阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊

核准日期：2010年11月29日

本品为复方制剂，其组份为：每粒含双嘧达莫200mg和阿司匹林25mg。

本品为胶囊剂，内容物为黄色和白色微丸。

本品适用于已有短暂脑缺血发作或血栓形成所致缺血性脑卒中患者，降低脑卒中或脑卒中再发的危险。

双嘧达莫200mg与阿司匹林25mg。

口服，成人每次1粒，每日二次，早晚各服一次。可与食物同服，也可分开。
本品应整粒吞服，不能咀嚼。

在国外进行的为期24个月的多中心、双盲、随机、对照的临床研究中观察了阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊的安全性。其中发生率在1%以上的不良事件如下：
表1  临床不良事件

不良事件                                      分组                                             阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊        缓释双嘧达莫        阿司匹林       安慰剂

总人数                 1650             1654                1649            1649 至少发生一种不良事件的 1319(79.9%)    1305(78.9%)       1323(80.2%)   1304(79.1%) 病人 中枢、外周神经系统异常 头痛                   647(39.2%)     634(38.3%)        558(33.8%)      543(32.9%) 惊厥                   28(1.7%)         15(0.9%)            28(1.7%)        26(1.6%) 消化系统异常 消化不良               303(18.4%)       288(17.4%)          299(18.1%)      275(16.7%) 腹痛                   289(17.5%)       255(15.4%)          262(15.9%)      239(14.5%) 恶心                   264(16.0%)       254(15.4%)          210(12.7%)      232(14.1%) 腹泻                   210(12.7%)       257(15.5%)          112(6.8%)       161(9.8%) 呕吐                   138(8.4%)        129(7.8%)           101(6.1%)       118(7.2%) 直肠出血               26(1.6%)         22(1.3%)            16(1.0%)        13(0.8%) 黑便                   31(1.9%)         10(0.6%)            20(1.2%)        13(0.8%) 痔疮                   16(1.0%)         13(0.8%)            10(0.6%)        10(0.6%) 胃肠道出血             20(1.2%)         5(0.3%)             15(0.9%)        7(0.4%) 全身性异常 疼痛                   105(6.4%)        88(5.3%)            103(6.2%)       99(6.0%) 疲倦                   95(5.9%)         93(5.6%)            97(5.9%)        90(5.5%) 背痛                   76(4.6%)         77(4.7%)            74(4.5%)        65(3.9%) 意外损伤               42(2.5%)         24(1.5%)            51(3.1%)        37(2.2%) 不适感                 27(1.6%)         23(1.4%)            26(1.6%)        22(1.3%) 虚弱                   29(1.8%)         19(1.1%)            17(1.0%)        18(1.1%) 晕厥                   17(1.0%)         13(0.8%)            16(1.0%)        8(0.5%) 精神系统异常 健忘症                 39(2.4%)         40(2.4%)            57(3.5%)        34(2.1%) 精神错乱               18(1.1%)         9(0.5%)             22(1.3%)        15(0.9%) 厌食                   19(1.2%)         17(1.0%)            10(0.6%)        15(0.9%) 嗜睡                   20(1.2%)         13(0.8%)            18(1.1%)        9(0.5%) 骨骼肌肉系统异常 关节痛                 91(5.5%)         75(4.5%)            91(5.5%)        76(4.6%) 关节炎                 34(2.1%)         25(1.5%)            17(1.0%)        19(1.2%) 关节病                 18(1.1%)         22(1.3%)            13(0.8%)        14(0.8%) 肌痛                   20(1.2%)         16(1.0%)            11(0.7%)        11(0.7%) 呼吸系统异常 咳嗽                   25(1.5%)         18(1.1%)            32(1.9%)        21(1.3%) 上呼吸道感染           16(1.0%)         9(0.5%)             16(1.0%)        14(1.8%) 心血管系统 心衰                   26(1.6%)         17(1.0%)            30(1.8%)        25(1.5%) 血小板、出凝血系统异常 出血                   52(3.2%)         24(1.5%)            46(2.8%)        24(1.5%) 鼻出血                 39(2.4%)         16(1.0%)            45(2.7%)        25(1.5%) 紫癜                   23(1.4%)         8(0.5%)             9(0.5%)         7(0.4%) 肿瘤 肿瘤                   28(1.7%)         16(1.0%)            23(1.4%)        20(1.2%) 红细胞异常 贫血                   27(1.6%)         16(1.0%)            19(1.2%)        9(0.5%)

