重组促卵泡素β注射液

核准日期：2006.12.20
修订日期：2011.01.05
2012.10.10
2014.06.03
2015.05.20
2016.02.22
2016.10.31
2018.06.01

本品主要成份及其化学名称为：重组促卵泡素β。辅料包括：蔗糖、拘橼酸钠、L-蛋氨酸及聚山梨酯20和苯甲醇溶解于水中，pH值通过氢氧化钠及/或盐酸调节。

无色澄明液体。

1、用于对枸橼酸克罗米芬治疗无应答的不排卵者(包括多囊卵巢综合征，即PCOS)。
2、用于辅助生殖技术中超促排卵，例如体外受精/胚胎移植(IVF/ET)，输卵管内配子移植(GIFT)及卵浆内精子注射(ICSI)中，以获得多个卵泡发育。

注射液中活性成分重组促卵泡素β的浓度为833IU/mL，相当于83.3μg蛋白/mL(即每毫克蛋白的体内生物活性约为10,000 IU FSH)。
本品存下以下3种规格：
每支笔芯0.36ml，含重组促卵泡素β300IU；
每支笔芯0.72ml，含重组促卵泡素β600IU；
每支笔芯1.08ml，含重组促卵泡素β900IU；

本品应在有不育症治疗经验的医师监督下使用。
首次使用本品应在医师监督下进行。
不排卵
连续用药，起始剂量为每天50IU，至少维持7天。若卵巢无应答，逐渐增加剂量直至卵泡发育和/或血浆雌二醇水平提示有适当的药效学应答。一般以雌二醇水平每日增加40一100%最为适宜。之后维持此剂量，直至达到排卵前状态。当超声检查显示一个优势卵泡直径至少达18mm和/或血浆雌二醇水平达300一900pg/mL(1000一3000pmol/mL)时，表明已达到排卵前状态。通常治疗7一14天可达到此状态。此时停止使用本品，并使用人绒毛膜促性腺激素(hCG)以诱导排卵。
如果有应答的卵泡数太多或雌二醇浓度上升过快，即连续2一3天中每天雌二醇浓度成倍增加，则需要降低剂量。
鉴于卵泡直径超过14mm可导致妊娠，如果有多个直径超过14mm的排卵前卵泡，则有多胎妊娠的危险。对这种情况，应停用hCG并采取避孕，以防止多胎妊娠。
辅助生殖技术中超促排卵
可采用不同的刺激方案。推荐至少以100一225IU为最初4天的起始剂量，随后用量依卵巢的应答作个体化调整。国外临床研究表明使用本品75一375IU的维持剂量，连续6一12天即可，亦可能需要较长的治疗时间。
普丽康可以单独使用或者与GnRH激动剂或拮抗剂合用以防止过早黄素化。使用GnRH激动剂时，需要较大剂量的普丽康，以获得适宜的卵巢应答。
卵巢应答可通过超声评估卵泡发育情况。同时测定血清雌二醇水平可能也有帮助。当超声评估显示至少出现3个直径16一20mm卵泡并且有良好的雌二醇应答［每个直径大于18mm卵泡，对应血浆雌二醇的浓度为300一400pg/mL(1000一1300pmol/mL)]时，则予hCG诱导卵泡的最后成熟阶段，并于34一35小时后取卵。
用量
注射笔是一种能准确定量给药的精确装置。注射笔的FSH给药量比常规注射器平均高出18%。在同一个治疗周期中当注射笔与常规注射器互换时，特别是从常规注射器改换注射笔时，可能需适当调整剂量，防止用量过多。
卵巢对外源性促性腺激素应答存在个体间的较大差异，因而无法设置一个统一的剂量表。其剂量必须根据卵巢的应答进行个体化调节，这就需要超声评估卵泡发育情况。同时测定血清雌二醇水平可能也有帮助。
国内外在普丽康和尿源FSH的比较临床研究中，普丽康比尿源FSH更为有效，较低的总剂量和较短疗程就能达到排卵前状态。因此，可考虑使用较低剂量的本品，这不仅有利于卵泡的发育，并能减少卵巢过度刺激的危险。
使用普丽康的临床经验是根据对上述两个适应症的三个周期以上的治疗。体外受精的经验表明最初4次的治疗成功率保持稳定，以后逐渐下降。
用法
如果发现注射液不澄明或有颗粒物请不要使用。
笔芯装普丽康注射液采取皮下注射的给药方式，应与普丽康笔联合使用。应遵照普丽康笔的使用说明。注射前应排除笔芯内的气泡(见笔的使用说明)。用完的笔芯不能重新灌装。不能将其他药物混合在笔芯内。注射后应立即废弃针头。未使用的药品或废物应按当地要求进行处置。
给药部位应变换，以免脂肪萎缩。
患者经医师适当指导后，本品可由患者或者其配偶采用注射笔自行注射。应仅由具有充分动机,且经过充分培训并获得专家建议的人员进行注射。

