浓度。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前尚无盐酸苄普地尔在孕妇中使用的临床对照研究。对孕妇和哺乳期妇女，仅在可能得到的益处大于潜在危险时才使用本药。盐酸苄普地尔可于人乳中排出，其在乳液中的浓度估计可达血清浓度的三分之一。由于本药对哺乳的婴儿有潜在的严重不良反应的危险，因此应根据本药对乳母的重要性来考虑停止哺乳还是停止服药。

【儿童用药】

尚无研究确立盐酸苄普地尔对儿童的安全性和疗效。

【老年患者用药】

起始剂量与年轻患者相同。但是，在出现疗效后，需加强监护。如服药时感到恶心，可于进餐时或睡前服药。肝、肾功能损害者使用时需酌情减量。

【药物相互作用】

1．硝酸酯：稳定型心绞痛患者对同时服用盐酸苄普地尔和长效或短效的硝酸酯类药物具有良好的耐受性。在服用盐酸苄普地尔期间，为控制急性心绞痛发作，必要时仍可含服硝酸甘油片。
2．β阻滞剂：稳定型心绞痛病人能良好地耐受盐酸苄普地尔和β阻滞剂合用。但是，现有资料不足以预测这种合并用药对心室功能障碍或心脏传导异常患者的影响。
3．口服降糖药：盐酸苄普地尔已被安全地用于糖尿病患者而并不显著地降低其血糖水平，或改变糖尿病患者对胰岛素或口服降糖药的需要量。
4．有些药物能增加盐酸苄普地尔潜在的严重不良反应的可能性，包括：抗心律失常药物（如奎尼丁和普鲁卡因酰胺）、强心甙和三环类抗抑郁药。抗心律失常药和抗抑郁药可以增加盐酸苄普地尔延长QT间期的作用。强心甙可以加重盐酸苄普地尔对房室结传导的抑制作用，二者合用可使前者如地高率稳态血浓度升高30%。

【药物过量】

一旦发生服用过量的情况，建议密切心脏监护至少48小时，采取洗胃及其它适当的支持措施。β肾上腺素能刺激或胃肠道外给予含钙溶液可增加跨膜钙离子内流；出现有临床意义的低血压反应或高度房室阻滞时可给予血管加压药或人工心脏起博；对室性心动过速应予复律，如持续存在，可予超速起博。

【药理毒理】

本品为钙通道阻滞剂，抑制心肌和血管平滑肌细胞的钙离子缓慢内流和钠离子快速内流，具有良好的抗心绞痛作用。

【药代动力学】

在健康志愿者的研究中，盐酸苄普地尔片口服后吸收迅速、完全。血药浓度于2～3小时达高峰。单剂量口服10天期间，其代谢物有70％经尿排出，22％经粪便排出，而以原形排出量极微。健康男性志愿者每天口服200～400mg范围，剂量与稳态血浓度呈线性关系。苄普地尔之消除呈双相性，其分布半衰期为2小时。多剂量停服后最终清除半衰期为42小时（26～64小时范围）。然在给定的剂量间期，从峰浓度衰减相对较快提示给药间期的半衰期短于24小时。按每天一次治疗剂量服药，8天达稳态。多次重复给药后清除率降低。心绞痛患者苄普地尔清除率低于健康志愿者，前者平均血药浓度较高。每天口服本品300mg达稳态时其最大浓度平均为2232ng/ml（1451～3609ng/ml范围），最小浓度平均为1174ng/ml（226～2639ng/ml范围），临床对照试验中，每天口服苄普地尔200～400mg，患者运动耐量增加，每天硝酸甘油消耗量减少，心绞痛次数亦减少。
苄普地尔99％以上与血药蛋白结合。餐后服药使血药浓度达峰时间稍推迟，但不影响其峰值，更不影响其吸收。苄普地尔可引起子宫张力减退，并能通过胎盘屏障。

【贮藏】

贮藏在阴凉（摄氏15度至25度）、干燥处，避光、密闭保存。

【有效期】

暂定两年。

【批准文号】

国药准字H20010632

【生产单位】

江苏省常州四药制药有限公司