肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)

核准日期：2015年12月03日
修订日期：2016年01月20日

本疫苗系将肠道病毒71型(Enterovirus Type 71，EV71)FY-23K-B株接种于人二倍体细胞，经培养、病毒收获、灭活、纯化后，加入氢氧化铝佐剂及甘氨酸稳定剂制成。本品为微乳白色混悬液，可因沉淀而分层，易摇散。
主要活性成份：灭活的EV71病毒
辅料：氢氧化铝、甘氨酸。

接种本品可刺激机体产生抗EV71的免疫力，用于预防EV71感染所致的手足口病。但本品不能预防其他肠道病毒(包括柯萨奇A组16型等病毒)感染所致的手足口病。

本疫苗适用于6月龄至5岁EV71病毒易感者。

每瓶(支)0.5ml，每1次人用剂量为0.5ml，含肠道病毒71型灭活疫苗中和抗体效价不低于3.0EU(EU代表中和抗体效价单位)。

用法：本疫苗推荐肌肉注射，注射前须摇匀。上臂三角肌肌内注射。
用量：基础免疫程序为2剂次，间隔1个月。每1次人用剂量为0.5ml。
本品是否需要进行加强免疫暂未确定。

在国内本品进行的系列临床试验受试者总数为14848人，其中接种本疫苗8572人。
Ⅲ期临床保护力试验在12000名6-71月龄健康儿童中按0、28天免疫程序接种两剂本品或安慰剂，安全性主动监测1年。试验组和对照组全身不良反应发生率分别为33.75%和24.92%，症状为发热、食欲不振/厌食、烦躁/易激惹、腹泻、恶心呕吐、嗜睡乏力、变态反应/过敏反应、腹部不适、便秘、口腔炎症等，以轻度发热为主，呈一过性。局部不良反应分别为5.87%和2.25%，症状为接种部位触痛、发红、瘙痒、肿胀及硬结等，主要为局部疼痛和发红，持续时间不超过3天，可自行缓解；严重程度达到3级以上的所有症状均无组间差异，未观察到与疫苗接种相关的严重不良反应。不良反应均以首剂较高，未见随接种剂次增加的趋势。
按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为：十分常见(≥10%)，常见(1%～10%，含1%)，偶见(0.1%～1%，含0.1%)，罕见(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕见(＜0.01%)进行如下描述：
十分常见：
全身反应：发热
常见：
局部反应：疼痛、发红、肿胀、硬结
全身反应：食欲不振/厌食、烦躁/易激惹、腹泻、恶心呕吐、嗜睡乏力、变态反应/过敏反应
偶见：
局部反应：瘙痒
其他病毒类灭活疫苗在上市使用过程中还观察到如下不良反应：
1)接种部位局部淋巴结肿大；
2)疫苗任一组分引起的变态/过敏反应：荨麻疹、过敏性皮疹和紫癜、过敏性休克；
3)出现惊厥(伴或不伴发热)等。虽然在本品上市前临床研究中尚未观察到前述不良反应，但仍需在本疫苗使用中关注。

下列情况严禁使用本疫苗：
(1)对本品中的活性物质、任何非活性物质或制备工艺中使用的物质，包括辅料、甲醛以及硫酸卡那霉素过敏者。
(2)发热、急性疾病期患者。
(3)严重慢性疾病、过敏体质者禁用。

(1)本疫苗严禁血管内注射。
(2)应备有肾上腺素等药物和设备，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受种者在接种本疫苗后应在现场观察至少30分钟。
(3)下列情况应慎重使用本疫苗：
①患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起出血。
②正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本疫苗产生的免疫反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应，也应推荐接种本疫苗。
③未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者。
(4)同其它疫苗一样，接种本疫苗的人群不一定产生100%的保护效果。
(5)本疫苗须置于儿童不可触及处。
(6)一旦本疫苗出现异常、混浊、疫苗瓶有裂纹者均不可使用。
(7)开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。
(8)本品严禁冻结。开启后应立即使用。
(9)接种本品与注射人免疫球蛋白应至少间隔1个月以上，以免影响免疫效果。

(1)与其他疫苗同时接种：本品尚未进行同期(先、后或同时)接种其他疫苗对本疫苗免疫原性影响的临床研究。目前尚无数据可以评价本品与其他疫苗同时接种的影响。
(2)免疫抑制药物：免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本疫苗的免疫应答。
(3)正在接受治疗的患者：对于正在使用药物的人群，为避免可能的药物间相互作用，接种本疫苗前建议咨询专业医师。

