地特胰岛素注射液

核准日期：2009年06月26日
修改日期：2010年11月22日
          2011年09月21日
          2013年01月24日
          2013年11月08日
          2014年08月01日
          2015年03月26日
          2019年09月09日

活性成份：地特胰岛素(通过基因重组技术，利用酵母生产的)。1ml溶液含有100单位(U)，相当于14.2mg的地特胰岛素。1支含有3ml溶液(相当于300U的地特胰岛素)。1单位(U)地特胰岛素相当于1国际单位(IU)人胰岛素。
化学名称：赖氨酸^B29(N^ε-十四酰)去(B30)人胰岛素
化学结构式：

分子式：C₂₆₇H₄₀₂N₆₄O₇₆S₆
分子量：5916.9
本品以间甲酚和苯酚作为抑菌剂，每100ml本品中加入间甲酚0.206g和苯酚0.18g。
其他成份：甘油、醋酸锌、二水合磷酸氢二钠、氯化钠、盐酸(pH调节剂)、氢氧化钠(pH调节剂)、注射用水。

本品为无色澄明液体。

用于治疗糖尿病。

3ml:300单位(笔芯)

    本品是可溶性的基础胰岛素类似物，其作用持续时间长达24小时。
    与其他胰岛素制剂相比，地特胰岛素用于基础-餐时治疗方案时不引起体重增加。
    与中性精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)相比较，本品引起夜间低血糖的风险较低，因而用于基础-餐时方案治疗时，可以进行更为积极的剂量调整以实现血糖达标。
    以空腹血糖作为评价指标，地特胰岛素较人NPH胰岛素可以更好地控制血糖。
    地特胰岛素可以作为基础胰岛素单独使用或者与餐时胰岛素联合使用。还可以与口服抗糖尿病药物联合使用。
    与口服抗糖尿病药物联合治疗时，推荐采用地特胰岛素每日一次给药，起始剂量为10U或0.1～0.2U/kg。地特胰岛素的剂量应根据患者的个体化需要进行调整。根据临床研究结果，可使用以下剂量调整指南：
成人2型糖尿病患者的剂量调整指南：

早餐前自测血糖(SMPG*)平均值	地特胰岛素剂量调整
＞10.0mmol/L(180mg/dl)	+8U
9.1～10.0mmol/L(163～180mg/dl)	+6U
8.1～9.0mmol/L(145～162mg/dl)	+4U
7.1～8.0mmol/L(127～144mg/dl)	+2U
6.1～7.0mmol/L(109～126mg/dl)	+2U
4.1～6.0mmol/L(73～108mg/dl)	不调整剂量(血糖目标)
如果其中一次SMPG测定值在以下范围
3.1～4.0mmol/L(56～72mg/dl)	-2U
＜3.1mmol/L(＜56mg/dl)	-4U

*自测血糖浓度
成人2型糖尿病患者自我剂量调整的简易指南：

早餐前自测血糖(SMPG*)平均值	地特胰岛素剂量调整
＞6.1mmol/L(＞110mg/dl)	+3U
4.4～6.1mmol/L(80～110mg/dl)	不调整剂量(血糖目标)
＜4.4mmol/L(＜80mg/dl)	-3U

