注射用帕米膦酸二钠

核准日期：2006年06月08日
修改日期：2010年09月30日
2012年06月29日
2012年10月01日
2013年09月25日
2013年10月24日
2014年08月26日

信尔怡

本品主要成份为：帕米膦酸二钠
化学名称：3-氨基-1-羟基丙叉二膦酸二钠五水合物
化学结构式：

分子式：C₃H₉NNa₂O₇P₂·5H₂O
分子量：369.11
本品含有辅料：甘露醇、磷酸溶液

本品为白色冻干块状物。

恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。

以C₃H₉NNa₂O₇P₂计
(1)15mg
(2)30mg
(3)60mg

治疗骨转移性疼痛：临用前稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖液中。静脉缓慢滴注4小时以上，浓度不得超过15mg/125ml，滴速不得大于15～30mg/2小时。一次用药30～60mg。
治疗高钙血症：应严格按照血钙浓度，在医生指导下酌情用药。一般推荐剂量：

治疗前血清钙浓度 (mmol/L)	总钙量＝游离钙+蛋白结合钙* (mg%)	推荐的总剂量 (mg)
＜3.0	＜12.0	15-30
3.0-3.5	12.0-14.0	30-60
3.5-4.0	14.0-16.0	60-90**
＞4.0	＞16.0	90**

*本用量指导原则是根据未校正的血清钙值而制定的，准确的标准宜按照血清蛋白校正的钙值(离子钙)来确定。**这一剂量使用经验有限。

本品的不良反应多为轻度和一过性的。最常见的不良反应是无症状性低钙血症和发热(体温升高1-2℃)，通常发生在滴注后最初48小时内。发热一般不需处理而自行消退。
频度的定义：非常常见：≥1/10；常见：≥1/100到＜1/10；不常见：≥1/1000到＜1/100；少见：≥1/10000到＜1/1000；非常少见：＜1/10000。
全身症状
非常常见：发热和类流感症状(接近9%)，有时合并全身不适、寒战、疲劳及面部发红。
常见：注射部位的反应：疼痛、红、肿、硬结、静脉炎、血栓性静脉炎。
肌肉骨骼系统
常见：暂时性骨痛、关节痛、肌痛、全身痛。
不常见：肌痉挛。
胃肠道
常见：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻、便秘、胃炎。
不常见：消化不良。
中枢神经系统
常见：有症状的低钙血症(周围神经感觉异常、抽搐)、头痛、失眠、嗜睡。
不常见：癫痫发作、易激惹、头晕、昏睡。
非常少见：意识障碍、幻觉。
血液系统
常见：贫血、血小板减少症、淋巴细胞减少。
非常少见：白细胞减少。
免疫系统
不常见：变态反应包括过敏反应，支气管痉挛/呼吸困难，血管神经性水肿
非常少见：过敏性休克
心血管系统
常见：高血压。
不常见：低血压。
非常少见：左心室衰竭(呼吸困难、肺水肿)、摄入液量过多所致充血性心力衰竭(水肿)。
肾脏系统
不常见：急性肾功能衰竭。
少见：局灶性节段性肾小球硬化症包括塌陷变异、盘式综合征。
非常少见：原有肾脏疾病进一步加重、血尿。
皮肤
常见：皮疹。
不常见：瘙痒。
传染病和感染
非常少见：单纯疱疹和带状疱疹复发。
生化改变
非常常见：低钙血症、低磷血症。
常见：低钾血症、低镁血症、血清肌酐升高。
不常见：肝功能检查异常、血清尿素升高。
非常少见：高钾血症、高钠血症。
特殊感觉系统
常见：结膜炎
不常见：葡萄结膜炎(虹膜炎、虹膜睫状体炎)。
非常少见：巩膜炎、巩膜外层炎、黄视症。
上述一些不良反应可能与原发病有关。
上市后：接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现下颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素治疗。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。
若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查。
接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现下颌骨坏死的患者，牙科手术可加重病情。对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低下颌骨坏死的风险。临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理。

已知对本品、其它二膦酸盐或本品任何组份过敏者。

本品不应静脉推注，而应在稀释后缓慢静脉滴注(见“用法用量”)。
本品不应与其它二膦酸盐同时给药，因为其联合效应尚未研究。
本品治疗开始后，应监测病人血清电解质、血钙和磷水平。
甲状腺术后病人因引起相应的甲状旁腺机能减退，可能对低钙血症非常敏感。
本品主要经肾排泄(见药代动力学)，因此肾功能不全患者发生肾脏不良反应的风险相应增大。因为在长期应用本品的多发性骨髓瘤病人中发现了肾功能损害(包括肾功能衰竭)，所以对长期频繁接受本品滴注的病人，尤其是那些同时合并肾脏疾病或对肾功能损害敏感性增加者(如多发性骨髓瘤和/或肿瘤引起的高钙血症病人)应定期评价其有关肾功能的实验室和临床资料。但是，由于原发病进展和/或同时发生合并症，因此尚不能证明上述情况与使用本品有关。
由于尚无严重肝功能损害患者使用本品的临床试验资料，目前无法对此类患者进行推荐。
对心脏病病人，尤其是老年病人，额外的盐水过量负荷可使其发生心力衰竭(左室衰竭或充血性心力衰竭)。发热(类流感症状)可能亦增加这种损害。
对贫血、白细胞减少或血小板减少的病人应进行常规血液监测。因缺乏临床经验，本品不适用于儿童。
对驾驶及操作机器能力的影响
应预先通知病人滴注本品后有极少数人会发生嗜睡和/或头晕。出现上述症状的病人，由于其警觉性降低，他们不应驾驶、操作有潜在危险的机器或从事其它冒险活动。
配伍禁忌
本品与常见抗肿瘤药合用，未见药物相互作用。
发生严重高钙血症时，本品与降钙素合用有协同作用，血钙降低更迅速。
本品与其它潜在肾毒性药物合用时应予以注意。当本品与沙利度胺合用治疗多发性骨髓瘤时，发生肾功能恶化风险增加。
由于与二价阳离子形成复合物，因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。

