恩他卡朋片
- 药理分类: 神经系统用药/ 抗震颤麻痹药
- ATC分类: 抗震颤麻痹药/ 多巴胺能类药/ 其它多巴胺能药
- 剂型: —
- 医保类型: —
- 是否2018年版基药品种: ——
- OTC分类: ——
- 是否289品种: ——
- 是否国家集采品种: ——
药品说明书
【说明书修订日期】
-
核准日期:2006年10月11日
修改日期:2009年03月13日
2010年04月09日
2012年10月23日
2013年10月09日
2014年04月03日
2016年12月22日
2017年03月16日
2018年10月19日
2019年01月14日
【药品名称】
-
通用名称: 恩他卡朋片
商品名称:珂丹;Comtan
英文名称:Entacapone Tablets
汉语拼音:Entakapeng Pian
【成份】
【性状】
-
本品为橙棕色椭圆形薄膜衣片,除去包衣后显黄色。
【适应症】
【规格】
-
0.2g
【用法用量】
-
给药方法:本品为口服制剂,应与左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴同时服用,这些左旋多巴制剂的处方资料在与本品合并用药时同样适用。本品可和食物同时或不同时服用(见【药代动力学】)。
剂量:每次服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂时给予本品0.2g(一片),最大推荐剂量是0.2g(一片)每天10次,即2g本品。
本品增强左旋多巴的疗效。因此,为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应如运动障碍、恶心、呕吐及幻觉,常需要在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量。根据患者的临床表现,通过延长给药间隔和/或减少左旋多巴的每次给药量使左旋多巴的日剂量减少10%-30%。如果本品治疗中断,必须调整其它抗帕金森病治疗药物的剂量,特别是左旋多巴,以达到足以控制帕金森病症状的水平。
本品增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%。因此,服用左旋多巴/苄丝肼制剂的患者在开始合用本品时需要较大幅度地减少左旋多巴的用量。肾功能不全不影响本品的药代动力学,因此不需要做剂量调整。但是,对正在接受透析的患者,要考虑延长用药间隔(见【药代动力学】)。
本品还未在18岁以下的患者中进行研究,故不推荐此年龄以下的患者使用本药。
【不良反应】
-
在双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中发现非常常见的不良反应有运动障碍、恶心和尿色异常。在双盲安慰剂对照研究中常见的不良反应有腹泻、帕金森病症状加重、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤。
本品的不良反应大多数与增强多巴胺能活性有关,且最常发生在治疗开始时。减少左旋多巴剂量可降低这些不良事件的严重程度和发生率。另一类主要的不良反应为胃肠道症状,包括恶心、呕吐、腹痛、便秘及腹泻。本品可使尿液变成红棕色,但这种现象无害。通常本品的不良反应为轻到中度。导致治疗中断的最常见的不良反应为胃肠道症状(如腹泻,2.5%)及多巴胺能症状(如运动障碍,1.7%)。在临床研究中,恩他卡朋患者中运动障碍(27%)、恶心(11%)、腹泻(8%)、腹痛(7%)和口干(4.2%)的发生率高于安慰剂组,一些不良事件,例如运动障碍、恶心和腹痛,在本品高剂量(1.4-2g/日)组比低剂量组常见。用本品治疗有报告血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积轻度下降。发生机制可能与从胃肠道摄取铁减少有关。接受本品长期治疗(6个月),有1.5%的患者出现具有临床意义的血红蛋白水平下降。
罕见有具临床意义的肝酶升高的报告。
表1中所列的药物不良反应,是从恩他卡朋的临床研究及上市后的使用中收集的。
不良反应根据其发生频率,按照从高到低的顺序排列,采用如下规定:
