左西孟旦注射液

药品说明书

【说明书修订日期】

核准日期:2011年9月7日

【警告】

警示语:请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。

【药品名称】

通用名称: 左西孟旦注射液
英文名称:Levosimendan Injection
汉语拼音:Zuoximengdan Zhusheye

【成份】

本品活性成份为左西孟旦,其化学名称为:(R)–[[4–(1,4,5,6–四氢–4–甲基–6–代–3–哒嗪基)苯基]–亚肼基]–丙二腈
化学结构式:

分子式:C14H12N6O
分子量:280.29
本品为含左西孟旦的灭菌无水乙醇溶液,其中还含有聚乙二醇400(PEG400)和枸橼酸

【性状】

本品为黄绿色至橙黄色的澄明液体,遇热色渐深。

【适应症】

本品适用于传统治疗(利尿剂、血管转换酶抑制剂和洋地黄类)疗效不佳,并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭(ADHF)的短期治疗。

【规格】

5ml:12.5mg

【用法用量】

本品仅用于住院病人,使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。
本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注,可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。
治疗的初始负荷剂量为6~12µg/kg,时间应大于10分钟,之后应持续输注0.1µg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为6µg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始30~60min内,密切观察患者的反应,如反应过度(低血压、心动过速),应将输注速率减至0.05µg/kg/min或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应,则输注速率可增至0.2µg/kg/min。
对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者,持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后,未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时,停药后,此效应可能持续9天。
重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂(除了地高辛)使用的经验也是有限的,与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量(6µg/kg)
使用前,应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。
0.025mg/ml输液的配制方法:将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合;
0.05mg/ml输液的配制方法:将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。
表1  0.05mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率
患者
体重
(kg)
初始剂量的输注速率(ml/h)
(输注时间应不小于10min)
维持剂量的输注速率(ml/h)
6µg/kg 12µg/kg 0.05µg/kg/min 0.1µg/kg/min 0.2µg/kg/min
40 29 58 2 5 10
50 36 72 3 6 12
60 43 86 4 7 14
70 50 101 4 8 17
80 58 115 5 10 19
90 65 130 5 11 22
100 72 144 6 12 24
110 79 158 7 13 26
120 86 173 7 14 29
表2  0.025mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率
患者
体重
(kg)
初始剂量的输注速率(ml/h)
(输注时间应不小于10min)
维持剂量的输注速率(ml/h)
6µg/kg 12µg/kg 0.05µg/kg/min 0.1µg/kg/min 0.2µg/kg/min
40 58 115 5 10 19
50 72 144 6 12 24
60 86 173 7 14 29
70 101 202 8 17 34
80 115 230 10 19 38
90 130 259 11 22 43
100 144 288 12 24 48
110 158 317 13 26 53
120 173 346 14 29 58
治疗的监测:
治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测,同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者,建议至少监测5天。
肾功能损害患者:轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品,对于严重肾功能损害(肌氨酸酐清除率<30ml/min)的患者应禁止。
肝功能损害患者:轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品,但无需调整剂量,对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。
下列药物可与左西孟旦同时使用:
呋塞米(利尿药)  10mg/ml
地高辛(强心药)  0.25mg/ml
硝酸甘油(防治心绞痛药)  0.1mg/ml

【不良反应】

临床中最常见的不良反应是头痛、低血压和室性心动过速,常见的不良反应有低血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、心衰、心肌缺血、早搏、恶心、便秘腹泻、呕吐、血红蛋白减少,详见下表。
表3  左西孟旦注射液不良反应表
系统/器官 ≥1%,<10% ≥10%
代谢和营养系统 血症  
精神系统 失眠  
神经系统 头晕 头痛
心脏 房颤
心动过速
室性早搏
心衰
心肌缺血
早搏
室性心动过速
血管系统   低血压
胃肠系统 恶心
便秘
腹泻
呕吐
 
其他 血红蛋白减少  

【禁忌】

1、对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者;
2、显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病;
3、严重的肝、肾(肌酸酐清除率<30ml/min)功能损伤的患者;
4、严重低血压和心动过速患者;
5、有尖端扭转型室性心动过速(TdP)病史的患者。

