重组人促红素注射液(CHO细胞)

核准日期：2010年04月29日
修改日期：2019年09月29日

运动员慎用

警告：本品可能导致死亡率上升，增加患者严重心血管事件、血栓事件和卒中的风险，刺激患者肿瘤生长(详见注意事项)。 慢性肾功能衰竭： ·在临床研究中，促红细胞生成素类药品(ESAs)给药后，当血红蛋白水平≥13g/dl时，患者发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险增加。 ·应采用个性化给药方案，以达到并保持患者血红蛋白水平在10～12g/dl范围内。 癌症： ·在对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者进行的临床研究中，ESAs可缩短患者的生存期和/或增加肿瘤进展或复发的风险。 ·为降低包括严重心血管栓塞事件在内的这些风险，应使用可避免红细胞输注的最小剂量。 ·ESAs仅用于由骨髓抑制性化疗引起的贫血。 ·ESAs不适用于骨髓抑制治疗患者贫血症状消除时。 ·化疗疗程结束后，应停止使用ESAs。 围手术期： ·对围手术期未进行预防性抗凝处理患者应用重组人促红素可增加患者发生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。

重组人红细胞生成素。由基因重组CHO细胞表达、纯化制得。辅料为：聚山梨酯80、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。

本品为无色澄明液体，pH6.9±0.5。

1、肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析病人。
2、外科围手术期的红细胞动员。

2000IU/0.5ml/支(预灌封注射器)、
4000IU/0.5ml/支(预灌封注射器)、
6000IU/0.5ml/支(预灌封注射器)、
10000IU/0.5ml/支(预灌封注射器)、
3000IU/1ml/支(预灌封注射器)。

1.肾性贫血
本品应在医生指导下使用，皮下注射，每周分2～3次给药。给药剂量需依据病人的贫血程度、年龄及其它相关因素调整。
治疗期：开始推荐剂量：血液透析患者每周100～150IU/kg，非透析病人每周75～100IU/kg。若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15～30IU/kg增加剂量，但最高增加剂量不可超过30IU/kg/周。红细胞压积应增加到30～33vol%，但不宜超过36vol%。
维持期：如果红细胞压积达到30～33vol%或/和血红蛋白达到100～110克/升，则进入维持治疗阶段。推荐将剂量调整至治疗期剂量的2/3，然后每2～4周检查红细胞压积以调整剂量，避免红细胞生成过速，维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平。
2.外科围手术期的红细胞动员
适用于术前血红蛋白值在100～130克/升的择期外科手术病人(心脏血管手术除外)，使用剂量为150IU/kg公斤体重，每周3次，皮下注射，于术前10天至术后4天应用，可减轻术中及术后贫血，减少对异体输血的需求，加快术后贫血倾向的恢复。用药期间为防止缺铁，可同时补充铁剂。

1.一般反应：少数病人用药初期可出现头痛、低热、乏力等，个别病人可出现肌痛、关节痛等，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在，应考虑停药。
2.过敏反应：极少数患者用药后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品时，建议先使用少量，确定无异常反应后，再注射全量，如发生异常，应立即停药并妥善处理。
3.心脑血管系统：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛发生，甚至可引起脑出血。因此在红细胞生成素注射液治疗期间应注意并定期观察血压变化，必要时应减量或停药，并调整降压药的剂量。
4.血液系统：随着红细胞压积增高，血液粘度可明显增高，因此应注意防止血栓形成。
5.肝脏：偶有天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)的上升。
6.胃肠：有时会有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等情况发生。

1.未控制的重度高血压患者。
2.对本品及其他哺乳动物细胞衍生物过敏者。
3.合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