表2  引起用药中断的不良事件

不良事件	分组
	阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊	缓释双嘧达莫	阿司匹林	安慰剂
总人数	1650	1654	1649	1649
至少发生一种不良事件的病人	417(25%)	419(25%)	318(19%)	352(21%)
头痛	165(10%)	166(10%)	57(3%)	69(4%)
眩晕	85(5%)	97(6%)	69(4%)	68(4%)
恶心	91(6%)	95(6%)	51(3%)	53(3%)
腹痛	74(4%)	64(4%)	56(3%)	52(3%)
消化不良	59(4%)	61(4%)	49(3%)	46(3%)
呕吐	53(3%)	52(3%)	28(2%)	24(1%)
腹泻	35(2%)	41(2%)	9(＜1%)	16(＜1%)
中风	39(2%)	48(3%)	57(3%)	73(4%)
短暂脑缺血发作	35(2%)	40(2%)	26(2%)	48(3%)
心绞痛	23(1%)	20(1%)	16(＜1%)	26(2%)

发生率在1%以下的不良事件如下：
1、全身：过敏、发热。2、心血管：低血压。3、中枢神经系统：昏迷、头昏、感觉异常、脑出血、颅内出血、蛛网膜下腔出血。4、胃肠道：胃炎、溃疡、胃穿孔。5、听觉和前庭障碍：耳鸣、耳聋，高频听力丧失的病人可能感觉不到耳鸣，因此对于此种病人耳鸣不能作为水杨酸中毒的临床指标。6、心率及心律失常：心动过速、心悸、心律失常、室上性心动过速。7、肝胆系统异常：胆石症、黄疸、肝功能异常。8、营养代谢异常：高血糖、口干。9、血小板、出血、凝血异常：血肿、牙龈出血。10、精神异常：易激动。11、生殖：子宫出血。12、呼吸：呼吸急促、哮喘、支气管痉挛、咯血、肺水肿。13、感觉异常：味觉丧失。14、皮肤及附件异常：搔痒，荨麻疹。15、泌尿生殖系统异常：肾功能不全和衰竭、血尿。16、血管：潮红。
以下为文献报道的或是上市后使用中发现的有关双嘧达莫和阿司匹林的不良反应：
1、全身：低体温、胸痛。2、心血管：心绞痛。3、中枢神经系统：脑水肿。4、体液和电解质：高钾血症、代谢酸中毒、呼吸性碱中毒、低血钾症。5、胃肠道：胰腺炎、Reye’s综合症、呕血。6、听觉和前庭障碍：耳聋。7、过敏：急性过敏、喉水肿。8、肝胆系统异常：肝炎、肝功能衰弱。9、肌肉骨骼：横纹肌炎。10、代谢与营养异常：低血糖、脱水。11、血小板、出血、凝血障碍：凝血酶原时间延长、弥漫性血管内凝血、凝血障碍、血小板减少。12、生殖系统：孕期及产程延长、死胎、新生儿低体重、产前产后出血。13、呼吸系统：呼吸过缓、呼吸困难。14、皮肤及附件异常：皮疹、脱发、血管性水肿、Stevens-Johnson综合症。15、泌尿生殖系统：间质肾炎、乳头坏死、蛋白尿。16、血管：变应性脉管炎。
还有些不良事件与用药的因果关系还不明确：如厌食、先天性贫血、各类血细胞减少、血小板增多。

下列患者禁用：
1、对阿司匹林或双嘧达莫过敏者；
2、已知对其他非甾体抗炎药过敏者；
3、具有哮喘、过敏性鼻炎和鼻息肉患者；
4、胃十二指肠溃疡或其他原因引起消化道出血的患者；
5、患出血性疾病及有出血危险的患者；
6、口服抗凝剂(如肝素、双香豆素、氨苄喹哌啶及尿素)类药物患者；
7、孕妇及哺乳期妇女。

1、肝、肾功能不全者慎用；
2、有消化道溃疡病史的患者慎用；
3、患严重冠状动脉疾病(如不稳定心绞痛或新近发生的心肌梗塞等)的患者慎用；
4、在服药期间应避免饮酒，以防出血的发生；
5、在服药期间应密切关注和警惕与消化道溃疡和出血相关的症状，如腹痛、呕血、黑便等，早期发现消化道溃疡和出血，及时就诊和停药；
6、在服药期间不宜进行外科手术，以免发生大出血；
7、低血压患者慎用；
8、患有痛风、月经过多的患者应酌情慎用。