很常见(≥1/10);常见(≥1/100,<1/10);不常见(≥1/1000,<1/100);罕见(≥1/10000,<1/1000);非常罕见(<1/10000)。未知(根据现有数据无法评估,因为从临床试验或流行病学研究中无法获得有效评估结果)。
表1精神障碍 常见 失眠、幻觉、神经错乱、梦魇
非常常见 激动神经系统疾病 很常见 异动症
常见 帕金森综合症恶化、头晕、张力失调、运动过度心脏疾病 常见 局部缺血性心脏病而非心肌梗塞*(如心绞痛)
不常见 心肌梗塞*胃肠道疾病 很常见 恶心
常见 腹泻、腹痛、口干、便秘、呕吐
非常罕见 食欲减退、结肠炎肝胆疾病 罕见 肝功能检测异常
未知 胆汁淤积性肝炎皮肤和皮下组织疾病 罕见 红斑疹和斑丘疹
非常罕见 荨麻疹
未知 皮肤、毛发、胡须和指甲变色肾脏和泌尿疾病 很常见 尿液变色 全身性 常见 疲劳、多汗、跌倒
非常罕见 体重下降
有个案报告显示恩他卡朋联用左旋多巴与日间嗜睡和突然睡眠发作有关(见【注意事项】对驾驶和操作机械能力的影响)。
个案病例报告显示有恶性神经阻滞综合征(NMS)发生,尤其在恩他卡朋和其他多巴胺能药物突然减量或停药后。
个案报道有淤胆型肝炎。个案报道有恶性神经阻滞剂综合征,横纹肌溶解症(见【注意事项】)。
接受多巴激动抗剂和/或其它多巴胺能治疗如恩他卡朋联合左旋多巴治疗的患者有报道出现冲动控制障碍引发的症状,包括有病理性赌博、性欲提高和性欲亢进、强迫性消费或购物、暴食和强迫性进食。
【禁忌】
【注意事项】
-
帕金森病患者偶见可发生继发于严重的运动障碍的横纹肌溶解症或恶性神经阻滞剂综合征(NMS)。在接受恩他卡朋治疗的患者中,曾有横纹肌溶解的个案报道。
NMS,包括横纹肌溶解症和高热,以运动症状(强直,肌阵挛,震颤)、精神状况改变(例如易激惹、意识模糊、昏迷)、高热、自主神经功能障碍(心动过速、血压不稳)以及由于横纹肌溶解导致的血清肌酸磷酸激酶增高为特征。就个体病例来讲,可能只出现某些症状和/或体征。
曾有NMS的个案报道,尤其是在突然减量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能药物之后,因此如有必需,对于恩他卡朋和他其它多巴胺能药物来讲,撤药过程应该缓慢,而如果缓慢撤药仍出现症状和/或体征,则需增加左旋多巴的剂量。
局部缺血性心脏病的患者使用恩他卡朋治疗应谨慎。
由于其作用机理,本品可能干扰含儿茶酚结构药物的代谢并增强它们的作用。因此,对那些接受通过COMT代谢的药物治疗的患者,如利米特罗、异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴和阿扑吗啡,给予本品要谨慎(见【药物相互作用】)。
本品总是作为左旋多巴治疗的辅助治疗。因此,左旋多巴治疗的注意事项在本品治疗时亦应考虑在内。本品增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%,因此当左旋多巴/苄丝肼加用本品治疗时出现多巴胺能不良反应的可能性较大。为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应,通常需要根据患者的临床表现在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量(见【用法用量】和【不良反应】)。
本品可能会加重左旋多巴所致的体位性低血压。当患者还服用其它可以导致体位性低血压的药物时,使用本品应谨慎。
在临床研究中,多巴胺能不良反应,例如运动障碍,在本品和多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、司来吉兰或金刚烷胺合用时较安慰剂与以上药物联用时更常见。当开始使用本品时,可能需要调整其它抗帕金森病药物的剂量。
恩他卡朋与左旋多巴的合用,有个案报道有白天的过度嗜睡及猝眠发作。
对正在腹泻的患者,推荐对其体重进行跟踪,以避免可能的体重过度减少。怀疑与恩他卡朋有关的长期或持续的腹泻可能是结肠炎的征象。在发生长期或持续腹泻时,应停用恩他卡朋,并考虑对患者进行合适的医学治疗和考察。
对于进行性厌食、衰弱和短时间内体重下降的患者,应考虑进行包括肝功能在内的全身医学评估。
帕金森病患者,接受多巴胺激动剂和其它多巴胺能治疗后,如恩他卡朋联合左旋多巴治疗,已有报道病理性赌博、性欲提高和性欲亢进症状。