【注意事项】

1、左西孟旦初期的血液动力学效应可能引起心收缩压和舒张压的降低,因此,对于基础收缩压或舒张压较低的患者,或存有低血压风险的患者应谨慎使用,推荐使用较保守的剂量范围,应根据患者的自身状况和反应来调整剂量和用药时间。
2、左西孟旦用药前应纠正严重的血容量减少症状,如果出现血压或心率过度变化,应降低输注速率或停止输注。
3、本品血流动力学效应确切的持续时间尚未确定,一般持续7-10天。部分归因于活性代谢物的存在,其在停止输注后48小时达到最大血药浓度。输注结束后,无创监测至少应持续4-5天,监测应持续到血压降到最低值并开始升高。如果出现血压持续下降的迹象则需监测5天以上,如果患者的临床症状稳定,监测期可少于5天。轻中度肾功能损伤和肝功能损伤患者需要延长监测期。
4、由于肾功能损伤患者体内活性代谢物消除的数据有限,因此左西孟旦在用于有轻、中度肾功能损伤的患者时要特别谨慎,肾功能损伤可能会导致活性代谢物浓度增加,从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肾功能损伤(肌酐酸清除率<30ml/min)患者禁止使用本品。
用于轻中度肝功能损伤的患者时要特别谨慎,肝功能损伤可能导致活性代谢物暴露时间延长,从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肝功能损伤患者禁止使用本品。
5、本品可能会引起血浓度的降低,因此在用药前应纠正患者的血浓度异常且在治疗中应监测血浓度。同其它治疗心衰药物同时应用时,输注左西孟旦可能会引起血红蛋白和红细胞压积降低,因此缺血性心脏病合并贫血的患者应谨慎使用。
6、心动过速、心房颤动、或致命性心律失常的患者应谨慎使用本品。
7、重复使用本品的经验有限;左西孟旦与其他心血管活性药物包括血管收缩剂(地高辛除外)共同使用的经验有限。应对患者进行获益风险评价后确定用药方案。
8、对于冠状动脉缺血发病期、任何原因的长QTc间期患者,或同时使用延长QTc间期药物者,应谨慎使用本品,并应进行心电图监测。
9、左西孟旦用于心源性休克的研究尚未进行。没有以下疾病使用本品的信息:限制型心肌病、肥厚型心肌病、严重二尖瓣关闭不全、心肌破裂、心脏压塞、右心室梗塞和3个月内有潜在致命性心律失常的患者。
10、由于用于儿童和18岁以下青少年的经验非常有限,因此,本品不能用于儿童。
11、本品用于术后心衰、待进行心脏移植的严重心衰患者的经验较少。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

没有左西孟旦用于孕妇的经验。由于动物试验表明左西孟旦对胎儿形成期有毒性,因此孕妇使用时应权衡利弊后再使用;目前尚不知左西孟旦是否在母乳中有排泄,因此哺乳期妇女在输注左西孟旦后14天内不可进行授乳。

【儿童用药】

左西孟旦不能用于儿童或18岁以下青少年。

【老年用药】

老年患者使用,无须调整剂量。

【药物相互作用】

由于左西孟旦有引起低血压的风险,与其他血管活性药物同时输注时应谨慎。
同时输注左西孟旦地高辛的患者,未发现药代动力学的相互影响。使用β-阻滞剂的患者同时应用本品并不影响疗效。健康志愿者同时使用左西孟旦与单硝酸异山梨酯时发生体位性低血压的反应明显增强。

【药物过量】

过量使用左西孟旦会导致低血压和心动过速。文献报道,左西孟旦引起的低血压可以用升压药(如:充血性心衰病人用多巴胺,心脏手术后的病人用肾上腺素)治疗。高剂量(≥0.4µg/kg/min)和输注超过24小时,可使心率加快,有时会出现QTc间期延长。心充盈压过度下降可能会降低患者对本品的反应,可通过静脉补液来治疗。一旦发生左西孟旦过量,应立即对ECG(心电图)进行连续监测,重复检测血清电解质,使用侵入性血液动力学监测。左西孟旦过量会导致血浆中活性代谢物浓度升高,可能对心率的影响更明显、持续时间更长,因此需相应地延长监测期。

