吡格列酮二甲双胍片

【药品名称】

通用名称：吡格列酮二甲双胍片
英文名称：Pioglitazone Hydrochloride and Metformin hydrochloride Tablets(15mg/500mg)
商品名称：复瑞彤
汉语拼音：BiGeLieTongErJiaShuangGuaPian

【成份】

每片含盐酸吡格列酮15mg，盐酸二甲双胍500mg。

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

作为饮食控制、体育锻炼的辅助方式，用于改善2型糖尿病人的血糖控制，适用于单独使用盐酸二甲双胍治疗效果不佳的病人，以及使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗的病人。

【规格】

每片含盐酸吡格列酮(以吡格列酮计)15mg和盐酸二甲双胍500mg。

【用法用量】

一般2型糖尿病治疗应以病人的耐受性和有效性为基础个性化治疗，应不超过每日最高推荐剂量盐酸吡格列酮45毫克，盐酸二甲双胍2000毫克。 推荐剂量 起始剂量应以病人已在使用的盐酸吡格列酮和／或盐酸二甲双胍的剂量为基础。本品一日剂量可分次服用，与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副反应。 开始服用本品或随着剂量增加后，病人应谨慎监测与液体潴留相关的不良反应。 单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳的病人，基于盐酸吡格列酮常用起始剂量（15-30mg/日），服用本品一日一次或一日两次，每次一片，根据治疗反应的评估结果再逐渐增加剂量。 使用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合治疗转为本品治疗的病人，应根据病人正在服用盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的剂量，选择服用本品一日一次或一日两次，每次一片。 最高推荐剂量 盐酸吡格列酮的最高推荐剂量为45毫克，盐酸二甲双胍的最高推荐剂量为2000毫克。

【不良反应】

据国外文献报道：
为期16周的临床试验中，安慰剂加盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮30毫克加盐酸二甲双胍比较，发生率≥5%的副反应分别是上呼吸道感染(15.6%和15.5%)、腹泻(6.3%和4.8%)、水肿(2.5%和6.0%)和头痛(1.9%和6.0%)。
为期24周临床研究中，盐酸吡格列酮30毫克加盐酸二甲双胍与盐酸吡格列酮45毫克加盐酸二甲双胍比较，发生率≥5%的副反应见表1。由于副反应导致停药，两个治疗组分别是7.8%和1.7%。

【禁忌】

本品不适用于已确定的纽约心脏联合症（NYHA）心脏衰竭Ⅲ或Ⅳ的病人。 另外，本品不适用于下列病人： 1.肾衰或肾功能障碍（如血清肌酐水平≥1.5毫克/dL[男性]，≥1.4毫克/dL[女性]或肌酐清除异常）可能引发心血管虚脱、急性心肌梗死和败血病。 2.已知对吡格列酮、二甲双胍成分过敏者。 3.急性或慢性代谢性酸中毒。包括糖尿病酮症酸中毒伴随昏迷或不伴随昏迷。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。 接受静脉注射碘化造影剂在内的放射治疗的病人应暂停使用，因为这些治疗可能导致肾功能急性变化。

【注意事项】

一般：盐酸吡格列酮 只有胰岛素存在时，吡格列酮才产生降糖效果，因此本品不宜治疗1型糖尿病病人或糖尿病酮酸中毒。 低血糖：接受吡格列酮联合胰岛素或其它口服降糖药治疗的病人，可能出现低血糖的风险，降低联用药物的剂量是必要的。 心脏：在美国安慰剂对照的临床试验中， NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心脏病人除外，在单独使用吡格列酮或联合磺酰脲类或二甲双胍使用，与安慰剂组比较，与体积膨胀有关的严重心脏副反应事件发生率没有增加。当吡格列酮与胰岛素联用，有少数有心脏病史的病人发展为充血性心衰。之前已批准的吡格列酮临床研究，未观察NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心脏病人，对这类病人如何使用吡格列酮未加说明。 在吡格列酮新药市场监测期中，报道了充血性心衰病例（无论病人是否已知自己有或无心脏病史）。 水肿：在所有美国吡格列酮临床研究中，与安慰剂组比较，服用吡格列酮水肿发生比较频繁且与剂量相关。在新药市场监测期，均收到轻度或中度水肿报告。包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类能够引起液体滞留，从而加重或导致充血性心衰，有心衰风险的病人需谨慎使用本品。需严格监控病人心脏衰竭的征兆和症状。 体重增加：单独使用或联合其它降糖药使用，吡格列酮均观察到体重增加且与剂量有关。体重增加的作用机理尚不清楚，可能与水肿和脂肪累积相关。 排卵：服用吡格列酮，和其它噻唑烷二酮类药物类似，可能导致绝经期前不排卵的妇女重新排卵。因此，当服用本品时，应推荐绝经前妇女应当采取适当的避孕措施。临床研究中没有考察可能