特别注意：
1、文献报道，在慢性肾功能衰竭患者的临床研究中，促红细胞生成素类药品(ESAs)给药后，当血红蛋白水平≥13g/dl时，患者发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险增加。
采用个性化给药方案，以达到并保持患者血红蛋白水平在10～12g/dl范围内。
临床研究中，对于血红蛋白水平≥13g/dl的慢性肾功能衰竭患者给予ESAs治疗时，其发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险较高。对ESAs治疗应答不充分的慢性肾功能衰竭患者发生心血管事件和死亡的危险比其他患者高。在对癌症患者进行的临床对照研究中，ESAs可增加死亡和严重心血管事件发生的风险。这些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。这些风险的产生可能与血红蛋白水平在两周内升高超过1g/dl有关。
2、文献报道，在对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者进行的临床研究中，ESAs可缩短患者的生存期和/或增加肿瘤进展或复发的风险。为降低包括严重心血管栓塞事件在内的这些风险，应使用可避免红细胞输注的最小剂量。
ESAs仅用于由骨髓抑制性化疗引起的贫血。
ESAs不适用于骨髓抑制治疗患者贫血症状消除时。
化疗疗程结束后，应停止使用ESAs。
3、文献报道，对围手术期未进行预防性抗凝处理患者应用重组人促红素可增加患者发生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。
4、文献报道，对于单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)和重症贫血的患者，伴有或不伴有其他血细胞减少，有报道伴有促红素中和抗体出现。上述报道主要见于皮下给予ESAs治疗的CRF(慢性肾功能衰竭)患者。另有报道，PRCA也见于采用干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎过程中给予ESAs的患者。若患者突然对本品失去反应，并伴重症贫血及网织红计数降低，应立即评估本品失效的原因，包括促红素中和抗体的出现。如怀疑为与抗促红素抗体有关的贫血，则应停用ESAs。对抗体介导性贫血患者，应永久停用重组人促红素。因为抗体可能产生交叉反应，也不可换用其他ESAs药物。
一般注意：
1、生物制品的胃肠外给药，应注意过敏或其它不良反应的发生；
2、本品用药期间应定期检查红细胞压积(用药初期每星期一次，维持期每两星期一次)，注意避免过度的红细胞生成(确认红细胞压积36vol%以下)，如发现过度的红细胞生长，应采取暂停用药等适当处理。应用36000IU/支规格的本品时，还应定期检查血红蛋白(每1至2个星期检查一次)，当血红蛋白高于120g/l时，不建议继续给药，如发现过度的红细胞生长，应采取适当措施。
3、接受治疗的CRF患者中罕见有血卟啉病加重。对血卟啉病患者，应慎用重组人促红素。治疗期间，可能发生绝对性或功能性缺铁。功能性缺铁时，铁蛋白水平正常，但转铁蛋白饱和度降低，其原因可能是因为不能迅速动员和释放体内的储存铁以满足促红素刺激作用下骨髓造血加快对铁的需求。转铁蛋白饱和度应≥20%，铁蛋白应≥100ng/ml。本品治疗前和治疗期间，应对患者进行铁状态评估，评估指标包括：转铁蛋白饱和度(指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值)和血清铁蛋白。实际上所有患者最终都需要补铁以提高或维持转铁蛋白饱和度，使其满足应用本品促进的红细胞生成所需。手术病人使用本品，应在整个治疗过程中补充足够的铁用以支持红细胞生成并避免储存铁的耗尽。
4、本品治疗期间会引起血压升高，因此治疗开始前患者血压应得到充分的控制。治疗早期，当红细胞压积升高时，约25%的透析患者需要开始或加强抗高血压的治疗。应用本品治疗期间，需严格监测和控制患者血压。应告知患者进行抗高血压治疗和饮食限制的重要性。若血压难以控制，减少或停用本品，会使血红蛋白降低。
如果在任何2周的时间内，血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量，因为高血压加重可能与血红蛋白增长速度过快有关。对于进行血液透析治疗的CRF患者，若临床上具有明显的缺血性心脏病或充血性心力衰竭，应仔细调整本品的使用剂量，使血红蛋白水平达到并保持在10～12g/dl之间。
5、对具有癫痫发作或血液病(如镰刀型红细胞贫血症，骨髓增生异常综合征或高凝血症)病史患者的用药安全性和有效性尚未明确。
鉴于治疗的前90天，癫痫发生的风险增加，应严密监控血压和先兆神经症状。在此期间，患者应避免从事有潜在危险的活动如驾驶或操作重型机械。
6、血液透析期间，使用本品的患者需要加强肝素抗凝治疗，以预防人工肾脏凝血栓塞。对伴有缺血性心脏病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治疗时，与达标红细胞压积为30%者相比，达标红细胞压积为42%(正常红细胞压积)的患者发生血栓事件(包括血管通路血栓)的风险较高。对于先前就患有心血管疾病的患者，应严密监控。
7、对有心肌梗死、肺动脉栓塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给药。
8、叶酸或维生素B₁₂不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。
9、应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血清钾升高，应遵医嘱调整剂量。
10、预灌封注射器有裂缝、破损者，有混浊、沉淀等现象不能使用。本产品开启后，应一次使用完，不得多次使用。
11、运动员慎用。

