利塞膦酸钠胶囊

核准日期：2010年09月25日
修改日期：2011年01月06日

本品主要成份为利塞膦酸钠。
化学名称：2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-二磷酸钠。
其结构式：

分子式：C₇H₁₀NO₇P₂Na·2.5H₂O
分子量：350.14

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒和粉末。

本品用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。

5mg(以C₇H₁₀NO₇P₂Na计)

口服用药，需至少餐前30分钟直立位服用，一杯(200ml左右)清水送服，服药后30分钟内不宜卧床。用量为一日一次，一次一粒。

1、消化系统：可引起上消化道紊乱，表现为吞咽困难、食道炎、食道或胃溃疡，还可以引起腹泻、腹痛、恶心、便秘等；
2、其它如流感样综合症、头痛、头晕、皮疹、关节痛等。

以下患者禁用。
1、已知对本品过敏者；
2、低钙血症患者；
3、30分钟内难以坚持站立或端坐位者。

1、服药2小时内，避免食用高钙食品(例如牛奶或奶制品)以及服用补钙剂或含铝、镁等的抗酸药物。
2、不宜与阿司匹林或非甾体抗炎药同服。
3、重度肾功能损害者慎用本品。
4、饮食中钙、维生素D摄入不足者，应加服这些药品。
5、勿嚼碎或吸吮本品。

孕妇用药的安全有效性尚未确立，除非疾病本身对母子的危害性更大并无其他更安全药物替代时，才在妊娠期使用本品。
本品对哺乳婴儿有严重的不良反应，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。

儿童用药的安全有效性尚未确立。

临床试验资料表明，老年人和年轻人在服用本品时无安全性和有效性上的差异，但不排除老年人个体对本品具有高敏性。

没有有关本品特殊的药物间相互作用的报道。本品不被代谢，也不诱导或抑制肝细胞色素酶P450。
钙剂/抗酸剂  本品与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服制剂同服，会影响本品的吸收。
激素替代治疗  如运用得当，本品可与激素联合使用。
阿司匹林/非甾体抗炎药  在5700名病人参加的本品Ⅲ期临床试验中，31%病人服用阿司匹林，其中24%为规律服用，48%的病人服用了非甾体抗炎药，其中21%为规律服用，结果显示服用阿司匹林/非甾体抗炎药的病人中，上消化道不良反应的发生率，本品组(24.5%)与安慰剂组(24.8%)相似。
H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂  在上述同一试验中，21%病人服用了H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂，这些病人中，上消化道副反应的发生率，本品组与安慰剂组相似。

过量使用可能会引起血钙、磷下降，还会出现低血钙症状。牛奶或含钙的抗酸剂可以减少本品吸收，洗胃可以清除未吸收的药物，静脉注射钙制剂，可减轻低血钙症状。

药理作用
利塞膦酸钠能够与骨中羟磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常存在于骨表面上，但不具有明显的吸收活性。对大鼠、狗、小猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换(活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率)和骨再塑部位的吸收。
动物试验提示，本品可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小猪分别经口给予本品(按体表面积折算，剂量分别为人用剂量5mg/m²的4和25倍，计算方法下同)，骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加，骨密度的增加与骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口给予本品(剂量分别为人用剂量的0.35～1.4倍)，可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品1mg/kg/天(约为人用剂量的5倍)，可延迟骨折愈合。这种作用与其他二膦酸盐化合物相似，但在0.1mg/kg/天的剂量下不发生。大鼠本品治疗后对骨骼进行组织检查，结果在高剂量(5mg/kg/天，皮下注射)下也没有影响骨矿化，也未出现骨软化。
毒理研究
遗传毒性：本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验(Ames试验)、哺乳动物细胞基因突变试验(CHO/HPRT)、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。CHO细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时(＞675mcg/ml，存活率6%～7%)出现阳性结果，但在细胞存活率达29%的剂量水平时，未发现染色体损伤。
生殖毒性：雌性大鼠经口给予本品16mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/天的5.2倍，下同)，排卵受到抑制；剂量为7mg/kg/天(相当于人用剂量的2.3倍)，着床减少。雄性大鼠经口给予本品40mg/kg/天，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润；大鼠连续13周经口给予本品16mg/kg/天，也可见睾丸萎缩；犬连续13周经口给予本品8mg/kg/天(相当于人用剂量的8倍)，可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。
妊娠期大鼠经口给予本品，剂量≥16mg/kg/天(相当于人用剂量的5.2倍)时，胎鼠成活率降低；在80mg/kg/天的剂量下，胎仔体重下降；在7.1mg/kg/天剂量下，见胸骨或颅骨骨化数明显增高；在≥16mg/kg/天剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在≥3.2mg/kg/天剂量下，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予本品，剂量达10mg/kg/天(相当于人用剂量的6.7倍)时，未发现对胚胎骨化产生影响，但14窝中有1窝流产，另外1窝早产分娩。
与其他二膦酸类化合物类似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至3.2mg/kg/天(相当于人用剂量的1倍)可致亲代动物分娩期低血钙症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。
致癌性：在104周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达24mg/kg/天，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组(24mg/kg/天)因毒性反应较大，于第93周时停止试验。在大鼠80周的致癌研究中，本品给药剂量达32mg/kg/天时未发现明显因药物引起的肿瘤。

据文献报道，本品的药代动力学特点如下：
吸收  本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间(T_max)约为服药后1小时，在一定剂量范围内(单剂量给药：2.5～30mg、多剂量给药：2.5～5mg)，吸收呈剂量依赖性。连续用药57天内可达到稳态血浆浓度。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为0.63%(90%置信限：0.54%～0.75%)，与食物同服时生物利用度降低。与空腹给药相比，早餐前半小时或晚餐后2小时给药，吸收减少55%；早餐前1小时给药，吸收减少30%。本品在早餐前至少30分钟给药是有效的。
分布  人体平均稳态分布容积为6.3L/kg。人血浆蛋白结合率约为24%。给大鼠和狗静脉注射单剂量14C标记的本品，吸收量的大约60%分布到骨组织，其余随尿液排出，软组织分布极少，大鼠经多次灌胃后，大约有0.001%～0.01%的本品分布到软组织。
代谢  本品在体内无明显代谢。
清除  口服给药后，吸收量的约一半在24小时内随尿排出，未吸收的药物以原型随粪便排出。其平均肾清除率为105ml/分，与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。终末半衰期(t_1/2)达480h，代表本品从骨组织的解离速率。
特殊人群的药代动力学
儿童  本品尚未在18岁以下患者中进行药代动力学研究。
性别  本品的口服生物利用度和药代动力学基本上没有性别差异。
老年人  老年患者(＞60岁)和年轻患者具有相似的生物利用度，因此老年患者不需调整剂量。
肾功能不全  本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30ml/分的患者，本品的肾清除率约减少70%。严重肾功能损害(肌酐清除率＜30ml/分)的患者慎用本品。肌酐清除率≥30ml/分的患者不需要调整剂量。
肝功能不全  尚未在肝功能损害的患者中评价过本品的安全性和有效性。

密闭，25℃以下干燥处保存。

1、PVC铝塑装，6粒/板/盒，7粒/板/盒，7粒/板×2板/盒。
2、聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片、铝箔包装，6粒/板/盒，7粒/板/盒，7粒/板×2板/盒。

24个月

国家食品药品监督管理局标准YBH05212010

国药准字H20100136

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