阿仑膦酸钠肠溶片

核准日期：2009年06月29日
修改日期：2015年12月01日

本品活性成份为：阿仑膦酸钠
化学名称：(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1，1-二膦酸单钠盐三水合物。
化学结构式：

分子式：C₄H₁₂NNaO₇P₂·3H₂O
分子量：325.12

本品为肠溶包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1、适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折(椎骨压缩性骨折)。
2、适用于治疗男性骨质疏松症以增加骨量。
3、本品10mg规格适用于治疗绝经后妇女糖皮质激素引起的骨质疏松症，这部分患者已使用糖皮质激素剂量等效于每天7.5mg或更大剂量的强的松，且已出现低骨密度情况。患者在接受糖皮质激素治疗的同时必须补充适量的钙和维生素D。

按C₄H₁₂NO₇P₂计
(1)10mg
(2)70mg

本品必须在服用当天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料(包括矿泉水)、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收(见【药物相互作用】)。
本品为肠溶片，理论上可能会降低食道的不良反应，但为确保安全，推荐以下服药方法：为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时和清早起床前服用，否则会增加发生食道不良反应的危险(见【注意事项】)。
如食物中摄入不足，所有骨质疏松患者都应补充钙和维生素D(见【注意事项】)。
老年患者或伴有轻至中度肾功能不全的患者(肌酐清除率35～60ml/min)不需要调整剂量。因缺乏相关用药经验，对于更严重的肾功能不全患者(肌酐清除率＜35ml/min)，不推荐使用本品。
绝经后妇女骨质疏松症的治疗：
推荐剂量为：每周1次，1次1片70mg；或每天1次，1次1片10mg。
治疗男性骨质疏松症以增加骨量：
推荐剂量为：每天1次，1次1片10mg。作为一种选择，每周1次，1次1片70mg也可以考虑。
治疗未使用雌激素的绝经后妇女糖皮质激素引起的骨质疏松症：
推荐剂量为：每天1次，1次1片10mg。

据国外文献报道：
临床研究
    在临床研究中，阿仑磷酸钠一般耐受性良好。在一些长达5年的研究中，不良反应通常是轻微的，一般不需要停止治疗。
    治疗绝经后妇女骨质疏松症
    两个(美国和多国)大型、实际上设计完全相同的为期三年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，每天应用阿仑膦酸钠10mg，结果显示其总的安全性情况与安慰剂组相似。研究者所报告的在≥1%的每天接受阿仑膦酸钠10mg的病人中，所发生的可能、很可能或一定和药物相关且发生率高于安慰剂组的上消化道不良反应包括：腹痛(阿仑膦酸钠6.6%，安慰剂4.8%)、消化不良(3.6%，3.5%)、食管溃疡(1.5%，0.0%)、吞咽困难(1.0%，0.0%)、和腹胀(1.0%，0.8%)。
    皮疹和红斑很少发生。
    另外，研究者所报告的在≥1%的每天接受阿仑膦酸钠10mg治疗的病人，发生的可能、很可能或一定与药物相关的，而且发生率高于安慰剂组的不良反应有：肌肉骨骼疼痛(阿仑膦酸钠4.1%，安慰剂2.5%)、便秘(3.1%，1.8%)、腹泻(3.1%，1.8%)、胀气(2.6%，0.5%)和头痛(2.6%，1.5%)。
    在以上研究的2年延长期(治疗4年和5年)中，阿仑膦酸钠10mg/天的总体安全性状况与有安慰剂对照的3年期间所观察到的相似。另外，由于任何临床不良反应而停用阿仑膦酸钠每天10mg的患者比例与该研究的前3年相似。
    以下是研究者报告可能、很可能或一定与药物有关的不良事件，其发生于为期一年临床中任一组≥1%的病人中，或发生于为期三年临床中≥1%的接受每天阿仑膦酸钠10mg的病人且发生率高于安慰剂组。

