盐酸头孢卡品酯片

核准日期：2011年10月24日

本品主要成份为盐酸头孢卡品酯。
化学名称：2，2-二甲基丙醇基氧甲基(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-戊-2-烯基氨基]-3-氨甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-乙烯-2-羧酸盐酸盐一水合物。
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₉N₅O₈S₂·HCl·H₂O
分子量：622.11

本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色或微黄色。

对本品敏感的链球菌属、葡萄球菌属、淋球菌属、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、克雷伯菌属、大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷杆菌属、摩根菌属、拟杆菌属等。
·皮肤软组织感染、淋巴管和淋巴节炎、慢性脓皮病；
·外伤、灼伤及手术后等的继发感染、乳腺炎、肛门周围脓肿；
·咽炎、喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病的继发感染；
·膀胱炎、肾盂炎、尿道炎；
·胆囊炎、胆管炎；
·子宫内膜感染、子宫附件、宫颈炎；
·泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎；
·外耳炎、中耳炎、副鼻窦炎；
·牙周炎、智齿冠周炎、颌面骨炎症。

0.1g(按C₁₇H₁₉N₅O₆S₂计)

成人一般每次0.1g(1片)，一日3次，饭后口服。可根据年龄及病情适当增减剂量。顽固性或疗效不完全者，单次剂量可增加到0.15g(1.5片)，3次/天。小儿可按1次3mg/kg，3次/天，饭后口服。

国外文献报道，不良反应的发生率为3.46%，其中8.1%为临床化验值的异常。在审查结束时，整体副作用的发生率为2.58%。
一项临床试验安全性分析发现不良事件发生率为11.11%(15/135)。与药物有关的不良反应发生率为5.19%(7/135)，有消化道症状恶心2例、腹泻1例，嗜睡1例，其中1例恶心较重，停药后症状消失，其余程度均较轻，未停药及处理，症状逐渐消失；实验室检查白细胞下降2例，血尿素氮(BUN)升高1例均未予特殊处理，随诊后恢复正常。
1.严重的不良反应(国外文献报道)
1)过敏、过敏性反应症状：可引起过敏、过敏性反应症状，在应用过程中要注意观察，当出现不适感、口内异常感、哮喘、眩晕、便意、耳鸣、发汗、呼吸困难、血压降低等时，应适当处理。
2)急性肾功能衰竭：可引起急性肾功能衰竭等重症肾病，应定期检查密切观察，当出现异常状况时应立即停止用药，并适当处理。
3)粒细胞缺乏症、血小板减少症、溶血性贫血：可引起粒细胞缺乏症、血小板减少症、溶血性贫血，需定期检查并注意观察，发现异常时应立即停止用药，并进行适当处理。
4)假膜性结肠炎、出血性大肠炎：可出现假膜性结肠炎、出血性大肠炎等伴有血便的重度结肠炎，当出现腹痛、频繁腹泻时应立即停止用药，并适当处理。
5)皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Jonnson综合征)、中毒性表皮坏死松解症(Lyell综合征)、红皮症(剥脱性皮炎)：可引起皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Jonnson综合征)、中毒性表皮坏死松解症(Lyell综合征)、红皮症(剥脱性皮炎)，应仔细观察，发现异常时立即停止用药并进行适当处理。
6)间质性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎：可引起间质性肺炎、嗜酸性肺炎，当出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状时应停止用药，并立即实行胸部X射线检查、血液检查等，并给患者服用肾上腺皮质激素等适当处理。
7)暴发性肝功能衰竭(FHF)、肝功能障碍、黄疸：可引起暴发性肝功能衰竭等重度肝炎、伴有天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)等升高的肝功能障碍、黄疸，需定期检查并注意观察，发现异常时应停止用药并适当处理。
8)横纹肌溶解症：可引起以肌肉痛、乏力感、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、血中及尿中肌红蛋白升高为特征的横纹肌溶解症，发生该病症时，应立即停止本品用药并做适当处理。
2.其他不良反应(国外文献报道)