【药理毒理】

作用机制:本品是增敏剂,以离子浓度依赖的方式与心肌肌蛋白C结合而产生正性肌力作用,增强心肌收缩力,但并不影响心室舒张;同时本品可通过使ATP敏感的K+通道(KATP)开放而产生血管舒张作用,使得冠状动脉阻力血管和静脉容量血管舒张,从而改善冠脉的血流供应,另外它还可抑制磷酸二酯酶Ⅲ。在心衰患者中,左西孟旦的正性肌力和扩血管作用可以使心肌收缩力增强,降低前后负荷,而不影响其舒张功能。
急性毒性:
小鼠口服(p.o.)左西孟旦的LD50为152mg/kg~156mg/kg,静注(i.v.)的LD50为32mg/kg~50mg/kg。雄性大鼠p.o.和i.v.左西孟旦的LD50分别为103mg/kg和57mg/kg。静注和口服该药出现的急性毒性现象有:活动减退,竖毛,呼吸急促,流涎,共济失调,后肢轻瘫和虚脱。致死的原因是心脏呼吸停止。给麻醉大鼠静注左西孟旦产生正性肌力作用的ED50为0.03mg/kg。因此,在大鼠中治疗指数(LD50/ED50)大约为1900。
长期毒性:
1、大鼠:给大鼠分别静注(0.25,2.5,25mg/kg/day)或口服(1,7,50mg/kg/day)左西孟旦4或13周。口服和静注左西孟旦后的血药浓度峰值分别为在人临床治疗浓度的250和400倍。没有出现与用药有关的死亡现象。大鼠的外观和活动没有变化。
2、狗:beagle狗分别静注(0.27,0.60或2.22mg/kg/day)或口服(1,7,50mg/kg/day)左西孟旦4或13周。左西孟旦的平均血浆浓度范围在300-4500ng/ml。在每一组中都没有出现死亡现象。狗对长期使用左西孟旦治疗的耐受性良好并且副作用很小。
致畸、致突变:
Ames检测表明左西孟旦无致突变性。在大鼠和兔的器官形成期给予左西孟旦未有致畸和胚胎毒性发生。左西孟旦对雄性大鼠的生殖能力没有不良影响。长期使用左西孟旦对怀孕的形成和维持将产生一种与剂量有关的不良影响。使用左西孟旦后对子宫内已存活的子代没有受到任何损害作用。

【药代动力学】

一般药代动力学
左西孟旦的药代动力学在临床治疗的剂量范围(0.05-0.2mg/kg/min)内呈线性关系。
分布:左西孟旦的分布容积(Vss)大约为0.2L/kg。97-98%的左西孟旦与血浆蛋白结合,主要是白蛋白。活性代谢产物OR-1896的蛋白结合率为40%。
代谢:左西孟旦可以完全代谢,以原形从尿和粪便中排泄的药物的数量几乎可忽略不计。主要通过与环化或N-乙酰化的半胱氨酰甘氨酸和半胱氨酸结合而代谢。大约有5%在肠道通过还原成为氨基哒嗪酮(OR-1855),其在再吸收后通过N-乙酰基转移酶代谢成为活性代谢产物OR-1896。乙酰化水平由遗传决定。快速乙酰化者的活性代谢物OR-1896的浓度稍微高于慢乙酰化者,但对于推荐剂量范围的临床药效没有影响。
体外研究显示,左西孟旦具有中度的CYP2D6抑制作用,但在推荐的使用剂量时及其代谢产物对CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4不具有抑制作用。
排泄:清除率为3.0ml/min/kg,半衰期大约为1小时。54%自尿中排泄,44%自粪便排泄,大于95%的药物在1周内可以被排泄。形成的循环的代谢物为OR-1855和OR-1896,它们排泄得比较慢。在停止注射左西孟旦后大约2天,可以达到血浆峰浓度。代谢物的半衰期为大约75-80小时。活性代谢物OR-1896的排除情况还不能完全确定。
特殊人群
儿童:有限的数据显示,在给儿童(3个月—6岁)单次使用左西孟旦的药代动力学与成人相似。没有对儿童进行活性代谢产物的研究。
肾功能损伤患者:轻中度肾功能损伤的患者使用左西孟旦的药代动力学与健康人相似。没有确定透析对左西孟旦的药代动力学的影响。对于肾功能损伤患者,活性代谢产物的药代动力学数据有限。
肝功能损伤患者:轻度肝功能损伤患者的左西孟旦的排泄有轻微的减少。对中重度肝功能损伤患者,没有研究其对左西孟旦的药代动力学的影响。对于肝功能损伤患者,没有进行活性代谢产物的药代动力学研究。
年龄、种族和性别对左西孟旦的药代动力学没有影响。但是左西孟旦的分布和清除率与体重相关。

