肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞)

核准日期：2016年12月13日

本品系用肠道病毒71型(EV71AHFY087VP5株)接种非洲绿猴肾细胞(简称Vero细胞)，经培养、收获病毒液、浓缩、纯化、灭活病毒和氢氧化铝吸附制成，为乳白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散。
主要成分：灭活的EV71病毒
辅料：氢氧化铝、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、人血白蛋白。
本品不含防腐剂。

接种本品可刺激机体产生抗EV71的免疫力，用于预防EV71感染所致的手足口病。但本品不能预防其他肠道病毒(包括柯萨奇病毒A组16型等)感染所致的手足口病。

本疫苗适用于6月龄至3岁EV71易感者。

每瓶0.5ml，每1次人用剂量为0.5ml，含肠道病毒71型灭活疫苗中和抗体效价不低于3.0EU(EU代表中和抗体效价单位)。

用法：本疫苗推荐肌肉注射，注射前须摇匀。注射部位为婴儿的大腿前外侧或儿童的上臂三角肌。注射部位也可参考国家计划免疫程序的推荐意见。
用量：基础免疫程序为2剂次，间隔1个月。每次接种剂量为0.5ml。
本品是否需要进行加强免疫暂未确定。

本品在国内进行的系列临床试验受试者总数为11905人，其中接种不同剂量本品6450人。
按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为：十分常见(≥10%)，常见(1%～10%，含1%)，偶见(0.1%～1%，含0.1%)，罕见(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕见(＜0.01%)。
按照本品临床试验方案，对接种后0～7天内不良反应进行如下描述：
十分常见(≥10%)：
全身不良反应：发热；
常见(1%-10%，含1%)：
局部不良反应：硬结、红斑、触痛、肿胀、瘙痒；
全身不良反应：腹泻、食欲下降、烦躁、恶心呕吐、疲倦乏力；
偶见(0.1%-1%，含0.1%)：
全身不良反应：变态反应。
国内Ⅲ期临床保护力试验在10245名6-35月龄健康儿童中按0、28天免疫程序接种两剂本品(320U)或安慰剂，安全性主动监测1年。本品和安慰剂接种后0-7天总体不良反应发生率分别为46.28%和43.92%，其中征集性全身不良反应发生率分别为40.73%和39.14%，症状为发热、腹泻、食欲下降、烦躁、恶心呕吐、疲倦乏力等，以发热为主，呈一过性；征集性局部不良反应发生率分别为11.06%和10.15%，症状为接种部位硬结、红斑、触痛、肿胀、瘙痒等，以1级(轻度)为主，持续时间不超过3天，可自行缓解。本品和安慰剂组第1剂免后0-56天总体非征集性不良事件以1级为主，3级非征集性不良事件各症状发生率均低于1%；严重程度达到3级以上的所有症状均无组间差异。总体征集性不良反应/非征集性不良事件均以首剂较高，未见随接种剂次增加的趋势。
其他病毒类灭活疫苗在上市使用过程中还观察到如下不良反应：1)接种部位局部淋巴结肿大；2)疫苗任一组分引起的变态/过敏反应：荨麻疹、过敏性皮疹和紫癜、过敏性休克；3)出现惊厥(伴或不伴发热)等；虽然在本品上市前临床研究中尚未观察到前述不良反应，但仍需在本疫苗使用中关注。
如出现以上未提到的不适感觉，应及时与医生取得联系。

下列情况严禁使用本疫苗：
(1)已知对本疫苗任何一种成分过敏者。
(2)发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作者。
(3)严重慢性疾病、过敏体质者禁用。

(1)本疫苗严禁血管内注射。
(2)应备有肾上腺素等药物和设备，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受种者在接种本疫苗后应在现场观察至少30分钟。
(3)下列情况应慎重使用本疫苗：
①患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起出血。
②正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本疫苗产生的免疫反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应，也应推荐接种本疫苗。
③未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者，如格林巴利综合征等。
(4)同其它疫苗一样，接种本疫苗的人群不一定产生100%的保护效果。
(5)本疫苗须置于儿童不可触及处。
(6)使用时应充分摇匀，如疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者、疫苗瓶内有异物者均不得使用。
(7)开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。
(8)本品严禁冻结。开启后应立即使用。
(9)接种本品与注射人免疫球蛋白应至少间隔1个月以上，以免影响免疫效果。

(1)与其他疫苗同时接种：本品尚未进行同期(先、后或同时)接种其他疫苗对本疫苗免疫原性影响的临床研究。目前尚无数据可以评价本品与其他疫苗同时接种的影响。
(2)免疫抑制药物：免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本疫苗的免疫应答。
(3)正在接受治疗的患者：对于正在使用药物的人群，为避免可能的药物间相互作用，接种本疫苗前建议咨询专业医师。