孕妇及哺乳期妇女禁用。

儿童使用本品的安全性尚未建立。

国外文献报道，老年健康人(＞65岁)用本复方制剂后，双嘧达莫血浆浓度(以AUC检测)比55岁以下人的血浆浓度约高40%。提示老年人应用本品应适当调整剂量。

腺苷：已有文献报道，双嘧达莫可提高腺苷的血药浓度及对心血管的作用。需要时应调整腺苷的剂量。
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂：阿司匹林间接作用于肾素-血管紧张素转换通道，与阿司匹林共同给药，ACE抑制剂的降钠及降血压作用降低。
乙酰唑胺：阿司匹林与乙酰唑胺共用时，由于它们在肾小管竞争性排泄，可导致乙酰唑胺血清浓度升高。
抗凝剂治疗(肝素和华法令)：使用抗凝剂治疗的病人，因药物间相互作用及对血小板的影响，加大了出血的危险性。阿司匹林可置换与蛋白结合的华法令，导致延长了凝血时间及出血时间。阿司匹林增加肝素的抗凝活性，加大了出血的危险。
抗惊厥药：水杨酸可置换蛋白结合的苯妥英及丙戊酸，导致苯妥英的总浓度降低及提高血清丙戊酸水平。
β-阻断剂：与阿司匹林同服，抑制肾前列腺素，导致降低肾血流，降低β-阻断剂的降压效果。
乙酰胆碱脂酶抑制剂：双嘧达莫可抵消乙酰胆碱脂酶抑制剂的抗乙酰胆碱脂酶的效果，因此，有可能加重肌无力。
氨甲蝶呤：水杨酸可抑制氨甲蝶呤的肾清除，引起骨髓毒性，特别是在老年人或肾功能不全者。
利尿剂：在肾脏和心血管疾病患者中合用阿司匹林和利尿剂时，可能会减低利尿剂的疗效。
非甾体抗炎药(NSAIDs)：阿司匹林与其它非甾体抗炎药合用，可能增加出血或导致肾功能降低。
口服降糖药：中等剂量的阿司匹林可增加降糖药的有效性，导致低血糖。
抗痛风药(丙磺舒及苯磺唑酮)：水杨酸可消除抗痛风药的促尿酸排泄作用。

由于双嘧达莫与阿司匹林的比率，故本品的药物过量可能与双嘧达莫的药物过量的体征和症状一致。
双嘧达莫：双嘧达莫药物过量的主要症状如：发热、面红、出汗、不安、感觉无力及眩晕，偶可观察到血压下降及心动过速。
对症治疗可包括洗胃，使用升压药。因为双嘧达莫高度蛋白结合，故透析无益处。
阿司匹林：水杨酸的毒性主要来自于急性摄取(药物过量)或长期毒性。水杨酸过量的早期信号，包括耳鸣，血浆浓度接近200μg/ml时即产生。阿司匹林血浆浓度超过300μg/ml时，产生明显的毒性；超过400μg/ml时，产生严重的毒性。成人阿司匹林的致死量约为30g。
治疗主要有支持疗法，包括水杨酸的清除，保持体内酸碱与电解质的平衡。

1、药理作用：
本品为双嘧达莫与阿司匹林组成的复方制剂。本品的抗血栓作用为双嘧达莫和阿司匹林的联合抗血小板作用。
双嘧达莫的作用机理为：(1)在治疗浓度(0.5-1.9μg/ml)时，可剂量依赖性地抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，导致局部腺苷浓度增高。腺苷作用于血小板的A2受体，激活腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)水平升高。通过这一机制，血小板活性因子、胶原和二磷酸腺苷等刺激引起的血小板聚集受到抑制。(2)抑制多种组织中的磷酸二酯酶(PDE)。在治疗浓度时，双嘧达莫抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)活性，但对cAMP-PDE的抑制作用较弱，因而强化内皮舒张因子(EDRF)引起的cGMP浓度增高。
阿司匹林的作用机理为：不可逆地抑制血小板环氧化酶，从而抑制血栓素TXA2(一种很强的血小板聚集和血管收缩的诱导剂)的产生。
2、毒理研究：
遗传毒性：双嘧达莫和阿司匹林(1：5)联合用药，Ames试验、小鼠和苍鼠体内染色体畸变试验、微核实验结果均为阴性。
生殖毒性：双嘧达莫和阿司匹林按比例1：4.4经口给予大鼠和家兔，剂量分别高达405(75+330)mg/kg/天和135(25+110)mg/kg/天，均未见致畸作用，但大鼠出现流产。在这些试验中，大鼠和家兔分别单独给予阿司匹林300mg/kg/天和110mg/kg/天(按mg/kg计算，分别相当于人推荐剂量的330和110倍)，出现致畸作用，分别为(大鼠)脊柱裂、露脑、小眼球等和(家兔)颅骨与上颌发育不全、皮肤透明等。
致癌性：小鼠和大鼠分别经口给予双嘧达莫111周和128～142周，剂量为8、25和75mg/kg(按50kg的人推算，相当于人用剂量的1、3和9倍)，未见明显致癌性。

