注射用尼可地尔

【说明书修订日期】

核准日期：2012年08月31日
修改日期：2016年08月25日
          2018年09月07日
          2020年04月02日
          2020年06月22日

【药品名称】

通用名称： 注射用尼可地尔
英文名称：Nicorandil for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Nikedi'er

【注册商标】

瑞科喜

【成份】

成份：本品主要成份为尼可地尔，化学名称为：N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯。
化学结构式：

分子式：C₈H₉N₃O₄
分子量：211.18
辅料：甘露醇、枸橼酸、枸橼酸钠。

【性状】

本品为白色疏松块状物或粉末。

【适应症】

不稳定型心绞痛。

【规格】

(1)12mg(2)48mg

【用法用量】

将本品溶于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中制成0.01%～0.03%溶液。成人静脉滴注，以2mg/小时为起始剂量，可根据症状适当增减剂量，最大剂量不超过6mg/小时。
制备方法：本品应溶于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，并在制备后24小时内用药。

【不良反应】

国外文献资料。
共对3420例不稳定心绞痛患者进行了安全性评价，其中227例(6.64%)患者发生了301例次不良反应，主要不良反应及其发生率如下：头痛1.55%、肝功能障碍1.08%、ATL(GPT)升高0.85%、血压下降0.70%、AST(GOT)升高0.56%、ALP升高0.44%、血小板减少0.44%、总胆红素升高0.38%、LDH升高0.26%、贫血0.26%、γ-GTP升高0.23%等(再审查结束时)。
共对193例急性心功能不全(包括慢性心功能不全的急性发作)患者进行了安全性评价，其中50例(25.9%)患者发生了79例次不良反应，主要不良反应及其发生率如下：血小板减少5.7%、头痛5.2%、血压下降3.6%、总胆红素升高3.6%、血清总蛋白减少2.6%、AST(GOT)升高1.6%、ATL(GPT)升高1.6%、血肌酐升高1.6%、白细胞增加1.6%、尿蛋白阳性1.6%、LDH升高1.0%、CK(CPK)升高1.0%、室性心动过速1.0%、血钾升高1.0%、HDL胆固醇减少1.0%等(批准时)。
(1)重大不良反应
①肝功能障碍和黄疸(发生率不明)：肝功能障碍或黄疸患者伴随AST(GOT)、ALT(GPT)和γ－GTP升高。应注意观察病人，一旦出现异常，应停止用药，并采取适当的应对措施。
②血小板减少症(发生率不明)：可能出现血小板减少症，一旦发生异常，应立即停药，并采取应对措施。
(2)其他不良反应：
临床试验和上市后用药过程中发现的其他不良反应见下表：

器官系统	不良反应发生率
	1～5%	少于1%
循环系统		低血压a、心率增加、室性心动过速
神经系统	头痛	轻度头晕、肢体麻木
消化系统		恶心，呕吐，上腹不适
肝脏		AST(GOT)、ALT(GPT)、总胆红素、γ-GPT、ALP、LDH的升高
血液b		贫血、血小板减少、白血球增加
过敏		皮疹
肾脏		血肌酐升高、尿蛋白阳性
其他		血清总蛋白减少、CK(CPK)升高、血钾升高、HDL胆固醇减少

^a：参考重要的基本注意事项  ^b：发现不良反应时停止用药。
如出现以上下不良反应，应减少用药剂量或停止用药。

【禁忌】

1.严重肝或肾功能障碍的患者(由于患者代谢和排泄功能受损，可导致血药浓度增高)；
2.严重脑功能障碍的患者(当血压过低时，本品可能影响大脑功能)；
3.严重低血压或心源性休克的患者(由于本品可引起血压过度降低，会使症状加重)；
4.艾森曼格综合征或原发性肺动脉高压的患者(因该药物减少静脉回流，可能加剧血压下降及心室输出量减少)；
5.右心室梗塞者(由于本品可减少静脉回流，可诱发心源性休克)；
6.脱水患者(由于本品可减少静脉回流和心脏输出，可导致心源性休克)；
7.神经性循环衰弱患者(此病症因神经疾病引起，本品的效应不稳定)；
8.闭角型青光眼者(可能增加眼内压)；
9.对硝酸盐及其亚硝酸脂类药物有过敏史者；
10.正在使用含有可抑制5型磷酸二酯酶的药物(枸橼酸西地那非、伐地那非盐酸盐水合物、他达拉非)的患者。

【注意事项】

1.下列病人注射时需慎用：
  ①老年人(见【老年用药】)；
  ②低血压患者(本品能降低血压，使症状加重)；
  ③肝、肾功能障碍患者(由于代谢、排泄功能受损，血药浓度可能升高)；
  ④在急性心功能不全有左室流出道狭窄、肥厚梗阻型心肌病或大动脉狭窄症的患者(因本品会增大压差，使症状加重)。
2.重点提示：
  ①使用本品时，应注意监控血压及血液动力学，应根据病人的症状和血液动力学逐渐调整用量。
  ②出现低血压等异常情况或病人患有低血压时，应减少用量或停止使用，必要时，要采取服用增压剂等措施。
  ③由于与枸橼酸西地那非同时服用时会增加低血压效应以及血压过度降低，故用本品前不得服用西地那非，另外，在注射本品或注射后，也严禁让病人服用西地那非。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