		一年临床		三年临床
		阿仑膦酸钠每周70mg组(n=519)%	阿仑膦酸钠每天10mg组(n=370)%	阿仑膦酸钠每天10mg组(n=196)%	安慰剂组(n=397)%
胃肠道
	腹痛	3.7	3.0	6.6	4.8
	消化不良	2.7	2.2	3.6	3.5
	返酸	1.9	2.4	2.0	4.3
	恶心	1.9	2.4	3.6	4.0
	腹胀	1.0	1.4	1.0	0.8
	便秘	0.8	1.6	3.1	1.8
	腹泻	0.6	0.5	3.1	1.8
	吞咽困难	0.4	0.5	1.0	0.0
	肠胀气	0.4	1.6	2.6	0.5
	胃炎	0.2	1.1	0.5	1.3
	胃溃疡	0.0	1.1	0.0	0.0
	食管溃疡	0.0	0.0	1.5	0.0
肌肉骨骼
	肌肉骨骼(骨、肌肉或关节)痛	2.9	3.2	4.1	2.5
	肌肉痉挛	0.2	1.1	0.0	1.0
神经系统
	头痛	0.4	0.3	2.6	1.5

    治疗男性骨质疏松症
    在一项为期两年疗程的双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究中，146名每日服用阿仑膦酸钠10mg的男性患者的安全性资料与绝经后妇女的一致。
其他研究
    一项十周的内窥镜研究(包括男女性共227人，平均年龄55岁)发现，阿仑膦酸钠每周一次70mg的治疗组与安慰剂组在引起上消化道病变方面没有差别。
    另一项为期一年的研究(包括男女性共335人，平均年龄50岁)发现，阿仑膦酸钠每周一次70mg的治疗组与安慰剂组在总的安全性与耐受性方面相似，并且，男女之间没有差别。
    治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症
    在两个为期一年的安慰剂对照、双盲、多中心临床研究中，接受糖皮质激素治疗的患者每天服用5mg和10mg阿仑膦酸钠的总的安全性和耐受性情况与安慰剂组相近。在接受阿仑膦酸钠5mg/天或10mg/天或安慰剂治疗的患者发生被研究中认为可能、很可能或确定与药物有关的≥1%不良反应列于下表。

糖皮质激素治疗的患者一年的研究 患者发生被研究认为可能、很可能或确定与药物有关的≥1%的不良反应

	阿仑膦酸钠% 10mg/天 (n＝157)	阿仑膦酸钠% 5mg/天 (n＝161)	安慰剂% (n＝159)
胃肠道
腹痛	3.2	1.9	0.0
返酸	2.5	1.9	1.3
便秘	1.3	0.6	0.0
黑粪	1.3	0.0	0.0
恶心	0.6	1.2	0.6
腹泻	0.0	0.0	1.3
神经系统/精神病学
头痛	0.6	0.0	1.3

    研究中糖皮质激素治疗的患者继续治疗的第二年(阿仑膦酸钠，n=147)的总的安全性和耐受性情况与第一年所观察到的结果相似。
    产品上市后经验
    阿仑膦酸钠上市应用后已报告的不良反应如下：
    全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和罕见的血管性水肿。同其他二膦酸盐一样，在开始服用阿仑膦酸钠时，会发生一过性的急性期的反应(肌痛、不适和罕见发烧)。在存在诱因条件时，会发生罕见的低钙血症。
    胃肠道反应：恶心、呕吐、食管炎、食道糜烂、食道溃疡、罕见食管狭窄或穿孔、口咽溃疡；罕见胃和十二指肠溃疡。某些较为严重并伴有并发症，尽管它们与药物的因果关系尚未确定(见【注意事项】及【用法用量】)。在拔牙和/或局部感染愈合延迟时，会发生罕见的下颌局部骨坏死。
    肌肉骨骼：骨、关节、和/或肌肉疼痛，罕见严重和/或致残的情况。
    皮肤：皮疹(偶伴有对光过敏)，搔痒。罕见的严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死松懈。
    特殊感觉：罕见眼色素层炎，罕见虹膜炎或虹膜外表层炎。
实验室结果
    在双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究中，阿仑膦酸钠组分别有18%和10%的病人发生无症状性、轻微且短暂的血清钙和血清磷的下降，安慰剂组中分别有12%和3%。但是血清钙＜8.0mg/dL(2.0mmol/L)和血清磷≤2.0mg/dL(0.65mmol/L)的发生率，两组情况相似。