本品国内Ⅲ期关键性注册临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究设计，评价了10245名6-35月龄健康儿童受试者基础免疫在0天和28天接种本品(320U)2剂次的保护效力、安全性和免疫原性。
(1)保护效力试验结果
本研究临床主要终点为接种本疫苗或安慰剂的受试者在有效随访期(1年内)由EV71病毒感染引起的手足口病的发生率。病例判定标准：临床手足口病诊断且病原学检测(以肠道病毒核酸检测为主)阳性。所有病例均经过病原学结果复测和专家组进行病例确认。临床试验结果：FAS集(10226例)全程免疫本品1年内预防由EV71感染所致的任何程度手足口病的保护效力保守性估计为85.41%(95%CI：65.65%-93.81%)；PPS集(9846例)为84.26%(95%CI：62.77%-93.35%)。整体人群和各年龄段保护效力、发病密度和效果指数结果详见下表1-4所示，其中发病密度及保护率采用Poisson回归模型计算。
本研究未观察到本品对其它肠道病毒(如柯萨奇病毒A组16型)感染导致的手足口病的保护。
表1全程免疫后1年内对手足口病的预防保护效果(FAS集)

分析项	本品(4954.91人年)			安慰剂(4938.39人年)			发病保护率% (95%CI)
	发病数	发病密度(%)	95%CI	发病数	发病密度(%)	95%CI
EV71感染手足口病	6	0.121	0.044-0.264	41	0.830	0.596-1.126	85.41 (65.65-93.81)
CA16感染手足口病	326	6.579	5.903-7.334	323	6.541	5.865-7.294	-0.59 (-17.33-13.75)
其它肠道病毒感染手足口病	304	6.135	5.483-6.865	331	6.703	6.018-7.465	8.46 (-6.96-21.66)

表2全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的发病密度保守性估计

	FAS		PPS
	本品	安慰剂	本品	安慰剂
发病密度n(%)	6(0.121)	41(0.830)	6(0.126)	38(0.796)
95%CI	0.044-0.264	0.596-1.126	0.046-0.274	0.563-1.092
观察人年数	4954.91	4938.39	4763.24	4776.61

表3全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的效果指数

变量	检验方法	FAS		PPS
		统计量	P	统计量	P
效果指数	RR(95%CI)	6.856(2.911-16.149)	0.0001	6.316(2.670-14.940)	0.0001

表4各年龄段全程免疫后1年内对EV71感染的手足口病的预防保护效果(FAS集)

年龄段	本品(4954.91人年)				安慰剂(4938.39人年)				发病保护率% (95%CI)
	发病数	人年数	发病密度(%)	95%CI	发病数	人年数	发病密度(%)	95%CI
6-11月龄	3	1203.84	0.249	0.080-0.773	8	1208.59	0.662	0.331-1.324	62.35 (-41.91,90.01)
12-23月龄	2	2292.97	0.087	0.022-0.349	23	2281.41	1.008	0.670-1.517	91.35 (63.30,97.96)
24-35月龄	1	1458.10	0.069	0.009-0.487	10	1448.39	0.690	0.372-1.283	90.07 (22.40,98.73)

本品还进行了接种第2年的临床持续保护力观察(试验组观察5051.78人年，安慰剂组观察5098.39人年)，估计疫苗预防EV71感染手足口病的保护率为98.2%(95%CI:91.9%-100.0%)。
(2)免疫原性及持久性研究结果
本研究免疫原性观察亚组进行了免后为期两年的持久性研究，评价接种两剂免疫后抗EV71中和抗体阳转率(免前抗体阴性易感者免后中和抗体≥1:8，免前抗体阳性非易感者免后中和抗体4倍及以上增长)和抗体几何平均滴度值(GMT)。结果如表5所示。
表5免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳转率(PPS)^*

	统计项	免前	2剂免后
			1个月	7个月	13个月	25个月
		N=436	N=436	N=407	N=403	N=354
本品	GMT(95%CI)	4.00	160.64 (144.24-178.91)	94.97 (83.61-107.86)	126.27 (112.47-141.76)	521.20 (438.53-619.46)
	阳转率(%)	0	94.04 (91.38-96.07)	84.52 (81.01-88.03)	90.32 (87.44-93.21)	95.76 (93.11-97.61)
		N=450	N=450	N=419	N=412	N=351
安慰剂	GMT(95%CI)	4.00	4.46 (4.20-4.74)	6.03 (5.36-6.77)	5.75 (5.16-6.40)	15.87 (12.51-20.13)
	阳转率(%)	0	2.22 (1.07-4.05)	7.16 (4.51-10.56)	7.28 (4.77-9.79)	28.49 (23.82-33.52)

*中和抗体测定根据世界卫生组织标准方法，由中国食品药品检定研究院采用RD细胞培养微量中和试验(细胞病变抑制法)于不同时间点完成检测。免疫原性和免疫持久性数据集采用免前抗EV71中和抗体阴性人群。
本品还采用接种人体后1个月血清样品进行了针对5个不同基因型的EV71毒株交叉中和试验，毒株包括C基因型的C2、C4、C5亚型和B基因型的B4、B5亚型。结果显示，本品免疫机体诱导的抗体具有针对EV71其它基因型的交叉中和能力。
在以上临床试验中获得的安全性数据请参见【不良反应】项。

于2～8℃避光保存、运输，严禁冻结。

疫苗为西林瓶或预灌封注射器包装，每盒内装1瓶(支)。

36个月。

国药准字S20160008

企业名称：武汉生物制品研究所有限责任公司
生产地址：武汉市江夏区郑店黄金工业园路1号
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