珂丹片含有蔗糖,因此不得用于患有果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽酶缺乏的极少数遗传病患者。
对驾驶和操作机械能力的影响
恩他卡朋与左旋多巴联合应用时,可致头晕和其它与直立体位相关的症状。因此,在驾驶和操纵机器时应慎用。
应告知接受恩他卡朋和与左旋多巴联合治疗后出现嗜睡和/或猝睡发作的患者,在该反复发作未完全解决前,不应驾驶或从事任何需要处于警觉状态的工作(如:操作机械),否则可导致自己或他人受到严重伤害或死亡(参见【注意事项】)。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
-
动物研究中,本品浓度显著高于治疗浓度时,未发现明显致畸或原发性胎儿毒性效应。然而,没有本品用于妊娠妇女的经验,故不推荐妊娠期使用。
在动物试验中,本品可经乳汁排泌。它对婴儿的安全性仍未知,因此在本品治疗期间不应哺乳。
【儿童用药】
-
到目前为止,尚没有儿童应用本品的临床经验。
【老年用药】
-
对老年人不需要进行剂量调整。
【药物相互作用】
-
在推荐剂量下未观察到本品和卡比多巴有相互作用。未进行本品和苄丝肼药代动力学相互作用的研究。在健康志愿者的单次给药研究中,未观察到本品和丙咪嗪以及本品和吗氯贝胺有相互作用。同样,在帕金森病患者的重复给药研究中未观察到本品和司来吉兰有相互作用。但是,本品与下述几种药物包括MAO-A抑制剂、三环抗抑郁药物、去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如地昔帕明、马普替林、文拉法辛及含有儿茶酚结构通过COMT代谢的药物(如儿茶酚结构的化合物:利米特罗、氯丙那林、肾上腺素、去肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴、阿扑吗啡和帕罗西汀)相互作用的临床经验尚属有限,这些药物与恩他卡朋联合使用时应谨慎(见【注意事项】)。
本品在胃肠道能与铁形成螯合物,本品和铁制剂的服药间隔至少2-3小时(见【不良反应】)。本品结合于人白蛋白结合位点Ⅱ,该位点也与其它一些药物例如地西泮和布洛芬结合。未进行与安定和非甾体抗炎药之间相互作用的临床研究。体外实验表明药物治疗浓度下无显著的置换反应发生。
由于其在体内对细胞色素P450 2C9所具有的亲和性,恩他卡朋可能影响需借助同工酶代谢的药物,如:S-华法林。虽然一项对健康志愿者的药物相互作用的研究结果显示,恩他卡朋没有改变S-华法林的血浆浓度,但R-华法林的AUC平均增加了18%。INR平均增加了13%[Cl906-19%]。因此,在对接受华法林治疗的患者开始恩他卡朋治疗时,推荐对INR值进行控制。
【药物过量】
【临床试验】
-
在两项Ⅲ期双盲研究中,对共376名帕金森症剂末运动波动的患者在给予左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时,分别给予恩他卡朋或安慰剂。上述研究列在表2中,在研究Ⅰ中,每日“开”期时间(小时)通过家庭日记评估,研究Ⅱ中“开”期时间通过所占比例评估。
表2:每日“开”期时间(平均值±SD)研究Ⅰ:每日“开”期时间(小时) 恩他卡朋(n=85) 安慰剂(n=86) 差异 基线 9.3±2.2 92.±2.5 治疗后8-24周 10.7±2.2 9.4±2.6 1小时20分钟(8.3%)
Cl95%45分钟
1小时56分钟研究Ⅱ:每日“开”期时间的比例(%) 恩他卡朋(n=103) 安慰剂(n=102) 差异 基线 60.0±15.2 60.8±14.0 8-24周 66.8±14.5 62.8±16.80 4.5%
(0小时35分钟)
CL95%0.93%,7.97%
在研究1中“关”期时间减少了24%,安慰剂为0%
在研究2中“关”期时间减少了18%,安慰剂为5%
【药理毒理】
【药代动力学】
-
吸收
本品吸收的个体内与个体间差异很大。口服本品200mg,通常约1小时达到血浆峰值浓度(Cmax)。该药主要经首过代谢分解。口服单剂恩他卡朋的生物利用度为35%。食物对恩他卡朋的吸收无显著影响。
分布
从胃肠道吸收后,本品迅速分布于外周组织,分布容积为20L。约92%的药物在β期清除,清除半衰期为30分钟。总清除率约800ml/min.