●导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能
●不能站立或坐直至少30分钟者
●对本品任何成分过敏者
●低钙血症(见【注意事项】)

和其它二膦酸盐一样，阿仑膦酸钠可能对上消化道粘膜产生局部刺激。
在服用阿仑膦酸钠的病人中，已报告的食管不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些不良反应严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用本品并就医。
本品为肠溶片，理论上可能会降低食道的不良反应，但为确保安全，仍需注意以下问题：在服用本品后躺卧、和/或不用一满杯水送服药、和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。为了便于将本品送至胃部从而降低对食管的刺激，应指导病人用一满杯水吞服药物，并且在至少30分钟内及在当天第一次进食之前不要躺卧。因此，提供病人详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的(见【用法用量】)。
尽管在广泛的临床试验中未观察到胃和十二指肠溃疡危险性的增加，上市后却有极少量的报告，某些较为严重并伴有并发症。然而，它们与药物的因果关系尚未确定。
因为阿仓膦酸钠对上消化道粘膜有刺激性作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难、食管疾病、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史(近1年内)，如消化道溃疡或活动性胃肠道出血或消化道手术(除外幽门成形术)的病人。
本品应整片吞服，病人不应该咀嚼或吮吸药片，以防口咽部溃疡。应该特别指导病人在就寝前或清早起床前不要服用本品。应该告诉病人，若不遵医嘱就可能增加出现食管问题的危险性。应该告诉病人，如果发生食管疾病的症状(如吞咽困难或疼痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重)，应该停用本品并请医生诊断治疗。
服用二膦酸盐的病人会发生骨、关节和/或肌肉疼痛。在上市后经验总结中，这些症状严重和/或致残的情况是罕见的(见不良反应，上市后经验)。症状发作的时间从开始治疗后一天至几个月不等。多数病人停药后症状缓解。当再服用同样药物或再服用另一种二膦酸盐时，症状会再次出现。
应当告诉每周服用一次一片70mg的病人，如果漏服了一次每周剂量，应当在记起后的早晨服用一次。不可以在同一天服用两次，而应按其最初选择的日期计划，仍然每周服用一片。
肌酐清除率＜35ml/min的病人，不推荐应用本品(见【用法用量】)。
除雌激素缺乏和老龄之外，造成骨质疏松的原因还应考虑糖皮质激素的使用。
在开始应用本品治疗之前，必须先纠正低钙血症(见【禁忌】)。
其它影响矿物质代谢的异常(例如维生素D缺乏)，也应该得到有效治疗。由于阿仑膦酸钠可增加骨密度，因此可出现轻度的、无症状的血钙和磷酸盐下降，特别是使用糖皮质激素治疗的患者，可能他们的钙吸收减少。因此，使用糖皮质激素的患者保证摄入足够的钙和维生素D是很重要的。
对于糖皮质激素治疗的日剂量低于7.5mg强的松时，服用阿仑膦酸钠治疗骨质疏松的利弊还未确定。开始治疗之前，必须确定男女患者的荷尔蒙水平，并作适当调整。
采用阿仑膦酸钠和糖皮质激素联合用药时，在治疗开始时必须测定骨密度值，并且在治疗后的第6个月和第12个月应再次测定。
阿仑膦酸钠治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症的效果显示，患者的BMD达到中等水平，低于健康年轻成人平均值1.2个标准差。