*自测血糖浓度
    当地特胰岛素作为基础-餐时胰岛素治疗方案的一部分时，应根据患者的需要，每日注射一次或两次。本品用量应进行个体化调整。
    对于为达到最佳的血糖控制而每日注射两次的患者，晚间注射可在晚间或睡前进行。如果患者体力活动增加、日常饮食改变或者在伴发疾病期间，也可能需要调整剂量。
由其他胰岛素转换为本品：
    由中效或者长效胰岛素制剂转换为本品的患者，可能需要调整注射剂量和注射时间。
    和所有的胰岛素一样，在转换期间和在本品开始治疗的几周内，建议密切监测血糖水平。
    本品和其他抗糖尿病药物同时使用时，可能需要调整同时使用的短效/速效胰岛素制剂或口服抗糖尿病药物的剂量和/或给药时间。
    本品和所有的胰岛素一样，对于老年患者和肾功能或肝功能不全的患者，应该密切监测血糖水平，并进行个体化的剂量调整。
    本品仅用于皮下注射。
    由于可能导致重度低血糖，本品不得静脉注射。
    应避免肌内注射。
    本品不能用于胰岛素泵。
    经皮下注射，皮下注射部位可选择腹壁、大腿、上臂、三角肌区或臀部。应在同一注射区域内持续轮换注射点以避免发生脂肪代谢障碍。本品和所有的胰岛素制剂一样，作用持续时间随剂量、注射部位、血流、温度和体力活动的程度而改变。
    本品应与诺和诺德胰岛素注射系统和诺和针^®配合使用。
    本品附有使用说明书，应遵照说明书使用本品。

A安全性概况摘要
    患者使用本品时发生的不良反应主要与胰岛素药理学作用有关。据估计，大约有12%的患者在使用本品治疗时会发生不良反应。使用本品治疗时，最常见报告的不良反应是低血糖，请见以下C节。临床研究表明，大约有6%的患者在使用本品治疗时会发生重度低血糖(指需要他人协助处理的低血糖)。
    与人胰岛素制剂相比，地特胰岛素治疗过程中的注射部位反应发生频率更高。这些反应包括：注射部位疼痛、发红、荨麻疹、炎症、瘀斑、肿胀和瘙痒。上述反应多为轻微和一过性的，通常在继续治疗几天至几周内消失。
    胰岛素治疗的初始阶段，可能会出现屈光不正和水肿。这些反应通常为一过性的。
    快速改善血糖水平控制可能发生急性痛性神经病变，这种症状通常是可逆的。
    强化胰岛素治疗而突然改善血糖水平控制可能会引起糖尿病视网膜病变的暂时恶化，然而长期血糖水平控制良好可以降低糖尿病视网膜病变进展的风险。
B不良反应列表如下：
    根据临床试验数据，并按照临床不良反应的发生频率和器官系统分级，与本品相关的不良反应如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，且＜1/10)；少见(≥1/1,000，且＜1/100)；罕见(≥1/10,000，且＜1/1,000)；非常罕见(＜1/10,000)；未知(无法用现有数据估计)。

免疫系统异常	少见不良反应： 过敏反应、潜在过敏反应、荨麻疹、皮疹、出疹*
	非常罕见不良反应： 超敏反应*
代谢和营养异常	非常常见不良反应： 低血糖*
神经系统异常	罕见不良反应： 周围神经系统病变(痛性神经病变)
视觉异常	少见不良反应： 屈光不正
	少见不良反应： 糖尿病视网膜病变
皮肤和皮下组织异常	少见不良反应： 脂肪代谢障碍*
全身不适和注射部位异常	常见不良反应： 注射部位反应
	少见不良反应： 水肿

*见C节
    C部分不良反应的描述：
    过敏反应、潜在过敏反应、荨麻疹、皮疹、出疹。
当本品用于基础-餐时治疗方案时，过敏反应、潜在过敏反应、荨麻疹、皮疹和出疹等并不常见。然而，当本品与口服抗糖尿病药物合并用药时，在3个临床试验中观察到的过敏反应和潜在过敏反应的发生率为2.2%，为常见不良反应。
超敏反应
    全身性过敏反应非常罕见，但有可能危及生命。全身性过敏反应的症状包括全身性皮疹、瘙痒、出汗、胃肠道不适、血管神经性水肿、呼吸困难、心悸与血压下降。
低血糖
    低血糖是最常见的不良反应。如果胰岛素使用剂量远高于需要量，就可能发生低血糖。重度低血糖可导致意识丧失和/或惊厥及暂时性或永久性脑功能损害甚至死亡。低血糖症状通常会突然发生，表现为出冷汗、皮肤苍白发冷、疲乏、神经紧张或震颤、焦虑、异常疲倦或衰弱、意识模糊、难以集中注意力、嗜睡、过度饥饿、视觉异常、头痛、恶心和心悸。
脂肪代谢障碍
    注射部位可能会发生脂肪代谢障碍(包括脂肪萎缩和脂肪增生)。在特定注射部位不断轮换注射点，有助于减少这些反应的发生。