本品与血浆蛋白广泛结合,主要与白蛋白结合。在治疗浓度范围内,人血浆中未结合的部分约2%。在治疗浓度,本品不置换其它与蛋白广泛结合的药物(如华法令,水杨酸,保泰松,地西泮),而这些药物中的任何一种在治疗浓度或更高浓度时亦不会对本品产生有显著意义的置换。
代谢
少量恩他卡朋的(E)异构体转变为(Z)异构体。(E)异构体占恩他卡朋AUC的95%。(Z)异构体和其它微量代谢产物占剩余的5%。
使用人肝微粒体制剂进行的体外研究结果显示,恩他卡朋能够抑制细胞色素P450 2C9(lC50~4μm),恩他卡朋对其他类型的同工酶(CYP1A2,CYP2A6,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A和CYP2C19)的抑制作用少或无。
清除
本品的清除主要通过非肾脏代谢途径。据估计有80-90%的药物经粪便排泄,但未在人类中证实。约10-20%的本品通过尿排泄,仅微量以原型在尿中出现。尿中排出的药物大部分(95%)与葡萄糖醛酸结合。尿中发现的代谢产物仅约1%经过氧化。
患病人群
本品的药代动力学特点在青年人和老年人相似。轻到中度肝功能不全(Child-Pugh分级为A和B)的患者的药物代谢减慢,吸收期和清除期本品的血浆浓度增加。肾功能不全不影响本品的药代动力学,但是对正在接受透析治疗的患者应考虑延长给药间隔。
【贮藏】
-
室温(10-30℃)保存。
避免儿童误取。
【包装】
-
白色高密度聚乙烯瓶。30片/瓶
【有效期】
-
36个月
【执行标准】
-
进口药品注册标准JX20120053
【进口药品注册证号】
-
H20160680
【生产企业】
-
公司名称:Orion Pharma AG
公司地址:Baarerstrasse 75, 6300 Zug, Switzerland
生产厂:Orion Corporation
生产厂地址:Orionintie 1 FIN-02200 Espoo, Finland
包装厂:Qrion Corporatio
包装厂地址:Joensuunkatu 7, 24100 Salo,Finland
国内联系方式:
企业名称:卫材(中国)药业有限公司
地址:苏州市工业园区兴浦路168号
客户服务热线:021-62881220
说明书修订日期
药品名称
成份
性状
适应症
规格
用法用量
不良反应
禁忌
注意事项
孕妇及哺乳期妇女用药
儿童用药
老年用药
药物相互作用
药物过量
临床试验
药理毒理
药代动力学
贮藏
包装
有效期
执行标准
进口药品注册证号
生产企业
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国内上市情况
批准文号 | 药品名称 | 规格 | 剂型 | 生产单位 | 上市许可持有人 | 药品类型 | 国产或进口 | 批准日期 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
H20090316
|
恩他卡朋片
|
0.2g
|
片剂
|
—
|
—
|
化学药品
|
进口
|
2009-04-07
|
H20040367
|
恩他卡朋片
|
0.2g
|
片剂
|
—
|
—
|
化学药品
|
进口
|
2004-05-08
|
国药准字H20243840
|
恩他卡朋片
|
0.2g
|
片剂
|
石家庄四药有限公司
|
石家庄四药有限公司
|
化学药品
|
国产
|
2024-05-28
|
H20160680
|
恩他卡朋片
|
0.2g
|
片剂
|
—
|
—
|
化学药品
|
进口
|
2019-11-15
|
国药准字HJ20160680
|
恩他卡朋片
|
0.2g
|
片剂
|
—
|
—
|
化学药品
|
进口
|
2024-01-08
|
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同成分全球上市情况
药品名称 | 公司名称 | 申请号/批准号 | 规格 | 剂型/给药途径 | 上市国家/地区 | 市场状态 | 日期 |
---|---|---|---|---|---|---|---|
恩他卡朋片
|
芬兰奥立安集团
|
H20040367
|
200mg
|
片剂
|
中国
|
已过期
|
2004-05-08
|
恩他卡朋片
|
芬兰奥立安集团
|
H20090316
|
200mg
|
片剂
|
中国
|
已过期
|
2009-04-07
|
恩他卡朋片
|
石家庄四药有限公司
|
国药准字H20243840
|
200mg
|
片剂
|
中国
|
在使用
|
2024-05-28
|
恩他卡朋片
|
芬兰奥立安集团
|
H20160680
|
200mg
|
片剂
|
中国
|
已过期
|
2019-11-15
|
恩他卡朋片
|
芬兰奥立安集团
|
国药准字HJ20160680
|
200mg
|
片剂
|
中国
|
在使用
|
2024-01-08
|
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药品中标情况
- 最低中标价5.28
- 规格:200mg
- 时间:2017-03-06
- 省份:福建
- 企业名称:Orion Corporation
- 最高中标价0
- 规格:200mg
- 时间:2022-12-26
- 省份:黑龙江
- 企业名称:海南通用康力制药有限公司
药品名称 | 剂型 | 规格 | 转化系数 | 最小制剂单位价格(元) | 价格(元) | 生产企业 | 投标企业 | 省份 | 公布时间 | 网页链接 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
恩他卡朋片
|
片剂
|
200mg
|
30
|
9.13
|
273.99
|
Orion Corporation
|
国药控股股份有限公司