【孕妇及哺乳妇女用药】

妊娠期间及母乳喂养的妇女不应使用。

【儿童用药】

儿童不应使用。

【老年用药】

尚不明确。

【药物相互作用】

盐酸吡格列酮
在健康志愿者研究了吡格列酮(45毫克，1次/日)与下列药物的相互作用，结果如下：
口服避孕药：同时服用吡格列酮(45毫克，1次/日)和口服避孕药(1毫克炔诺酮加0.035毫克乙炔雌二醇，1次/日)21天，乙炔雌二醇的AUC(0-24h)和Cmax分别下降11%和11%～14%，炔诺酮的AUC(0-24h)和Cmax无显著变化。乙炔雌二醇药代参数变化的临床意义尚无定论。
咪达唑仑：同时服用吡格列酮和单剂量咪达唑仑糖浆7.5毫克15天,咪达唑仑的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。
硝苯地平ER：对于男性和女性志愿者，联合应用吡格列酮(45毫克，1次/日)7天，硝苯地平ER(30毫克，1次/日)4天，与未变化硝苯地平的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.83(0.73-0.95)、AUC为0.88(0.80-0.96)。硝苯地平药代参数变化的临床意义尚无定论。
酮康唑：联合应用吡格列酮(45毫克，1次/日)和酮康唑(200毫克，2次/日)共7天，与未变化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值,Cmax为1.14(1.06-1.23)、AUC为1.34(1.26-1.41)、Cmin为1.87(1.71-2.04)。
阿托伐他汀钙：联合应用吡格列酮(45毫克，1次/日)和阿托伐他汀钙(LIPITOR,80毫克，1次/日)共7天，与未变化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.69(0.57-0.85)、AUC为0.76(0.65-0.88)、Cmin为0.96(0.87-1.05)。与未变化阿托伐他汀钙的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.77(0.66-0.90)、AUC为0.86(0.78-0.94)、Cmin为0.92(0.82-1.02)。
吉非贝齐：10名健康志愿者连续服用2天吉非贝齐(口服600mg，2次/日，一种CYP2C8抑制剂)后，同时服用吉非贝齐(口服600mg，2次/日)和吡格列酮(口服30mg)，结果显示吡格列酮暴露量(AUC0-24)是未服用吉非贝齐时的226%。
利福平：10名健康志愿者连续服用5天利福平(口服600mg，1次/日，一种CYP2C8诱导剂)后，同时服用利福平(口服600mg，1次/日)和吡格列酮(口服30mg)，结果显示吡格列酮AUC下降了54%。
在与其它药物相互作用研究中，吡格列酮对下列药物的药代动力学指标无显著影响：非索非那

【药物过量】

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药理毒理】

药理作用
本品含有两种用于2型糖尿病的具有不同作用机制的降糖药：盐酸二甲双胍，属双胍类；盐酸吡格列酮，属噻唑烷二酮类。
盐酸吡格列酮
盐酸吡格列酮的作用机制依赖胰岛素的存在。盐酸吡格列酮通过降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，增加了依赖胰岛素的葡萄糖处理，降低了肝糖输出。盐酸吡格列酮为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)的激动剂，其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。
在糖尿病动物模型中，吡格列酮降低2型糖尿病胰岛素抵抗引起的高血糖、高胰岛素和高甘油三酯血症。在许多的胰岛素抵抗动物模型中可观察到，吡格列酮代谢产物可增加胰岛素依赖组织的敏感性。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍可改善2型糖尿病人的糖耐量，降低基础和餐后血糖。盐酸二甲双胍可降低肝糖产生，降低肠内糖吸收，并通过增加外围血糖吸收利用而提高胰岛素敏感性。
毒理研究
本品尚未进行该项研究，下面数据为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍单独使用时的研究结果。
盐酸吡格列酮
遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。
致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63毫克/千克/日(按体表面积折算相当于临床推荐最大剂量45毫克的14倍)，结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4毫克/千克/日(按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等)，在雄性大鼠体内发现良性或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口服给药剂量达100毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍)，结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名病人进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。
盐酸二甲双胍
遗传毒性：盐酸二甲双胍在下列体外试验中未显现致突变特性：Ames试验(鼠伤寒沙门氏菌)、基因突变试验(小鼠淋巴瘤细胞)、或染色体畸变试验(人淋巴细胞)。小鼠体内微核试验结果也为阴性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠，口服给药剂量高达600毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于本品中二甲双胍的最高剂量的3倍)，生育能力不受影响。
致癌性：分别用大鼠和小鼠进行为期104周和91周的致癌性试验，经口给药剂量分别达900毫克/千克/日和1500毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于本品中2000毫克二甲双胍的4倍)，雄性、雌性小鼠均未发现致癌性。类似的，大鼠中未发现潜在的致癌性。但是，口服900毫克/千克/日的雌性大鼠出现一例良性间质子宫息肉。

【药代动力学】

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【贮藏】

密封，25℃以下保存。

【包装】

铝塑包装，10片/板*1板/盒。

【有效期】

24个月

【执行标准】

YBH00282011

【批准文号】

国药准字H20110005

【生产企业】

企业名称：江苏德源药业股份有限公司
上市许可持有人：江苏德源药业股份有限公司
注册地址：连云港经济技术开发区长江路29号
生产地址：连云港经济技术开发区长江路29号