未在孕妇中做过研究，孕妇不宜使用。
未在哺乳期妇女中做过研究，不应用于这类病人。

未在儿童中做过研究，儿童不宜使用。

在临床研究中，未发现阿仑膦酸钠有年龄相关性的疗效和安全性方面的差异，或遵医嘱。

如果同时服用钙补充制剂、抗酸药物和其它口服药物可能会干扰本品吸收。因此，病人在服用本品以后，必须等待至少半小时后，才可服用其他药物。
预计无其它具有临床意义的药物相互作用。
两项为期一或两年的临床研究对绝经后骨质疏松妇女同时应用激素替代治疗(雌激素±孕激素)(静脉同时经皮给药或口服给药)和阿仑膦酸钠进行了评价。与单独应用相比，联合应用激素替代治疗和阿仑膦酸钠能更多地增加骨量，更多地降低骨转换。在这些研究中，联合治疗与单独治疗在安全性和可耐受性方面是一致的。
特异性相互作用研究尚未进行。在治疗男性和绝经后妇女的骨质疏松症的研究中，阿仑膦酸钠已与各种常用处方药同时使用，无明显确定的临床不良相互作用。

目前尚没有阿仑膦酸钠过量用药的资料。口服药物过量可能会导致低钙血症、低磷血症和上消化道不良事件，如胃部不适、胃灼热、食管炎、胃炎或溃疡。应给予牛奶或抗酸剂以结合阿仑膦酸钠。由于食管刺激的危险，不应该诱导呕吐，病人应保持直立。

据国外文献报道：
作用机制
    动物研究发现阿仑膦酸钠有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能够抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射性活性的[³H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的[³H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠6天和小鼠49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即，骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加。
动物毒理
    急性毒性
    对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的LD₅₀值分别为552mg/kg(3256mg/m²)和966mg/kg(2898mg/m²)(相当于人类口服剂量^*27600和48300mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服剂量达200mg/kg(4000mg/m²)仍未见致死作用(相当于人类口服剂量^*10000mg)。
    ^*以患者的体重为50公斤计。
    慢性毒性
    对大鼠和狗分别进行的长达1年和3年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过2.5mg/kg/天时。
    致癌作用
    口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天3.75mg/kg观察105周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠10mg/kg/天观察92周，均未发现有致癌作用。
    致突变作用
    无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg(75mg/m²)体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于5mM时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性。因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。
    繁殖
    口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天5mg/kg对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天1.25mg/kg的剂量没有任何影响。
    生长发育
    有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg和给予兔子每天35mg/kg均未发现有不良影响。

据国外文献报道
吸收
    以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠5～70mg，其平均口服生物利用度在女性为0.64%，在男性口服10mg为0.6%，两者相似。如果在标准早餐前1或1.5小时给药，其生物利用度在两性有类似下降(约40%)。骨质疏松研究证明，在每天第一次进食或喝饮料前至少30分钟给予阿仑膦酸钠才发挥作用。
    如果在标准早餐后2小时或2小时以上给药，其生物利用度可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降约60%。
    对健康者来说，口服给予泼尼松(20mg每天三次，连用5天)对阿仑膦酸钠的口服生物利用度的影响没有临床意义(平均增加20～44%)。
分布
    研究表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠1mg/kg后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于5ng/ml)。其血浆蛋白结合率约为78%。
代谢
    还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。
清除
    一次性静脉给予C¹⁴标记的阿仑膦酸钠发现，约50%的放射性活性在72小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射活性。一次性静脉给予10mg阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为71ml/min，全身清除率不超过200ml/min。静脉给药后6小时内其血浆浓度下降95%以上。其在人体内的终末半衰期估计大于10年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。
病人特征
    临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药35mg/kg没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加(见【用法用量】)。

密闭保存。

铝-铝包装。
10mg：6片/盒，7片/盒，10片/盒，12片/盒，14片/盒，30片/盒。
70mg：1片/盒，2片/盒，4片/盒。

24个月

《中国药典》2015年版二部及国家食品药品监督管理局标准YBH067220009

10mg：国药准字H20090268
70mg：国药准字H20090267

企业名称：石药集团欧意药业有限公司
生产地址：石家庄经济技术开发区海南路99号
邮政编码：052165
电话号码：0311-87886158
传真号码：0311-87039126