|
山西
|
2011-06-04
|
无 |
恩他卡朋片
|
片剂
|
200mg
|
30
|
10.08
|
302.4
|
Orion Corporation
|
—
|
新疆
|
2012-05-04
|
无 |
恩他卡朋片
|
片剂
|
200mg
|
30
|
7.94
|
238.26
|
Orion Corporation
|
—
|
上海
|
2014-12-01
|
无 |
恩他卡朋片
|
片剂
|
200mg
|
30
|
7.94
|
238.26
|
Orion Corporation
|
山德士(中国)制药有限公司
|
海南
|
2014-08-08
|
无 |
恩他卡朋片
|
片剂
|
200mg
|
30
|
7.94
|
238.26
|
Orion Corporation
|
山德士(中国)制药有限公司
|
吉林
|
2014-04-03
|
无 |
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国家集中采购情况
一致性评价
同成分全球研发现状
国内药品注册申报情况
受理号 | 药品名称 | CDE企业名称 | 申请类型 | 注册类型 | 承办日期 | 状态开始日期 | 办理状态 | 审评结论 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JYHB1700747
|
恩他卡朋片
|
Orion Pharma AG
|
补充申请
|
—
|
2017-05-28
|
2017-07-11
|
已备案,备案结论:无异议
|
— |
JYHB1901354
|
恩他卡朋片
|
Orion Pharma AG
|
补充申请
|
—
|
2019-11-07
|
2019-11-21
|
已备案,备案结论:无异议
|
— |
JYHB1301045
|
恩他卡朋片
|
Novartis Europharm Limited
|
补充申请
|
—
|
2013-08-21
|
2014-02-21
|
制证完毕-已发批件 赵晓丹 85667340
|
— |
CYHS1301824
|
恩他卡朋片
|
广东东阳光药业有限公司
|
仿制
|
6
|
2014-02-26
|
2016-01-22
|
制证完毕-已发批件广东省 1016975293018
|
查看 |
JYHZ1800302
|
恩他卡朋片
|
Orion Pharma AG
|
进口再注册
|
—
|
2018-10-10
|
2019-04-02
|
已发件 王洋
|
查看 |
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国内药品临床试验登记
登记号 | 试验专业题目 | 药物名称 | 适应症 | 试验状态 | 试验分期 | 申办单位 | 试验机构 | 首次公示日期 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
CTR20191643
|
恩他卡朋片在健康受试者中随机、开放、单剂量、四周期、重复交叉空腹和餐后状态下的生物等效性试验
|
恩他卡朋片
|
本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药,用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。
|
已完成
|
BE试验
|
海南通用康力制药有限公司
|
上海市公共卫生临床中心
|
2019-08-14
|
CTR20221186
|
恩他卡朋片(0.2g)在空腹及餐后条件下的人体生物等效性试验
|
恩他卡朋片
|
本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝阱或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药,用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。
|
已完成
|
BE试验
|
石家庄四药有限公司
|
益阳市中心医院
|
2022-05-19
|
CTR20240734
|
恩他卡朋片人体生物等效性研究
|
恩他卡朋片
|
本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药,用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。
|
已完成
|
BE试验
|
山东新华制药股份有限公司
|
湖南省直中医医院
|
2024-03-12
|
CTR20232794
|
恩他卡朋片(0.2g)在空腹及餐后条件下的人体生物等效性研究
|
恩他卡朋片
|
本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药,用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。
|
已完成
|
BE试验
|
山东华鲁制药有限公司
|
湖南省妇幼保健院
|
2023-10-13
|
CTR20221091
|
恩他卡朋片在中国健康受试者中采用两制剂、四周期、两序列完全重复交叉的空腹、餐后生物等效性试验
|
恩他卡朋片
|
本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药,用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)
|
已完成
|
BE试验
|
福建省宝诺医药研发有限公司
|
湖南省妇幼保健院
|
2022-05-13
|
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