据国外文献报道，阿司匹林与双嘧达莫间无显著的相互作用。各成分的动力学参数并未因合并给药(如阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊)而发生改变。
双嘧达莫：
吸收：单次口服阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊(阿司匹林25mg和双嘧达莫200mg)后，双嘧达莫血药浓度达峰时间为1.98±0.90小时，峰浓度2735.5±1241ng/ml。阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊(每次阿司匹林12.5mg和双嘧达莫100mg)，每日二次，多剂量口服给药后，第7～8天血药浓度达稳态，双嘧达莫的稳态平均血药浓度为979.6±366.6ng/ml。
分布：双嘧达莫具有高度亲水性(logP=3.71，pH=7)，但是，动物研究结果显示双嘧达莫基本上不透过血-脑屏障。双嘧达莫稳态的分布容积约92L，约99%的双嘧达莫与血浆蛋白结合，主要为α1-酸醣蛋白及白蛋白。
代谢及消除：双嘧达莫在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合，生成最初的代谢物单葡糖醛酸代谢物，具较低的药物活性。在血浆中，药物总量的80%以药物原型存在，约20%以单葡糖醛酸代谢物形式存在。多数的葡萄糖醛酸代谢物(约95%)经肝脏排泄，已有证据表明其具肝肠循环。肾排泄原型药物可忽略，尿排泄葡萄糖醛酸代谢物也很低(约5%)。口服阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊后的消除半衰期约为13.6小时。
特殊人群
老年患者：国外研究结果表明，老年健康人(＞65岁)口服阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊后，双嘧达莫血浆浓度(以AUC检测)比小于55岁的人的血浆浓度约高40%。
阿司匹林：
吸收：单剂量口服阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊(阿司匹林25mg和双嘧达莫200mg)后，约0.71±0.18小时达水杨酸血药浓度峰值，峰浓度为2396.7±513.4ng/ml。阿司匹林在肝及胃肠壁中水解成水杨酸，约50%-75%的给药剂量以阿司匹林原形药物达体循环。
分布：阿司匹林极少与血浆蛋白结合，分布的表观容积低(10L)。它的代谢物水杨酸与血浆蛋白高度结合，但呈浓度依赖型(非线性)。在低浓度时(＜100μg/ml)，约90%的水杨酸与蛋白结合。水杨酸在体内广泛分布于组织和体液，包括中枢神经系统，乳汁及胎盘组织。水杨酸过量的早期信号，包括耳鸣，发生在血浆浓度接近200μg/ml时。
代谢及消除：阿司匹林在血浆中快速水解成水杨酸，半衰期20分钟。水杨酸在肝中结合主要形成水杨尿酸，葡萄糖醛酸结合物及一些次要的代谢物。当毒性剂量时(10-20g)，血浆半衰期可增加至20多小时。
国外文献报道，口服阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊后，乙酰水杨酸按一级动力学消除，半衰期为0.33小时。水杨酸半衰期为1.71小时。在低剂量时，半衰期约2-3小时。在高剂量时，水杨酸按零级动力学消除(消除速率与血浆浓度相关)，半衰期为6小时或更高。原形药物的肾排泄依赖于尿液pH。当尿液pH高于6.5时，游离水杨酸肾清除率从＜5%增加至＞80%。碱化尿液是处理水杨酸过量的关键方法。当治疗剂量时，约10%以水杨酸排泄，75%以水杨尿酸、葡萄糖醛酸结合物排泄。
特殊人群用药：
肝功能不全：严重肝功能不全患者应避免使用阿司匹林。
肾功能不全：严重肾功能不全患者应避免使用阿司匹林。

避光、密封，置阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

铝塑包装(PVC/PTP)，10粒/板。

18个月。

国药准字H20100181

企业名称：蓬莱诺康药业有限公司
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