本品国内Ⅲ期关键性注册临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究设计，评价12000名6-71月龄健康儿童受试者基础免疫在0天和28天接种本品(100U)2剂次的保护效力、安全性和免疫原性。
(1)保护效力试验结果
本研究临床主要终点为接种本疫苗或安慰剂的受试者在有效随访期(1年内)由EV71病毒感染引起的手足口病的发生率。病例判定标准：临床手足口病诊断且病原学检测(以肠道病毒核酸检测为主)阳性。所有病例均经过病原学结果复测和专家组进行病例确认。临床试验结果：FAS集(12000例)全程免疫本品1年内预防由EV71感染所致的任何程度手足口病的保护效力为97.3%(95%CI:92.7,99.0)，PPS集(10980例)为97.3%(95%CI:92.6,99.0)。7个分中心现场中疫苗组发病率在0.18%以下，安慰剂组为0.72%-4.40%。整体人群和各年龄段保护力、效果指数和发病率结果详见下表1-4所示。
本研究未观察到本品对其它肠道病毒(如柯萨奇A组16型)感染导致的手足口病的保护。
表1.全程免疫后1年内对手足口病的预防保护效果(FAS集)

分析项	本品(N=6000)			安慰剂(N=6000)			发病保护率 (95%CI)
	例数	%	95%CI	例数	%	95%CI
EV71感染手足口病	4	0.07	0.02-0.17	148	2.47	2.09-2.89	97.3(92.7,99.0)
EV71感染重症手足口病	0	0.00	0.00-0.07	2	0.04	0.00-0.13	100.0(.,.)
CA16感染手足口病	45	0.75	0.55-1.00	52	0.87	0.65-1.13	13.5(-28.7,41.8)
其它病毒感染手足口病	105	1.75	1.43-2.11	128	2.13	1.78-2.53	18.0(-5.9,36.5)

表2.全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的效果指数

变量	检测方法	FAS		PPS
		统计量	P	统计量	P
效果指数RR(95%CI)		37.00(13.72,99.80)	0.0000	36.38(13.48,98.18)	0.0000

表3.全程免疫后有效随访期内EV71感染的手足口病发病率(发病密度)

	FAS		PPS
	疫苗组	安慰剂组	疫苗组	安慰剂组
发病率n(%)	4(0.07)	148(2.47)	4(0.07)	145(2.64)
95%可信区间	0.02-0.17	2.09-2.89	0.02-0.19	2.23-3.10
合计	6000(0)	6000(0)	5481(0)	5499(0)

表4.各年龄段全程免疫后对EV71感染手足口病的预防保护效果

年龄段	试验组(N=919-1611)			安慰剂(N=906-1623)				发病保护率
	例数	发病率%	95%CI		例数	发病率%	95%CI	(95%CI)
6-11月龄	0	0	0.00-0.23		38	2.4	1.69-3.26	100.0(.,.)
12-23月龄	2	0.1	0.02-0.45		51	3.1	2.35-4.11	96.0(83.8,99.0)
24-35月龄	2	0.2	0.02-0.53		40	2.9	2.08-3.94	95.1(79.8,98.8)
36-71月龄	0	0	0.00-0.40		16	1.8	1.01-2.85	100.0(.,.)

本品还进行了接种第2年的临床持续保护力观察，保守估计疫苗保护率为93.77%(95%CI：88.34,96.67)。
(2)免疫原性及持久性研究结果
本研究免疫原性观察亚组进行了免后为期两年的持久性研究，评价接种两剂免疫后抗EV71中和抗体阳转率(免前抗体阴性易感者免后中和抗体≥1:8，免前抗体阳性非易感者免后中和抗体4倍及以上增长)和抗体几何平均滴度值(GMT)。结果如表5所示。
表5.免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳性率(PPS)^*

	统计项	免前GMT	2剂免后GMT
			1个月	6个月	12个月	18个月	24个月
本品		N=549	N=483	N=453	N=311	N=248	N=242
	GMT(95%CI)	5.87(5.30-6.51)	224.37(197.95-254.32)	118.0(102.85-135.38)	99.71(85.22-116.65)	572.16(468.72-698.42)	728.48(590.87-898.14)
	阳性数(%)	57 (10.38)	483 (100.0)	450 (99.34)	306 (98.39)	248(100.00)	240 (99.17)
安慰剂		N=550	N=496	N=456	N=301	N=271	N=277
	GMT(95%CI)	6.34(5.67-7.10)	7.44 (6.47-8.56)	20.19(16.42-24.82)	16.36(13.01-20.58)	37.74(27.37-52.05)	74.00(52.88-103.58)
	阳性数(%)	65 (11.82)	73 (14.72)	173 (37.94)	114 (37.87)	156 (57.56)	180 (64.98)

*中和抗体测定根据世界卫生组织标准方法，采用Vero细胞培养微量中和试验(细胞病变抑制法)进行。
在以上临床试验中获得的安全性数据请参见【不良反应】项。
本品还采用接种人体后1个月和12个月的血清样品进行了针对9个不同基因型的EV71毒株交叉中和试验，毒株包括A基因型(BrCr株)，C基因型的C1、C2、C3、C4、C5亚型和B基因型的B3、B4、B5亚型。结果显示，本品免疫机体诱导的抗体具有针对EV71其它基因型的交叉中和能力。

于2～8℃避光保存和运输。严禁冻结。

西林瓶或预灌充注射器包装。每盒内装1瓶(支)。

2～8℃避光保存，有效期为24个月。

YBS00312015

国药准字S20150016

企业名称：中国医学科学院医学生物学研究所INSTITUTE OF MEDICAL BIOLOGY CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES
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