依降钙素注射液

核准日期：2007年2月18日
修改日期：2017年6月27日
          2012年2月21日
          2010年6月5日

对本剂成份有过敏史的患者禁用

化学名称：1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸)-26-L-门冬氨酸-27-L-缬氨酸-29-L-丙氨酸降钙素(鲑)
化学结构式：

分子式：C148H244N42O47
分子量：3363.77
辅料：醋酸钠三水合物、氯化钠、pH调节剂(盐酸或者氢氧化钠)。

本品为无色澄明液体，渗透压比(与生理盐水对比)为0.8～1.2，pH为5.0～6.5。

骨质疏松症引起的疼痛。

1ml：10单位

通常，成人以依降钙素计，1周肌肉注射2次，1次1支(以依降钙素计10单位)。
另外，应随症状适宜增减剂量或遵医嘱。

认可前调查及市售后调查的总病例17,374例中，报告的不良反应(包括临床检验值异常)为412例(2.37%)。其主要内容有颜面潮红88件(0.51%)、注射部位疼痛82件(0.47%)、恶心68件(0.39%)、热感36件(0.21%)等(重新审查结束时)。
1.重大不良反应
(1)休克、过敏样症状(0.02%)  有时会引起休克、过敏样症状，故注意观察患者状态,若出现血压降低、情绪不佳、全身发红、荨麻疹、呼吸困难、咽浮肿等症状，应停药并适当处置。
(2)手足搐搦(发生率不详)有时会诱发低钙血症性手足搐搦，若出现症状，应停药并给注射用钙剂等进行适当处置。
(3)哮喘发作(0.01%)  有时会诱发哮喘发作，故注意观察患者状态，若出现症状，应停药并适当处置[参照【注意事项1.慎重用药】的(2)项]。
(4)肝功能损害、黄疸(发生率不详)  有时会出现伴有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP升高等的肝功能损害及黄疸，故注意观察患者状态，若出现异常，应停药并适当处置。
2.其他不良反应

发生率 分类	0.1～小于5%	小于0.1%	发生率不详
过敏症注)	皮疹	荨麻疹
循环系统	颜面潮红、热感	胸闷、心悸、血压升高	血压降低
消化系统	恶心、呕吐、食欲不振	腹痛、腹泻、口渴、胃灼热、口腔炎、腹胀
神经系统	眩晕、步态不稳	头痛、耳鸣、视觉异常(视物模糊等)	麻木感、口内麻木感
肝脏		AST(GOT)、ALT(GPT)升高
电解质代谢			低钠血症、低磷血症
注射部位	疼痛	发红	肿胀
其他	皮肤瘙痒	尿频、浮肿、咽喉部异常感(咽喉部薄荷样爽快感等)发热、寒战、无力、全身乏力	出汗、红细胞减少、血红蛋白减少、BUN升高、ALP升高、乳房肥大、乳房痛、呵欠、尿白浊

注)出现时应停药。

对本剂成份有过敏史的患者禁用。

1.慎重用药
 (1)易出现皮疹(红斑、风疹块)等过敏性体质的患者。
 (2)支气管哮喘或有其既往史的患者[有可能诱发哮喘发作]。
2.重要且基本注意
 (1)本剂为多肽制剂，有时会引起休克，故应对过敏既往史及药物过敏症等进行详细问诊。
 (2)大鼠大量皮下注射1年的慢性毒性试验，有增加垂体肿瘤发生率的报告，故不得长期无序用药[参照4.其他注意项]。
3.用药须知
 (1)肌肉注射时：为避免损伤组织和神经，应注意下述内容。
    1)避开神经走行部位注射。
    2)反复注射时，应左右交替调换注射部位。
    3)刺入注射针时，若有剧痛或血液逆流，应速拔针换位注射。
 (2)切割安瓿时：本品为标点切割安瓿(洁净切割安瓿)，故用酒精棉等擦拭安瓿切割部位后，头部圆点置上手持，然后向相反方向(下方)折断。
4.其他注意
 (1)大鼠(SD系)大量皮下注射1年的慢性毒性试验，有增加垂体肿瘤发生率的报告。
 (2)小鼠大量皮下注射92周的致癌性试验，报告无致癌性。

孕妇或可能妊娠的妇女及哺乳期妇女，应权衡利弊慎重用药[尚未确立对孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药的安全性。另外，动物实验(大鼠)有出现血清钙急剧降低、手足搐搦样症状及乳汁分泌量减少并抑制新生仔体重增加的报告]。