【贮藏】

遮光,密闭,2-8℃保存。

【包装】

管制抗生素玻璃瓶+丁基胶塞包装,1支/盒。

【有效期】

24个月

【执行标准】

【批准文号】

国药准字H20110104

【生产企业】

企业名称:成都圣诺生物制药有限公司
地    址:四川省成都市大邑县工业大道一段
邮政编码:611330
电话号码:028-88203615
  • 说明书修订日期

  • 警告

  • 药品名称

  • 成份

  • 性状

  • 适应症

  • 规格

  • 用法用量

  • 不良反应

  • 禁忌

  • 注意事项

  • 孕妇及哺乳期妇女用药

  • 儿童用药

  • 老年用药

  • 药物相互作用

  • 药物过量

  • 药理毒理

  • 药代动力学

  • 贮藏

  • 包装

  • 有效期

  • 执行标准

  • 批准文号

  • 生产企业

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国内上市情况

  • 上市企业数 12
  • 国产上市企业数 11
  • 进口上市企业数 1
批准文号 药品名称 规格 剂型 生产单位 上市许可持有人 药品类型 国产或进口 批准日期
国药准字H20244000
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
海南倍特药业有限公司
海南倍特药业有限公司
化学药品
国产
2024-06-11
国药准字H20244375
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
山西德元堂药业有限公司
山西德元堂药业有限公司
化学药品
国产
2024-07-09
国药准字H20244530
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
成都新恒创药业有限公司
北京民康百草医药科技有限公司
化学药品
国产
2024-07-30
国药准字H20213498
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
齐鲁制药(海南)有限公司
齐鲁制药(海南)有限公司
化学药品
国产
2021-06-16
国药准字HJ20200028
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
化学药品
进口
2020-08-12

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同成分全球上市情况

药品名称 公司名称 申请号/批准号 规格 剂型/给药途径 上市国家/地区 市场状态 日期
左西孟旦注射液
海南倍特药业有限公司
国药准字H20244000
5ml:12.5mg
注射剂
中国
在使用
2024-06-11
左西孟旦注射液
山西德元堂药业有限公司
国药准字H20244375
5ml:12.5mg
注射剂
中国
在使用
2024-07-09
左西孟旦注射液
北京民康百草医药科技有限公司
国药准字H20244530
5ml:12.5mg
注射剂
中国
在使用
2024-07-30
左西孟旦注射液
齐鲁制药(海南)有限公司
国药准字H20213498
5ml:12.5mg
注射剂
中国
在使用
2021-06-16
左西孟旦注射液
芬兰奥立安集团
国药准字HJ20200028
5ml:12.5mg
注射剂
中国
在使用
2020-08-12