1、肌肉或皮下注射本品可出现注射部位的局部反应(3%接受治疗的患者)的。多数局部反应为短暂和轻微的。全身过敏性反应比较罕见(接近所有接受本品治疗患者总数的0.2%)。
2、临床试验报告4%的应用普丽康治疗的妇女出现与卵巢过度刺激综合征(OHSS)有关的症状和体征(详见【注意事项】)。与该综合征有关的不良反应包括骨盆疼痛和/或充血，腹痛和/或腹胀，乳房不适症状和卵巢增大。
下表中列出了临床试验中报告的女性受试者使用普丽康后发生的不良反应，根据系统器官分类与发生率列表：常见(≥1/100,＜1/10)，不常见(≥1/,000,＜1/100)。

系统器官类别	发生率	不良反应
神经系统	常见	头痛
消化系统	常见	腹胀 腹痛
	不常见	腹泻 恶心 胃部不适 便秘
生殖系统与乳腺	常见	卵巢过度刺激综合征 骨盆疼痛
	不常见	乳房不适1 子宫出血 卵巢囊肿 卵巢增大 卵巢扭转 子宫增大 阴道出血
全身与注射部位	常见	注射部位反应2
	不常见	全身超敏反应3

1.乳房不适包括触痛感、疼痛和/或肿胀与乳头疼痛
2.注射部位的局部反应包括：瘀伤、疼痛、发红、肿胀和瘙痒
3.全身超敏反应包括红斑、荨麻疹、皮疹和瘙痒症
此外，已有异位妊娠、流产与多胎妊娠的报告。这些反应被认为与辅助生殖技术操作或随后的妊娠有关。
与其他促性腺激素治疗相同，在本品或hCG的治疗中可罕见出现血栓栓塞的不良反应。

1、对本品以及任何辅料成份过敏者。
2、卵巢、乳腺、子宫、垂体或下丘脑肿瘤。
3、妊娠期妇女。
4、尚未确诊病因的阴道出血。
5、原发性卵巢功能衰竭。
6、与多囊卵巢综合征(PCOS)无关的卵巢囊肿或卵巢增大。
7、生殖器官畸形不宜妊娠者。
8、子宫纤维瘤不宜妊娠者。