种类/频率	0.1%～3%	＜0.1%	频率不明※
过敏症注1	疹病	荨麻疹、瘙痒感、发红、红斑、肿胀、发热	关节痛
血液	嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少	贫血(红血球减少、血红素减少、红细胞压积)、血小板减少
肝脏	ALT升高、 AST升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高	ALP升高、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)升高	黄疸
肾脏	BUN升高	蛋白尿、血尿、肌酸酐升高、水肿
消化器官	腹泻、腹痛、胃不适感、胃痛、恶心	呕吐、食欲不振、便秘、口渴、口内麻木感
菌类更替症		口腔炎	念珠菌症
维生素缺乏症			维生素K缺乏症(低凝血酶原血症、出血倾向等)、维生素B族缺乏症(舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等)
其他	CPK升高	眩晕、头痛、醛缩酶升高、倦怠感、嗜睡、心悸	四肢麻木感、肌肉痛、血清卡尼丁降低

注1：出现该症状时，停止用药并做适当处理。
※：由于是自发报告等发现的症状，因此发现频率不明。

对本品中任何成份有过敏史者禁用。

1.慎用(有下列情况之一者慎用本品)
1)对青霉素类抗生素有过敏史的患者；
2)本人或父母、兄弟有可引起支气管哮喘、发疹、荨麻疹等过敏性症状体质的患者；
3)严重的肾病患者(由于血药浓度稳定，减少用量或延长给药间隔时间)(参照“药代动力学”)；
4)口服效果不佳的患者或者胃肠外给养患者、全身状态欠佳的患者(会产生维生素K缺乏症状，注意密切观察)；
5)老年患者(参照“老年用药”和“药代动力学”)。
2.基本注意事项
可能产生过敏症状，注意仔细询问患者有无药物过敏史。
3.对临床检查结果的影响
1)除去尿糖试纸反应的本立德试剂、斐林试剂，通过KULINI试验的尿糖检查中呈现假阳性，需注意。
2)直接呈现库姆斯试验阳性，需注意。
4.其他注意事项
1)动物实验(犬)中，发现了伴有CPK升高的肌细胞障碍(骨骼肌的病理组织学检查)。
2)据报告，通过服用含有特戊酰氧甲基的抗生素(头孢卡品酯、头孢妥仑匹酯、头孢特仑酯)，伴随特戊酸(含有特戊酰氧甲基的抗生素的代谢物质)的代谢、排泄的血清卡尼丁降低。此外，据报告，对于小儿，含有特戊酰氧甲基的抗生素(小儿用制剂)的单独或者交替长期用药时，发现了伴有低卡尼丁血症的低血糖，因此在使用含特戊酰氧甲基的抗生素时，应注意卡尼丁的降低。

对孕妇及哺乳期妇女，只有当治疗上的利益大于危险时才使用本品(关于孕妇用药暂未确定其安全性)。

1.对出生时的低体重儿、新生儿的安全性，暂未确定(无用药经验)。
2.幼儿长期服用具有特戊酰氧甲基的抗生素(小儿用制剂)时，有报告反应发现伴有低卡尼丁血症的低血糖(参照“其他注意事项”)。

老年患者用药，需注意以下各点，注意用量及间隔用药等，观察患者情况慎重用药。
1.本品为肾排泄型药物，由于老年患者大都生理机能衰退，在以老年患者为对象研究本品的药物代谢动力学时，没有发现不良反应。但是和健康成年人相比，尿中药物回收率稍低，发现有血中半衰期延长的趋势(参照“药代动力学”)。
2.老年患者可引起因维生素K缺乏症导致的出血趋势。

未进行该项试验且无可靠参考文献。

未进行该项试验且无可靠参考文献。

药理作用：
头孢卡品酯为头孢菌素类抗生素，在吸收时被肠道的酯酶水解转化为头孢卡品，通过阻碍细菌合成细胞壁发挥抗菌作用，其作用具有杀菌性。对金黄色葡萄球菌的PBP(青霉素结合蛋白)1、2、3和大肠埃希菌及普通变形杆菌的PBP3显示了高度的亲和力。体外试验中，头孢卡品对从需氧性及厌氧性革兰阳性杆菌到革兰阴性杆菌显示了广谱抗菌活性。体外试验中，头孢卡品对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定。
毒理研究：
重复给药毒性：
大鼠连续3个月经口给予头孢卡品酯，显示1000mg/kg剂量下有骨骼肌病变，被认为由头孢卡品酯代谢物新戊酸钠所致。犬连续3个月给予头孢卡品酯，在最低剂量100mg/kg下可见血中酶活性升高和肌损害。
遗传毒性：
头孢卡品细菌回复突变试验结果阴性。
生殖毒性：
在大鼠胎仔器官形成期经口给予头孢卡品酯，其最大无作用剂量，母鼠一般毒性为100mg/kg/d以下，生殖毒性为1000mg/kg/d，胎仔子宫内发育毒性为100mg/kg/d，存活率和致畸作用为1000mg/kg/d，F1代仔鼠毒性为1000mg/kg/d。