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药品中标情况

药品规格: 979
中标企业: 9
中标省份: 31
最低中标价840
规格:5ml:12.5mg
时间:2024-05-08
省份:新疆
企业名称:齐鲁制药(海南)有限公司
最高中标价0
规格:5ml:12.5mg
时间:2021-04-14
省份:陕西
企业名称:Orion Corporation
药品名称 剂型 规格 转化系数 最小制剂单位价格(元) 价格(元) 生产企业 投标企业 省份 公布时间 网页链接
左西孟旦注射液
注射剂
5ml:12.5mg
1
2425
2425
成都圣诺生物制药有限公司
成都圣诺生物制药有限公司
海南
2013-12-11
左西孟旦注射液
注射剂
5ml:12.5mg
1
2200
2200
齐鲁制药有限公司
齐鲁制药有限公司
青海
2012-07-12
左西孟旦注射液
注射剂
5ml:12.5mg
1
2195.12
2195.12
成都圣诺生物制药有限公司
成都圣诺生物制药有限公司
湖南
2014-12-26
左西孟旦注射液
注射剂
5ml:12.5mg
1
1825
1825
齐鲁制药有限公司
齐鲁制药有限公司
贵州
2019-08-02
左西孟旦注射液
注射剂
5ml:12.5mg
1
1825
1825
齐鲁制药有限公司
齐鲁制药有限公司
贵州
2018-04-03

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国家集中采购情况

中选企业

0

最高中选单价

0

最高降幅

中选批次

0

最低中选单价

0

最低降幅

药品名称 中选企业 剂型 规格包装 采购周期 中选价格(元) 国家集采批次 公布日期

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一致性评价

  • 通过厂家数 11
  • 通过批文数 11
  • 参比备案数 0
  • BE试验数 0
企业 品种 规格 剂型 过评情况 过评时间 注册分类
成都新恒创药业有限公司
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
视同通过
2024-04-16
4类
北京民康百草医药科技有限公司
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
视同通过
2024-08-05
4类
齐鲁制药(海南)有限公司
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
视同通过
2021-06-21
3类
扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
视同通过
2023-06-26
4类
上海旭东海普药业有限公司
左西孟旦注射液
5ml:12.5mg
注射剂
视同通过
2023-09-08
4类

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同成分全球研发现状

药物名称 研发代码 首家研发企业 参与研发企业 治疗领域 适应症(中) 全球最高研发阶段 中国最高研发阶段 靶点(简化靶点)
左西孟旦
海南倍特药业有限公司
海南倍特药业有限公司
心血管系统
心脑血管疾病
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Potassium channel
左西孟旦
(-)-OR-1259;CO-1CX08;OR-1259;OR-1896;TNX-101
芬兰奥利安
艾伯维;芬兰奥利安
心血管系统;感染;神经系统;泌尿生殖系统
急性心力衰竭;脑出血
查看 查看
Potassium channel;TNC
左西孟旦
TNX-102
芬兰奥利安
芬兰奥利安
神经系统;心血管系统;泌尿生殖系统
心力衰竭;慢性肾脏病;左心疾病引起的肺动脉高压;脑卒中
查看 查看
Potassium channel
左西孟旦
ODM-109;TNX-103
芬兰奥利安
心血管系统;神经系统
心力衰竭;左心疾病引起的肺动脉高压
查看 查看
Potassium channel

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国内药品注册申报情况

  • 申办企业数 39
  • 新药申请数 20
  • 仿制药申请数 11
  • 进口申请数 2
  • 补充申请数 7
受理号 药品名称 CDE企业名称 申请类型 注册类型 承办日期 状态开始日期 办理状态 审评结论
JYHB2002124
左西孟旦注射液
Orion Corporation
补充申请
5.1
2020-10-24
2020-11-12
已备案,备案结论:无异议
查看
X0302274
左西孟旦注射液
北京万生药业有限责任公司
新药
3.1
2004-02-19
2004-06-04
已发批件北京市
查看
CXL20022517
左西孟旦注射液
济南百诺医药科技开发有限公司
新药
2
2003-10-21
2004-04-09
已发批件 山东省
查看
CYHS2301615
左西孟旦注射液
北京民康百草医药科技有限公司
仿制
4
2023-06-13
查看
X0301331
左西孟旦注射液
哈尔滨星火药物研究院
新药
3.1
2004-01-18
2004-05-14
已发批件黑龙江省
查看

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国内药品临床试验登记

  • 申办企业数 0
  • Ⅰ期临床试验数 0
  • Ⅱ期临床试验数 0
  • Ⅲ期临床试验数 0
  • Ⅳ期临床试验数 0
登记号 试验专业题目 药物名称 适应症 试验状态 试验分期 申办单位 试验机构 首次公示日期

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