1、本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。但本品为仅用于女性的促生殖产品，故不应用于儿童。
2、为了治疗不育而接受过多种治疗方案的妇女中，曾有关于卵巢及其它生殖系统的良性或恶性肿瘤的报道。尚未确定促性腺激素治疗是否会增加不育症妇女患肿瘤的风险。
3、所有促性腺激素治疗都有关于多胎妊娠和分娩的报告，其中也包括本品。适当调整FSH剂量可防止多卵泡发育。多胎妊娠，特别是胎数多时可能增加对母体(妊娠和分娩时的并发症)和围产期结局(低出生体重)不利的风险。对于接受诱导排卵的无排卵女性，应通过阴道超声检查监测卵泡发育情况，这对于降低多胎妊娠风险非常重要。同时测定血清雌二醇水平可能也有帮助。接受治疗前，应告知患者及其配偶存在
多胎妊娠的潜在危险。
接受辅助生殖技术(ART)的女性其发生多胎妊娠的风险主要与多胚胎移植相关。当用于诱导排卵循环，应适当调整FSH剂量以防止多个卵泡的形成。
4、接受辅助生殖技术的不孕妇女异位妊娠的发生率较高。因此早期超声检查以确认是否宫内妊娠至关重要。
5、卵巢过度刺激综合征(OHSS)是一种不同于单纯性卵巢肥大的医学事件。轻中度OHSS的临床体征和症状为腹痛、恶心、腹泻、轻中度卵巢增大和卵巢囊肿。重度OHSS可能有生命危险。重度OHSS的临床表现为卵巢巨大囊肿、急性腹痛、腹水、胸膜积液、胸水、呼吸困难、少尿、血液学异常和体重增加。与OHSS相关的静脉或动脉血栓栓塞罕见发生。也有与OHSS相关的暂时的肝功能检查异常提示肝功紊乱，伴有或不伴有肝脏活组织检查的形态学变化的报告。
  OHSS可由人绒毛膜促性腺激素(hCG)给药和妊娠(内源性hCG)所引起。早发OHSS通常发生于hCG给药后10天内，可能与对于促性腺激素刺激的过度卵巢应答有关。迟发OHSS发生于hCG给药后10天之后，是妊娠后激素变化导致的结果。由于存在发生OHSS的风险，因此hCG给药后应对患者进行至少2周监测。
  存在高卵巢应答已知风险因素的女性在本品治疗期间或治疗后可能特别易于发生OHSS。对于接受第一个周期卵巢刺激，并且风险因素只是部分已知的女性，建议密切观察OHSS的早期症状和体征。
  为了降低发生OHSS的风险，应在治疗前通过超声评估的方式监测卵泡发育情况并在治疗期间定期进行监测。同时测定血清雌二醇水平可能也有帮助。辅助生殖技术中，如果有18个或以上的直径等于或大于11mm的卵泡，发生OHSS的风险增加。如果总共有30个或以上卵泡,建议暂停hCG给药。
  根据卵巢应答情况，可考虑采用以下措施降低OHSS风险：
  一将暂停注射促性腺激素(COASTING)最多3天；
  一暂停hCG并且取消治疗周期。
  一给予低于10,000IU剂量的尿hCG，以启动最终卵母细胞成熟，例如5,000IU的尿hCG或250μg rec一hCG(等同于大约6,500IU的尿hCG)；
  一取消新鲜胚胎移植，冷藏胚胎；
  一避免为黄体期支持而给予hCG。
如果发生OHSS，应对OHSS采取标准且适当的治疗措施及随访。
6、有过关于促性腺激素治疗后卵巢扭转的报告，包括本品在内。卵巢扭转可能与其他风险因素(例如卵巢过度刺激综合征(OHSS)、怀孕、腹部手术、卵巢扭转病史以及多囊卵巢)有关。可以通过早期诊断与即刻的矫正扭转治疗，减少由于供血不足导致的卵巢损伤。
7、促性腺激素(包括本品在内)治疗后曾报告过血栓栓塞事件.包括与OHSS相关和与OHSS无关的血栓栓塞事件。静脉或动脉血管内的血栓形成可能导致到达重要器官或四肢的血流减少。对于存在公认的血栓栓塞事件风险因素(如有个人或家族病史、严重肥胖或血栓形成倾向)的妇女，使用包括本品在内的促性腺激素治疗期间或治疗后发生静脉或动脉血栓栓塞事件的风险增加。这些妇女需权衡包括本品在内的促性腺激素给药的利弊。然而，应该注意妊娠本身也会增加血栓形成的风险。
8、开始治疗之前应酌情评估夫妇的不育情况。尤其是应评价患者的甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全、高催乳素血症以及垂体或下丘脑肿瘤，并且提供适当的具体治疗。
9、尚未发现对驾驶和操作机器能力有影响。
10、本品可能含有痕量的链霉素和/或新霉素，可使易感者出现过敏反应。
11、辅助生殖技术的先天性畸形发生率稍高于自然妊娠；先天性畸形发生率稍高是与双亲情况(女方年龄、精子性质)的差异以及使用辅助生殖技术造成的多孕高发生率有关。尚未发现辅助生殖技术期间使用促性腺激素与先天性畸形发生率稍高之间的关系。
12、开始本品治疗之前应评价妊娠禁忌症。