以下患者禁用：
对地特胰岛素或者本品中任何其他成份过敏者。

    由于在不同时区之间旅行时，患者要在不同时间使用胰岛素和进餐，请在旅行前征求医生的意见。
高血糖
    本品注射剂量不足或治疗中断时，可能导致高血糖和糖尿病酮症酸中毒(特别是在1型糖尿病患者中易发生)。通常在几小时到几天内，高血糖的首发症状逐渐出现。症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干红、口干、食欲不振和呼气中有丙酮气味。在1型糖尿病患者中，出现高血糖事件若不予以治疗，最终可能导致有潜在致死性的糖尿病酮症酸中毒。
低血糖
    漏餐或进行无计划、高强度的体力活动，可导致低血糖。
    对儿童患者，应关注胰岛素的给药剂量(尤其是在基础-餐时治疗方案中)以匹配食物摄入量和体力活动，以尽量降低低血糖的风险。
    如果胰岛素的用量远高于胰岛素的需要量时可能出现低血糖。
    血糖控制有显著改善的患者(如接受胰岛素强化治疗的患者)，其低血糖的先兆症状会有所改变，应提醒患者注意。对于病程长的糖尿病患者，常见的低血糖的先兆症状可能会消失。伴有其他疾病，特别是感染和发热，通常患者的胰岛素需要量会增加。
    伴有肾脏或肝脏疾病，或影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，需要调整胰岛素的剂量。
由其他胰岛素转换为本品：
    患者换用不同品牌或类型的胰岛素制剂，必须在严格的医疗监控下进行。以下方面的变化均可能导致患者所需剂量改变：胰岛素规格、品牌(生产商)、类型、种类(人胰岛素或人胰岛素类似物)和/或生产工艺。患者从其日常使用的胰岛素制剂转用本品时，可能需要调整剂量。剂量调整可能在首次注射或开始治疗的几周或几个月内进行。
注射部位反应：
    和所有的胰岛素治疗一样，使用本品可能会发生注射部位的反应，包括疼痛、发红、荨麻疹、炎症、瘀斑、肿胀和瘙痒。
    在指定注射区域持续轮换注射点有助于减少或避免这些反应。这些反应通常在几天或几星期内消失。在罕见情况下，注射部位反应可能需要停止注射地特胰岛素。
避免意外混淆/用药错误：
    务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。
    本品和所有的胰岛素一样，对于老年患者和肾功能或肝功能不全的患者，应该密切监测血糖水平，并根据每个患者的不同病情调整剂量。
    运动员慎用。
对驾驶和机械操作能力的影响
    低血糖可能会降低患者的注意力和反应能力。在这些能力异常重要的情况下(如在驾驶汽车和操作机械的过程中)，可能会存在风险。
    应特别提醒患者注意避免在驾驶时出现低血糖，尤其是低血糖先兆症状不明显或缺乏或既往经常发生低血糖的患者。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全操作。