怀孕期妇女应用本品的安全性尚未确定，故孕妇或可能怀孕的妇女不推荐使用本品。

【儿童用药】

儿童用药的安全性尚未确定(无临床试验)。

【老年用药】

由于老年人生理机能下降，容易产生不良反应，应用本品时应注意密切监控血压和血液动力学。应根据病人的症状和血液动力学状况对给药剂量进行调整。
高龄急性心功能不全患者更易于发生血压降低，应特别注意。

【药物相互作用】

本品不得与下列药物同时使用：

药物名称	症状	机理及危险因素
含有5型磷酸二酯酶抑制作用的药物： 柠檬酸西地那非(伟哥) 伐地那非(艾力达) 他达拉非(希艾力)	同时服用会加剧低血压	本品促进cGMP的生成，西地那非阻止cGMP的降解，由此，本品与西地那非同时服用能增加cGMP而加剧低血压。

【药物过量】

尚缺乏本品药物过量的报道。一旦过量，应给予对症和支持治疗。

【药理毒理】

1.作用机理
    尼可地尔的冠状动脉扩张作用与ATP敏感性K通道开放及鸟苷酸环化酶有关。
2.药理作用
    (1)冠状血管扩张作用
    以兰格德夫(Langendorff)犬为实验动物，在正常灌流压下，较细的冠状动脉扩张，而在低灌流压下所导致缺血时较粗的冠状动脉血管扩张。另外，对未麻醉犬静脉注射时，较粗的冠状动脉的扩张依赖于给药量而与血流量无关。
    (2)对冠脉血流量的作用
    ①对麻醉开胸犬静脉注射或在十二指肠内给以尼可地尔，冠脉血流量的增加及持续与本制剂的剂量有依赖性。使用清醒犬、犬的心肺标本、兰格德夫(Langenforff)犬样本进行试验也得到同样的结果。
    ②左冠状动脉明显狭窄75%以上的心绞痛患者及未有明显狭窄的健康志愿者单次静脉注射尼可地尔0.1mg/kg(与批准的用法用量不同)，用药后3-5分钟测量心脏静脉血流量(持续热稀释法)。结果显示，非狭窄组(n＝5)平均血流量由115mL/min增加到187mL/min；狭窄组(n＝4)平均血流量由38mL/min增加到69mL/min。
    (3)缓解冠状血管痉挛作用
    以冠状动脉部分狭窄犬进行实验，尼可地尔可抑制周期性冠血流量的减少以及心电图ST段上升，小型猪冠状动脉内给以醋甲胆碱或去甲肾上腺素引起的冠状血管痉挛也可得以抑制。

【药代动力学】

1.血液浓度
(1)单剂量用药
5名健康志愿者在2分钟内单次注射2mg尼可地尔的药代动力学参数如下：

	浓度 (ng/mL)	Kel (h-1)	t1/2 (h)	Cl total (L/h)	AUC (ng.h/mL)	Vd(L)
平均	103.8	6.50	0.109	126.0	16.23	19.6

用药后立即测量血浆中尼可地尔浓度；
(2)连续用药
5名健康志愿者连续静脉注射6小时，结果如下：

剂量 (mg/h)	C6h (ng/mL)	t1/2		Cl total (L/h)	AUC (ng.h/mL)	Cl Rena((L/h)
		α相	β相
2	31	0.14	1.56	62	194	0.113
4	84	0.17	1.98	44	559	0.161
6	152	0.14	1.32	39	958	0.111

C_6h：静脉连续注射6小时结束时立即测量血浆中尼可地尔的浓度。
2.代谢及排泄：
通过对5名健康志愿者进行2，4或6mg/h的静脉注射尼可地尔及对4名健康志愿者连续6小时以6mg/h的速率注射尼可地尔(用氚标记)。大多数尼可地尔进行脱氮反应，代谢成为N-(2-羟乙基)烟酰胺，该代谢产物在静脉连续注射0.25～0.5h后可在血浆中检测出来，并在用药后3～9小时达到峰值，尿中的尼可地尔累积排泄物以代谢物N-(2-羟乙基)烟酰胺的形式在24h用药后的浓度分别为0.2%～0.4%和2%～5%。
3.血浆蛋白结合率：
    在用人血清进行的体外试验中，尼可地尔浓度在1～100μg/mL时的血浆蛋白结合率为34.2%～41.5%。

【贮藏】

遮光，密闭，在10℃以下保存。

【包装】

低硼硅玻璃管制注射剂瓶。12mg：每盒4支；48mg：每盒4支，每盒1支。

【有效期】

18个月。

【执行标准】

YBH02572012

【批准文号】

国药准字H20120069(12mg)；国药准字H20120070(48mg)

【生产企业】

【上市许可持有人】
企业名称：北京四环科宝制药有限公司
注册地址：北京市丰台区科技园区海鹰路11号[园区]
【生产企业】
企业名称：北京四环科宝制药有限公司
生产地址：北京市大兴区中关村科技园区大兴生物医药基地祥瑞街5号
邮政编码：102629
电话号码：010-63786796(药品安全咨询电话)  010-63786797(药品服务咨询电话)
传真号码：010-63786798
网    址：www.shkb.com.cn