尚未确立对低出生体重儿、新生儿、乳儿、幼儿及小儿用药的安全性(使用经验少)。

通常老年患者生理功能降低，故应注意用量。

合用注意

药物名称等	临床症状及处置方法	机理及危险因子
二膦酸盐类骨吸收抑制剂 帕米膦酸二钠水合物等	有可能急速降低血清钙。 若出现严重低钙血症，应停药并给注射用钙剂等进行适当处置。	因两剂均有降低血清钙作用，故有可能急速降低血清钙。

无与本项相关的报告。

对骨质疏松症引起疼痛的双盲对比试验¹⁾及451例一般临床试验的概要如下。
1.老年性骨质疏松症引起疼痛的患者218例为对象进行双盲对比试验。益盖宁10单位(1次依降钙素10单位)及安慰剂(1次依降钙素2.5单位)，1周肌肉注射2次，共4周。
对项目别症状改善度(自发性疼痛、叩打痛、压痛、起坐时疼痛、翻身时疼痛、前后屈时疼痛、步行时疼痛、睡眠障碍)、全面改善度、概括安全度及概括有用度进行疗效评定。
最终全面改善度为安慰剂组48.6%(52/107)、益盖宁10单位组67.6%(75/111)。
不良反应发生率为益盖宁10单位组115例中11例(9.6%)，安慰剂组115例中4例(3.5%)。主要不良反应的种类为消化系统及循环系统症状。
2.一般临床试验的有效率为66.3%(299/451)。

药理作用：
1.镇痛作用^2～4)
  反复皮下注射依降钙素，对福尔马林诱发性痛觉过敏及卵巢摘除引起的痛觉过敏，有抗伤害觉作用(镇痛作用)，判明疼痛抑制系统的5-羟色胺神经系统介入的机理(大鼠)。
2.对实验性骨质疏松症的作用^5～8)
  对低钙饲料、泼尼松龙处置及卵巢摘除引起的实验性骨质疏松症动物(大鼠、狗)，以骨强度、骨皮质厚度、骨密度、骨钙含量、尿中羟脯氨酸排泄量等为指标进行探讨，结果证实了依降钙素对骨质疏松症的预防效果。
3.抑制骨吸收作用^9～12)
  依降钙素对正常幼年大鼠及带癌家兔显示骨吸收抑制作用，减少骨内钙向血中游离。另外，在大鼠及小鼠的骨培养中，依降钙素抑制各种骨吸收促进因子引起的骨内钙游离。
非临床毒理研究：
1.急性毒性试验¹³⁾:LD₅₀(u/kg)

给药途径 动物种类		口服	皮下	肌肉	静脉
ddY系小鼠	♂	＞13,500	＞13,500	＞13,500	＞13,500
	♀	＞13,500	＞13,500	＞13,500	＞13,500
Wistar系大鼠	♂	＞7,400	＞7,400	＞7,400	＞7,400
	♀	＞7,400	＞7,400	＞7,400	＞7,400

2.亚急性毒性试验^14,15)
   大鼠(雌、雄)每日肌肉注射5、10、40、80、160u/kg，共30日。10u/kg以上剂量组动物见到摄食量减少及由此引起的抑制体重增加；80u/kg以上剂量组动物见到血清磷、钠及钾降低。
  猎兔犬(雌、雄)每日静脉注射32、96、320u/kg，共30日。96u/kg以上剂量组雄性动物见到体重明显减轻；96u/kg以上剂量组雌雄动物见到骨髓脂肪细胞增加及一过性网
织红细胞减少；320u/kg剂量组动物见到肝实质细胞呈水肿样膨化。
3.慢性毒性试验¹⁶⁾
  大鼠(雌、雄)每日肌肉注射5、20、80u/kg，共26周。20u/kg以上剂量组动物见到一过性摄食量减少及抑制体重增加之外，未见其他异常。
4.生殖试验^17～23)
(1)妊娠前及妊娠初期给药试验
  大鼠(雌、雄)每日肌肉注射4、40、160u/kg时，40u/kg以上剂量组动物给药期间见到抑制亲代动物体重增加，但停药后抑制作用消失，对亲代动物的交配率、妊娠率及胎仔无影响。
(2)器官形成期给药试验
  大鼠每日肌肉注射4、20、40、80、160u/kg时，40u/kg以上剂量组见到一过性抑制母鼠体重增加。家兔每日肌肉注射4、20、80u/kg时，见到轻度一过性抑制母兔体重增加，但对胎仔及新生仔均无影响。
(3)围产期及哺乳期给药试验
  大鼠每日肌肉注射4、20、80u/kg时，给药期间见到抑制母鼠体重增加；80u/kg剂量组动物见到产仔数减少、母鼠围产期死亡数增加及新生仔死亡；20u/kg以上剂量组动物见到抑制新生仔体重增加。
(4)对乳腺发育及乳汁分泌的影响
  妊娠期及哺乳期大鼠每日肌肉注射4、20u/kg时，20u/kg剂量组动物见到乳腺发育不良、乳汁生成受到抑制、催乳激素分泌受到抑制及乳汁分泌量减少，但停药后恢复。
5.致突变性试验^24～26)
  使用细菌进行的回复突变试验、染色体畸变试验及小鼠微核试验，均未见致突变性。
6.致癌性试验²⁷⁾
  小鼠(雌、雄)皮下注射5、20、80u/kg，共92周，所有给药组均未见致癌性。

