盐酸槐定碱注射液

【说明书修订日期】

核准日期：2007年03月06日

【警告】

少数患者（约1%）可能发生四肢抽搐（Ⅲ、Ⅳ°），一旦发生应立即静脉推注安定，症状即可缓解。对喹诺里西啶类生物碱有过敏史者禁用。对有脑转移、癫痫史患者慎用，或用安定预防抽搐。

【药品名称】

通用名称： 盐酸槐定碱注射液
英文名称：Sophoridine Hydrochloride Injection
汉语拼音：Yanshuan Huaidingjian Zhusheye

【成份】

本品主要成份为槐定碱，辅料为盐酸。
化学名称：7_αR—（7_αβ，13_αβ，13_βα，13_cα）十二氢—1H，5H，8H，双吡啶并[2，1—f:3'，2'，1'—ij][1，6]萘啶—15酮
化学结构式：

分子式：C₁₅H₂₄N₂O
分子量：248.37

【性状】

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

【适应症】

本品可试用于不能耐受标准化疗的恶性滋养细胞肿瘤的治疗。该适应症是基于一项在112例恶性滋养细胞瘤患者中进行的包括单药和联合用药方案的临床研究以及一项在52例患者中进行的单独用药的临床研究结果拟定的（见临床研究部分）。

【规格】

2ml：25mg（以槐定碱计）。

【用法用量】

本品单药治疗推荐剂量为每次125mg/m²，加入5%葡萄糖溶液500ml中，持续均速静脉点滴不少于6小时，每天一次，连续给药10天，停药休息5天后重复疗程。根据患者耐受情况，也可在第二阶段将剂量调整为125-150mg/m²。至少使用2个疗程，病情稳定（SD）者可继续使用。目前尚未明确疗程与疗效之间的关系。

【不良反应】

临床研究中共363例恶性肿瘤患者接受了盐酸槐定碱治疗，不良反应以WHO标准分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四级评价，结果显示：
1、本品不良反应较轻。对主要脏器（心、肝、肺、肾）功能无明显损害。临床研究中未见过敏反应，也无局部反应或脱发。骨髓抑制轻微（Ⅰ°2.1－5.9%，Ⅱ°0.84－2.1%，未见Ⅲ°以上抑制），一般不需合并使用升白药。
2、消化道反应（食欲不振、恶心、呕吐）发生率为20－30%，但均为轻度（Ⅰ、Ⅱ°），病人可耐受，对症处理可缓解。
3、神经系统反应：
(1)乏力、头晕的发生率约20%，但均为轻度（Ⅰ、Ⅱ°），停药消失。
(2)约8%患者手部或脸部肌肉偶有短暂不自主抖动（Ⅰ°），不需任何处理可自行消失；约1%患者肢体短暂不自主颤动（Ⅱ°），口服小剂量安定即可缓解；少数患者（约1%）可能发生四肢抽搐（Ⅲ、Ⅳ°），一旦发生应立即静脉推注安定，症状即可缓解。

【禁忌】

对喹诺里西啶类生物碱有过敏史者禁用。

【注意事项】

1、静脉点滴给药时要均速给药，滴速不宜过快，本品每日量加入500ml 5%葡萄糖，应不少于6小时滴完。神经系统反应的发生，与静脉点滴过快有关。
2、每天开始给本品前半小时内口服2.5－5mg安定片，可有效预防肌颤抽搐的发生。安定也可有效缓解已发生的肌颤抽搐症状，如发生四肢抽搐，应立即静脉推注安定。
3、肾功能已Ⅱ°受损者慎用本品，以免影响本品经尿排泄，引起蓄积而产生副作用。
4、对有脑转移、癫痫史患者慎用，或用安定预防抽搐。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无孕妇及哺乳期妇女用药的经验，虽动物生殖毒性及围产期毒性试验证明，本品对孕期及哺乳期动物及其子代无毒性反应，由于动物试验结果不能完全预测人体反应，应避免在妊娠期及哺乳期使用。