据国外文献报告，妊娠期可考虑使用地特胰岛素治疗，如果证实临床获益大于潜在风险。
一项在1型糖尿病的孕妇中进行的比较地特胰岛素(n＝152)与NPH胰岛素(n＝158)(两者均与门冬胰岛素联合使用)的随机、对照临床试验的结果显示：地特胰岛素与NPH胰岛素具有相似的有效性，且对于妇女妊娠期、妊娠结局以及胎儿和新生儿具有相似的总体安全性。
另外约有300例使用地特胰岛素的妊娠妇女的上市后数据表明，地特胰岛素用于妊娠妇女无不良事件，并且无致畸性或胚胎毒性。
动物研究数据未显示本品具有生殖毒性。
建议患有糖尿病的妊娠妇女在整个妊娠期间和计划妊娠时对血糖控制进行强化治疗和密切监测。胰岛素的需要量通常在妊娠早期减少；而在随后的妊娠中、晚期逐渐增加。分娩后胰岛素的需要量通常迅速回到妊娠前的水平。哺乳期妇女可能需要调整胰岛素用量和饮食。
哺乳期
尚未得知地特胰岛素是否会随乳汁排出。预计母乳喂养的新生儿/婴儿经口摄入地特胰岛素不会产生代谢方面的影响，因为地特胰岛素属于肽类，在人体的胃肠道中将被消化降解为氨基酸。
哺乳期妇女可能需要调整胰岛素剂量。

据国外文献报告，地特胰岛素的安全性和有效性，已经在6岁及以上儿童和青少年中进行的长达6个月的临床研究中得以证实。

在老年受试者与青年受试者之间，本品的药代动力学没有与临床相关的差异。

   已知有多种药物会影响葡萄糖代谢。
噻唑烷二酮类药物与胰岛素合用：
    当噻唑烷二酮类药物与胰岛素合用时，已有充血性心力衰竭的病例报告，特别是在具有发展为充血性心力衰竭的风险因素的患者中使用时。如果考虑采用噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗时，请谨记上述情况。如果合用，应观察患者的充血性心力衰竭、体重增加和水肿的体征和症状。如果出现任何心脏症状的恶化，请停止使用噻唑烷二酮类药物。
可能会减少胰岛素需要量的药物：
    口服抗糖尿病药物、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、水杨酸盐、合成代谢类固醇和磺胺类制剂。
可能会增加胰岛素需要量的药物：
    口服避孕药、噻嗪类药物、糖皮质激素、甲状腺激素和拟交感神经药、生长激素和达那唑。
    β-受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状。
    奥曲肽/兰瑞肽可能增加或减少胰岛素的需要量。
    酒精可以加强或降低胰岛素的降糖作用。
配伍禁忌
    本品中加入其他化学物质可能导致地特胰岛素的降解(如含有巯基或亚硫酸盐的药物)。本品不能用于静脉输液。本产品不能与其他产品混合。

对于胰岛素药物过量没有特别的定义。但是，当患者使用胰岛素剂量超过需要剂量时会发生不同程度的低血糖：
·对于轻度低血糖可给予口服葡萄糖或含糖食品治疗。因此，建议糖尿病患者随身携带含糖食品。
·对于重度低血糖，在患者已丧失意识的情况之下，可由专业的医务人员给患者肌内或皮下注射高血糖素(0.5～1.0mg)，或由医务人员静脉注射葡萄糖。如果患者在10～15分钟之内对高血糖素无反应，则必须立即静脉注射葡萄糖。患者神志恢复之后，建议口服碳水化合物以免复发。

    长期临床试验表明，地特胰岛素治疗过程中空腹血糖日间变异性比人NPH胰岛素低。
    在2型糖尿病患者中进行的基础胰岛素联合口服抗糖尿病药物治疗的研究表明，地特胰岛素对血糖的控制(HbA_1c)与人NPH胰岛素和甘精胰岛素相当，且体重增加较少(见表1)：
表1 胰岛素治疗后体重的变化

治疗时间	一日一次 地特胰岛素	一日两次 地特胰岛素	人NPH 胰岛素	甘精 胰岛素
20周	+0.7kg		+1.6kg
26周		+1.2kg	+2.8kg
52周	+2.3kg	+3.7kg		+4.0kg