1.妊娠
孕妇禁用。尚无足够临床数据能排除重组FSH的致畸作用。
2.哺乳
在临床试验或动物研究中没有乳汁中分泌促卵泡素β的报道。因为促卵泡素β分子量大，因而不可能进入人乳汁中。如果人乳汁中含有促卵泡素β，则将在幼儿消化道中被降解。重组促卵泡素β可能影响乳汁产生。

不适用。

不适用。

1、本品与拘橼酸克罗米芬联合使用可提高卵泡的应答。
2、经GnRH激动剂的垂体脱敏作用后，应增加本品剂量以达到适当的卵泡应答。
3、未对本品进行配伍禁忌研究，故不应与其他药品混合。

FSH使用过高剂量可导致卵巢过度刺激综合征(见【注意事项】)。

药理作用
重组促卵泡激素β(FSH)为采用DNA重组技术，由CHO细胞表达获得。FSH在促使卵泡正常生长、成熟和性腺甾体类固醇的产生中不可缺少。在女性，FSH的浓度对卵泡发育的启动和周期，及随后使卵泡达到成熟的时间和卵泡数目均至关重要。
重组促卵泡激素β可促进性腺功能障碍妇女卵巢卵泡的生长；并可用于辅助生殖技术中促使多个卵泡发育。重组促卵泡激素β治疗通常要在相关的卵泡发育参数达到所需水平后使用hCG，以诱导卵泡最后阶段的成熟、减数分裂的恢复和卵泡的破出。
毒理研究
重组促卵泡激素β的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。

国外研究表明，肌肉注射或皮下注射本品后，FSH血药浓度达峰时间为12小时。肌肉注射本品后，男性比女性更快达到FSH的最大浓度，且峰值更高。由于FSH从注射部位持续释放和消除半衰期约40小时(12一70小时),FSH浓度可保持增加达24一48小时。由于消除半衰期较长，重复给药的血浆浓度将是相同剂量单次给药的1.5一2.5倍；重复给药可使FSH血浆浓度增加到治疗浓度。
肌肉或皮下注射本品后的药代动力学特征无明显差异，两者的绝对生物利用度均为77%。
重组FSH与人尿源FSH的生化性质相似，分布、代谢和排泄方式都相同。

保存于冰箱内(2℃一8℃)，不能冷冻。
将笔芯保存在外盒里。

本品包括1个普丽康笔芯和6支(300IU和600IU的笔芯)或9支(900IU的笔芯)普丽康笔使用的针头。笔芯采用Ⅰ型无色防水解玻璃瓶，用胶塞和铝纹盖(带胶垫)封口。注射液浓度为833IU/mL。

36个月。
笔芯胶塞一旦被针头扎过后，必须在28天内使用。

进口药品注册标准：JS20170103

进口药品注册证号：300IU/0.36ml/支：S20150065
进口药品注册证号：600IU/0.72ml/支：S20150066
进口药品注册证号：900IU/1.08ml/支：S20150064

公司名称：Merck Sharp & Dohme Limited
地    址：Hertford Road,Hoddesdon,Hertfordshire EN11 9BU,United Kingdom
生产厂名称：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG
地      址：Mooswiesen 2,88214,Ravensburg,Germany
包装厂名称：N.V.Organon
地      址：Kloosterstraat 6,5349 AB 0ss,The Netherlands
国内联系方式：
电话号码：021 2211 8888
传真号码：021 2211 8899
网    址：www.msdchina.com.cn