对孕妇及哺乳期妇女的用药安全性尚未确立。

对早产儿、新生儿、婴儿用药的安全性尚未确立。

高龄患者应用本品时，要注意监测血压及红细胞压积，并适当调整用药剂量与次数。

尚不清楚。

药物过量可能会导致红细胞压积过高，引起各种致命的心血管系统并发症。接受过量药物的患者应密切观察心血管事件及血液学不良反应的发生。如果临床需要，可采用放血疗法控制红细胞增多症。在药物过量引起的不良反应得到控制以后，重新使用本品治疗时，应密切监测血红蛋白浓度是否升高过快，如果在任何2周内血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量。

1.药理：红细胞生成素是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化。本品能经由后期母红细胞祖细胞(CFU-E)诱导明显的刺激集落的生成效果。在高浓度下，本品亦可刺激早期母红细胞祖细胞(BFU-E)而诱导集落的形成。
2.毒理：
2.1急性毒性：对小鼠、大白鼠及狗静脉注射的LD₅₀和对生后4天的大白鼠幼鼠注射的LD₅₀，均在20000IU/kg以上。
2.2亚急性毒性、慢性毒性
2.2.1大白鼠  雌、雄大白鼠分别在4周、13周及52周间施行静脉注射或腹腔注射本品所做的亚急性、慢性毒性实验结果显示，4周、13周及52周间分别以本品按体重80IU/kg/天、20IU/kg/天以上以及10IU/kg/天以上给药时，主要为本品的药理作用而引起的多血症，且长期给药的结果会出现骨髓的纤维化发生。
2.2.2狗  雌、雄狗分别在4周、13周及52周间施行静脉注射所做的亚急性、慢性毒性实验结果显示，4周、13周及52周间分别以本品按体重200IU/kg/天、100IU/kg/天以上以及20IU/kg/天以上给药时，主要为本品的药理作用而引起的多血症，且长期给药的结果会出现骨髓的纤维化发生，及肾脏的结构变化发生。

皮下注射给药吸收缓慢，2小时后可见血清红细胞生成素浓度升高，血药浓度达峰值时间为18小时，骨髓为特异性摄取器官，药物主要为肝脏和肾脏摄取。红细胞生成素给药后大部分在体内代谢，动物(大鼠)实验表明，除肝脏外，还有少部分药物在肾、骨髓和脾脏内降解。肾脏不是红细胞生成素的主要排泄器官，使用红细胞生成素的贫血患者，药物以原形经肾脏排泄的量小于10%。

2～8℃避光保存及运输。

预灌封注射器，1支/盒，6支/盒

24个月

《中国药典》2015版三部及注册标准YBS00082013

3000IU/ml/支；国药准字S20000008
6000IU/0.5ml/支；国药准字S20103002
2000IU/0.5ml/支；国药准字S20133020
4000IU/0.5ml/支；国药准字S20133002
10000IU/0.5ml/支；国药准字S20133003

企业名称：科兴生物制药股份有限公司
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