    口服抗糖尿病药物与胰岛素联合治疗的试验结果显示，地特胰岛素治疗较人NPH胰岛素治疗，轻度夜间低血糖的风险降低了61%～65%。
    在1型糖尿病患者接受基础-餐时方案的胰岛素治疗的长期试验(≥6个月)中，地特胰岛素较NPH胰岛素能更好的改善空腹血糖。地特胰岛素对血糖的控制(HbA_1c)与人NPH胰岛素相当，夜间低血糖的风险更低，且不会发生体重增加。
    在使用基础-餐时胰岛素治疗方案的临床试验中，地特胰岛素与NPH胰岛素的低血糖总体发生率相似。分析表明，本品在1型糖尿病患者中轻度夜间低血糖(可以自行治疗并且确定毛细血管血糖值小于2.8mmol/L或血浆葡萄糖水平小于3.1mmol/L)发生率较NPH胰岛素显著降低，但是在2型糖尿病患者中无显著差异。与人NPH胰岛素相比，本品的夜间葡萄糖曲线更平坦、平稳，因此夜间低血糖的风险更低。
    地特胰岛素使用过程中曾观察到抗体的形成，但这并未影响血糖的控制。
孕妇
    据国外文献报告，在一项随机、对照的临床试验中，患有1型糖尿病的孕妇(n＝310)采用基础-餐时方案进行治疗，以门冬胰岛素作为餐时胰岛素，比较基础胰岛素地特胰岛素(n＝152)与NPH人胰岛素(n＝158)。在妊娠第36周时，地特胰岛素在HbA_1c控制方面非劣效于NPH胰岛素。地特胰岛素组与NPH组在妊娠期间的平均HbA_1c变化相似。在妊娠第24周和36周时，均达到HbA_1c≤6.0%的受试者，在地特胰岛素治疗组有41%，NPH胰岛素组有32%。地特胰岛素治疗组的平均FPG在妊娠第24周和36周时显著低于NPH组。在两组中妊娠期间的低血糖发生率没有显著差异。妊娠期间，地特胰岛素和NPH胰岛素两组在母亲中发生的不良事件总体频率相似；然而，从数目上看，地特胰岛素治疗组在母亲中严重不良事件发生率高于NPH胰岛素组(61例(40%)比49例(31%))，在胎儿和新生儿中分别为36例(24%)比32例(20%)。怀孕随机后，产活婴的母亲在地特胰岛素组为50例(83%)，NPH组为55例(89%)。孩子的先天畸形率在地特胰岛素组为4例(5%)，NPH组为11例(7%)。其中，地特胰岛素组严重畸形为3例(4%)，NPH组为3例(2%)。

药理作用
地特胰岛素的主要作用是调节糖代谢。胰岛素，包括地特胰岛素，通过与胰岛素受体结合发挥特异性作用。与受体结合的胰岛素通过促进骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取以及抑制肝葡萄糖的生成从而降低血糖。胰岛素可抑制脂肪细胞中脂肪的分解，抑制蛋白质水解并增强蛋白质合成。
毒理研究
遗传毒性
地特胰岛素Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力与胚胎发育毒性试验：雌性大鼠在交配前、交配期和妊娠期给予地特胰岛素300nmol/kg/日(按血浆AUC计算，相当于人剂量0.5U/kg/日的3倍)，未见对生育力的影响，150和300nmol/kg/日可见部分窝数中的胎仔产生内脏异常。
胚胎-胎仔发育毒性试验：兔于器官形成期给予地特胰岛素900nmol/kg/日(按AUC计算，相当于人剂量0.5U/kg/日的135倍)，可见胎仔胆囊异常(如胆囊偏小、双叶、分叉、缺失)发生率与药物及剂量相关性增加。大鼠和兔胚胎发育试验结果表明，地特胰岛素和人胰岛素在胚胎毒性和致畸性等方面具有相似的影响，提示该影响为正常动物中胰岛素暴露引起的低血糖所致。
致癌性
尚未在动物中开展标准的2年致癌性研究。