根据国外研究资料报道：健康成年男性单次肌肉注射依降钙素10单位时，23.3分钟后血浆中浓度(ELISA法)达高峰，消除半衰期为41.7分钟。健康成年男性分别单次肌肉注射依降钙素10、20、40单位^注1)时的药物浓度参数如下表²⁸⁾。

给药量注2)	Tmax (min)	Cmax (pg/mL)	T1/2 (min)	AUC0－∞ (pg·min/mL)
10单位	23.3±5.2	7.6±2.2	41.7±8.7	632±199
20单位	21.7±4.1	24.8±7.8	35.4±9.8	1841±422
40单位	23.3±5.2	57.8±11.7	36.6±4.1	4640±991

Mean±SD(n＝6)
注1)本剂认可的用法用量为[通常，成人以依降钙素计，1周肌肉注射2次，1次1支(以依降钙素计10单位)。另外，应随症状适宜增减剂量或遵医嘱]。
注2)本剂活性，以日局标准品为基准并按生物学测定法测定时，约为6,000依降钙素单位/mg。
＜参考＞
1.体内分布²⁹⁾
  大鼠肌肉注射³H-依降钙素时，多分布于肾、胰、骨及胃。
2.代谢³⁰⁾
  依降钙素与大鼠脏器提取物反应时，主要在肾脏的微粒体部分代谢。
3.排泄²⁹⁾
  大鼠肌肉注射³H-依降钙素时，120小时内向尿、粪及呼气中排泄44.0%的放射能。另外，用凝胶过滤方法分析尿中排泄物，结果尿中未见依降钙素原形。

室温保存(不超过30℃)。

玻璃安瓿，1盒10支。

24个月(标记于外盒)。

JX20170037

H20171046

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1)伊丹  康人等：医学的进展 120(12)，1180(1982)
2)Umeno, H. et al.：Pharmacol. Biochem. Behav.,55(1)，151(1996)
3)Yamazaki, N. et al.：Jpn. J. Pharmacol.,81，367(1999)
4)Shibata, K. et al.：Pharmacol. Biochem. Behav.,60，371(1998)
5)饭田    胜等：骨代谢 12，409(1979)
6)江泽  郁子等：骨代谢 15(1)，23(1982)
7)堀    正幸等：骨代谢 14(3)，228(1981)
8)堀    正幸等：厂内资料(药效药理：对实验性骨质疏松症的作用)
9)常田  昌弘等：岐阜大学医学部纪要 26(5)，557(1978)
10)樱田 丰三等：现代的诊疗 20(12)，2213(1978)
11)平田 博则等：牙科基础医学会杂志 21(1)，177(1979)
12)山本 逸雄等：骨代谢 12，385(1979)
13)樱田 丰三等：药理与治疗 13(1)，45(1985)
14)守野 丰彦等：厂内资料
15)樱田 丰三等：厂内资料
16)守野 丰彦等：厂内资料
17)池田 享子等：厂内资料
18)加藤 隆一等：厂内资料
19)加藤 隆一等：厂内资料
20)小林洋四郎等：厂内资料
21)佐々木真敬等：厂内资料
22)佐々木真敬等：厂内资料
23)千原 和夫等：厂内资料
24)小柳出贵巳子等：厂内资料
25)园     明等：厂内资料
26)铃木 昭浩等：厂内资料
27)Perry, C. J. et al.：厂内资料
28)鹤田 一寿等：厂内资料(药代动力学：血中浓度)
29)三次 孝一等：厂内资料(药代动力学：体内分布及排泄)
30)坟本 敏彦等：现代的诊疗 20(12)，2223(1978)