【儿童用药】

尚缺乏17岁以下的儿童使用的安全有效性资料。。

【老年用药】

临床试验中包括了11例70岁以上的老年患者，这些患者中无特殊不良反应。

【药物相互作用】

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药物过量】

本品尚无药物过量的临床资料，但过量时有可能引起肌肉抽搐等神经系统毒性，使用安定能有效控制症状。

【临床试验】

在一项由中山医科大学肿瘤医院、北京协和医院、江苏省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、江西省妇幼保健医院、江西省肿瘤医院、江西医学院第一附属医院共同完成的Ⅱ期临床研究中，共入选311例恶性肿瘤患者，可评价疗效296例，其中包括恶性滋养细胞肿瘤112例（单药治疗组52例，联合化疗组60例）。槐定碱给药方法为第一阶段100mg/m²，溶于5%葡萄糖溶液500ml中，匀速静脉滴注4小时，每天一次，连续10天，休息5天后再重复一个疗程。第二阶段用量剂量根据第一阶段反应可调整为125-150mg/m²。以WHO标准分CR、PR、SD、PD四级评价疗效，以CR+PR计算有效率。结果：槐定碱单药治疗52例，初治患者39例中有32例出现CR或PR，复治患者13例中有6例，有效率分别为82%和46.1%；槐定碱与甲氨喋呤（MTX）及四氢叶酸（CF）联合应用治疗60例，初治患者有效率93.1%（27/29），复治患者有效率58%（18/31）。单药治疗和联合用药治疗疗效相当。试验中纳入了恶性淋巴瘤37例，消化道肿瘤26例，原发性肝癌34例、肺癌51例，以单药治疗，对恶性淋巴瘤、消化道肿瘤观察到有效率在15-20%之间，肝癌、肺癌无效。
另一项由中山医科大学肿瘤医院、北京协和医院、江西省妇幼保健院、中南大学湘雅二医院、辽宁省肿瘤医院、浙江大学附属妇产科医院负责完成的临床研究中，验证了槐定碱单药治疗恶性滋养细胞肿瘤的疗效。共入选了52例患者，槐定碱给药方法为125mg/²，溶于5%葡萄糖溶液500ml中，匀速静脉滴注不小于6小时，每天一次，连续10天，休息5天后再重复下一个疗程，至少完成2个疗程。结果有47例完成2个疗程，初治患者36例，CR6例，PR18例，有效率66.67%。复治患者11例，CR3例，PR5例，有效率72.73%，提示对复治患者可能有效，还需扩大病例数研究。47例中有14例接受了3-6个疗程治疗，均达到CR或PR。提示增加疗程可能提高疗效，但疗程与疗效之间的关系尚需要进一步研究。
未观察盐酸槐定碱用于恶性滋养细胞肿瘤的远期疗效。

【药理毒理】

药理作用：
槐定碱是从豆科槐属植物苦豆子中提取的单体生物碱。对本品作用机制的初步研究表明：槐定碱能轻度抑制肿瘤细胞的DNA合成，使细胞增殖阻断在G2期；槐定碱对DNATOPO异构酶Ⅰ有抑制作用，但未观察到对DNATOPO异构酶Ⅱ的抑制作用。
毒理研究：
重复给药毒性：大鼠连续60天腹腔注射本品32mg/kg（按体表面积计算，约为临床推荐最大剂量的1.28倍），可见肌颤、痉挛等神经系统症状，严重者因强直性惊厥并发呼吸困难致死，尸检可见肺部充血水肿，但中枢神经系统未见器质性病变；无毒性反应剂量为10.9mg/kg（同上计算，约为0.42倍）。犬连续60天静脉注射本品10mg/kg（同上计算，约为1.33倍），可见震颤、兴奋并发呼吸困难、流涎、恶心、呕吐等反应，2-5小时后恢复，尸检可见肺、肠等部位充血，未见后遗症及迟发性毒性；无毒性反应剂量为5mg/kg（同上计算，约为0.67倍）。
遗传毒性：本品Ames试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验、体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：本品腹腔注射未见对大鼠生育力有影响；在引起孕鼠出现轻度中毒症状（给药剂量9mg/kg）时，未见致畸作用及胚胎毒性；给药剂量为15mg/kg时，未见围产期毒性。

【药代动力学】

16例肿瘤患者分别给予盐酸槐定碱75、125、144mg/m²剂量恒速静脉点滴三小时后，结果表明槐定碱在体内过程符合二房室模型。静脉注射后在体内迅速分布和消除，在组织内分布广泛。三个剂量的末端消除相半衰期t_1/2β分别为5.22、7.42及7.41小时，平均滞留时间MRT（消除给药量63.2%所需的时间）分别为7.64、7.73及7.16小时，提示本品在144mg/m²剂量以下消除呈非剂量依赖性，随剂量增加药物的清除率基本不变。静滴结束后5分钟血药浓度C_5min分别为5.46、13.75、17.06mg/L，药时曲线下面积AUC_O－∞值分别为17.35、41.50及45.97mg*h*L^-1，C_5min及AUC_O－∞均随剂量增加而增加，与剂量呈线性相关。本品主要以原形经肾脏排泄，三个剂量组24小时尿排泄率分别为93.3、74.8、98.1%。

【贮藏】

密闭保存。

【包装】

安瓿装，每盒10支。

【有效期】

暂定24个月。

【执行标准】

国家食品药品监督管理局标准（试行）YBH22172005

【批准文号】

国药准字H20051681

【生产企业】

企业名称：通化方大药业股份有限公司
生产地址：吉林省通化市江雪路800号
邮政编码：134000