吸收
    本品注射后6～8小时达到最大血清浓度。
    当每日注射两次时，注射2～3次后达到稳态血清浓度。本品吸收的个体内变异，要低于其他基础胰岛素制剂。
分布
    本品表观分布容积(大约0.1L/kg)，表明大部分地特胰岛素分布在血液中。体外和体内蛋白结合研究的结果表明，在本品与脂肪酸或者其他蛋白结合药物之间没有临床上的有关相互作用。
代谢
    本品的降解与人胰岛素类似，所有形成的代谢物都是没有活性的。
消除
    地特胰岛素皮下注射的终末半衰期是由皮下组织的吸收速率决定的。根据剂量的不同，终末半衰期在5～7小时之间。
线性
    皮下注射后，在治疗剂量范围内观察到本品剂量与血清浓度(最大浓度、吸收程度)成比例关系。本品的药代动力学特点在不同性别之间没有与临床相关的差异。
特殊人群
    在肾功能或者肝功能不全的受试者与健康受试者之间，本品的药代动力学没有与临床相关的差异。
    在1型糖尿病儿童(6～12岁)和青少年(13～17岁)中研究了本品的药代动力学特征，并与1型糖尿病成人患者进行了比较。其药代动力学特征在儿童、青少年和成人之间没有临床相关差异。

    针头和本品仅供一人专用。
    本品不可重新灌装使用。
    每次注射后必须丢弃针头。
    本品应与诺和诺德胰岛素注射系统和诺和针配合使用。
    如患者同时接受本品和另一种胰岛素笔芯治疗，应分别使用诺和诺德公司生产的两个胰岛素注射系统，每个注射系统分别用于注射不同种类的胰岛素。
不得使用本品的情况：
    ·对地特胰岛素或者本品中任何其他成份过敏者。
    ·如果怀疑开始出现低血糖。
    ·胰岛素泵。
    ·如果笔芯或装有笔芯的器械发生坠落，损坏或受到挤压。
    ·如果本品贮藏不当或被冷冻。
    ·如果本品不呈无色澄明液体，请不要使用。
    ·过期之后的药品请不要使用，有效期标注在药品内标签和外包装盒。
使用本品前
    ·确认胰岛素类型正确。
    ·使用前请检查本品，包括橡皮活塞。如有任何损坏，或者未使用过的笔芯的橡皮活塞与白色条码带分离，即两者之间出现间隙，请不要使用。并将产品退回供应商。
    ·每次注射都应使用新的针头以避免污染。
如何注射本品
    ·本品皮下注射。注射技巧请参照注射系统使用说明。
    ·在从皮下拔出针头之前，应始终按住注射推键。注射后针头应在皮下停留至少6秒，以确保胰岛素完全注射入体内。
    ·每次注射后必须卸下并丢弃针头。否则，药液可能会漏出，导致剂量不准确。

开启前：
本品应冷藏于2～8℃冰箱中。
勿接近冰箱的冷却器件。
不可冷冻。
保存在外包装盒内以避光保存。
本品应避免过热和光照。
使用中或随身携带的备用品：
不可冷藏，不可冷冻。
可在低于30℃环境下保存。
使用中或随身携带的备用品的有效期是6周。

本品为3ml液体的笔芯。由1型玻璃制成，内有一个活塞(溴化丁基)，并由橡胶垫片(溴化丁基橡胶/聚异戊二烯)密封。
每盒1支；每盒5支。

30个月

进口药品注册标准：JS20190104

进口药品注册证号：S20140042
                  S20140043
分包装批准文号：国药准字J20140106

企业名称：丹麦诺和诺德公司Novo Nordisk A/S
生产地址：Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark
电    话：0045 4444 8888
传    真：0045 4443 8118
网    址：www.novonordisk.com
分包装厂：诺和诺德(中国)制药有限公司
生产地址：天津经济技术开发区南海路99号
邮政编码：300457
公司咨询电话：800 810 2299(固话)
              400 810 2299(手机)
传    真：010 6505 6668
网    址：www.novonordisk.com.cn
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