根据国外说明书：
1.血中浓度
1)健康成人
健康成人单次(饭后)口服100mg、150mg本品后，血清和血浆中药物浓度及药物代谢动力学参数如图1和表1所示。
C_max、AUC均随给药剂量的增加而增加。


图1口服时的血清中和血浆中的浓度
表1药物代谢动力学参数

标记	用药量 (mg(效价))	n	Cmax (μg/ml)	Tmax (hr)	AUC0-12 (μg·hr/mL)	T1/2 (hr)
●	100	6	1.28±0.33	1.3±0.5	3.86±0.52	1.01±0.11
○	150	6	1.82±0.10	2.2±0.5	5.79±0.66注１	1.09±0.21

注1：AUC_0-10
2)肾功能障碍患者
肾功能障碍成人患者单次(饭后)口服150mg本品后，肌酐清除率(Ccr)≥40ml/min患者的T_1/2和健康成人无显著差异，但是在40ml/min以下的肾功能不全患者中，T_1/2随着肾功能的降低而延长，C_max也显示出较高数值，AUC也呈现了增大的趋势。
表2药物代谢动力学参数

患者 No.	Ccr (ml/min)	Cmax (μg/ml)	Tmax (hr)	AUC0-24 (μg·hr/ml)	T1/2 (hr)
1	63.1	1.73	4.00	9.47	1.86
2	57.5	1.54	6.00	10.70	2.42
3	47.7	1.23	6.00	8.41	2.58
4	44.4	1.27	4.00	6.05	1.00
5	44.2	2.98	4.00	14.68	1.99
6	39.0	2.46	4.00	22.75	3.67
7	37.0	2.27	3.00	17.67	3.71
8	＜5	2.68	6.00	30.83	7.82
9	＜5	3.56	6.00	56.33	14.77

Ccr:肌酐清除率
3)老年患者
73岁～78岁的老年患者单次(饭后)口服100mg本品后，血清中药物浓度及药物代谢动力学参数如图2和表3所示。随着患者Ccr的降低，T_1/2显示出延长的趋势。

图2口服时的血清中浓度
表3药物代谢动力学参数

患者 No.		Ccr (ml/min)	Cmax (μg/ml)	Tmax (hr)	AUC0-24 (μg·hr/ml)	T1/2 (hr)
1	◇	76.1	1.35	3.00	5.09	1.19
2	□	20.0	1.96	2.00	7.95	1.78
3	△	52.3	1.58	3.00	5.59	0.97
4	▼	32.4	1.67	3.00	6.52	5.21
5	○	20.0	2.60	3.00	17.17	3.67

2.分布
本品广泛分布于痰、肺组织、胸水、扁桃体组织、中耳分泌液、上颌窦粘膜和积液、皮肤组织、胆汁和胆囊组织、女性生殖器组织、口腔内囊胞壁等组织中。此外，在乳汁中没有发现其分布。
3.代谢
头孢卡品酯盐酸盐水合物，在吸收时被肠管壁的酯酶水解，形成抗菌激活型头孢卡品和特戊酸及甲醛。头孢卡品几乎没有被代谢而是主要从肾脏被排泄掉。特戊酸接受卡尼丁的化合，几乎100%作为特戊酰卡尼丁迅速被排泄到尿中。甲醛大部分代谢转化为二氧化碳被排放到呼出气体中。
4.排泄
头孢卡品酯主要通过毛细血管球过滤及尿细管分泌被肾脏排泄到尿中。6例健康成人于早餐后30分钟单次口服150mg头孢卡品酯，0～24小时在尿中的回收率大约为40%。
5.其他
血清蛋白结合率：健康成人中的血清蛋白结合率，在血清中浓度为1～4μg/ml的范围内一般恒定为大约45%。

密封，在凉暗(避光并不超过20℃)处保存。

铝塑包装，10片/板×1板/袋/盒；10片/板×2板/袋/盒；10片/板×3板/袋/盒。

12个月。

YBH07622010

国药准字H20100196

企业名称：江苏豪森药业股份有限公司
生产地址：江苏省连云港经济技术开发区
邮政编码：222047
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