对妊娠妇女尚未进行对照研究。
动物实验表明，帕米膦酸二钠既无潜在的致畸作用，也不影响繁殖行为和能力。因母鼠血清钙水平降低可导致延迟分娩及幼鼠存活率下降。帕米膦酸二钠可通过妊娠鼠的胎盘屏障，并聚集于胎儿骨上，这与成熟动物特点相似。
尚无临床经验支持本品可用于孕妇。除非遇到危及生命的高钙血症，否则孕妇不应使用本品。
对哺乳鼠一项研究表明，帕米膦酸二钠可进入乳汁。因此，母亲接受本品治疗期间不应哺乳。

目前尚无本品用于儿童治疗的临床经验。

参见用法用量。

本品与其它常用抗癌药物(如三苯氧胺、苯丙氨酸氮芥)合用时未发生相互作用。
本品与降钙素联合应用治疗严重高钙血症病人时，可产生协同作用，导致血清钙降低更为迅速。其它相互作用尚未研究。
因该药与骨结合，故本品干扰骨同位素扫描图像。

病人用药量超过推荐剂量时，应对其进行严密监测。如病人出现明显的周围神经感觉异常、抽搐和低血压等低钙血症临床症状时，可注射葡萄糖酸钙使其恢复正常。

本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明帕米膦酸二钠可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。

帕米膦酸二钠对钙化组织有强大的亲和力。在实验研究设定时间内，未观察到帕米膦酸二钠从体内全部清除。因此，钙化组织被认为是“表面清除”部位。
吸收：帕米膦酸二钠通过静脉滴注给药。由此确定，滴注结束时，药物完全吸收。
分布：帕米膦酸二钠血浆浓度在滴注开始后迅速升高，在滴注结束时迅速下降。血浆表观半衰期为0.8小时，滴注约2～3小时后达到表观稳态浓度，静脉滴注60mg帕米膦酸二钠1小时后的血浆峰浓度约为10nmol/ml。
给予每一剂量帕米膦酸二钠后，保留在动物和人体的药物剂量百分比相似。因此，帕米膦酸二钠在骨内的蓄积是非容量限制的，仅依赖于投药剂量总和。循环中帕米膦酸二钠血浆蛋白结合率相对较低(约54%)。当血钙浓度病理性升高时，帕米膦酸二钠血浆蛋白结合率相应升高。
清除：帕米膦酸二钠不经生物转化而被清除。静脉滴注72小时内，约20-55%的帕米膦酸二钠以原形从尿中排出。实验研究设定时间内，其余药物保留在体内，保留在体内的药物百分比与给药剂量(范围15～180mg)和滴注速度(范围1.25～60mg/hr)无关。帕米膦酸二钠在尿中以两种方式清除，其表观半衰期为1.6和27小时。帕米膦酸二钠肾脏表观清除率约为54ml/min且与肌酐清除率呈明显相关趋势。
特殊人群的药代动力学：
肝损害
在针对肝功能正常(n＝6)和轻中度肝功能损害(n＝9)的男性癌症骨转移患者进行的药代动力学研究中，每位患者给予单剂该品90毫克并滴注4小时以上。肝损害患者的平均AUC(39.7%)和C_max(28.6%)值显示出较肝功能正常患者高，但无论怎样肝损害患者对帕米膦酸的血浆清除迅速，给药12-36小时后血液中活性物质已经检测不出。由于本品给药疗程为一个月，不会出现药物蓄积，因此，轻中度肝损害患者无须调整用药剂量。
肾损害
癌症患者的药代动力学研究表明，正常肾功能的患者和肾功能轻度到中度损害的患者其帕米膦酸在血浆中的药时曲线下面积(AUC)没有差别。严重肾功能损害病人(肌酐清除率＜30毫升/分钟)的平均血浆药时曲线下面积(AUC)大约是正常患者(肌酐清除率＞90毫升/分钟)的3倍。严重肾功能损害的患者不推荐使用本品，在用药过程中应监测肾功能。

密闭保存。

药用玻璃瓶装：
(1)60mg 1支/盒，2支/盒；
(2)15mg、30mg 2支/盒。

24个月

《中国药典》2010年版第一增补本及国家食品药品监督管理局药品补充申请批件2012B00979

(1)15mg 国药准字H20065408
(2)30mg 国药准字H20065409
(3)60mg 国药准字H20065410

企业名称：深圳信立泰药业股份有限公司SHENZHEN SALUBRIS PHARMACEUTICALS CO.,LTD.
生产地址：1.深圳市宝安区西乡镇凤凰岗华宝工业区1号
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电话号码：0755-83867888
传真号码：0755-83867338
网    址：www.salubris.cn

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对帕米膦酸二钠注射剂说明书【不良反应】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有帕米膦酸二钠注射剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照帕米膦酸二钠注射剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年4月11日前报国家局药品审批中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
帕米膦酸二钠注射剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读帕米膦酸二钠注射剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：帕米膦酸二钠制剂说明书修订要求 附件
帕米膦酸二钠制剂说明书修订要求
一、注射用帕米膦酸二钠及帕米膦酸二钠注射液
（一）【不良反应】项应包括以下内容：
上市后监测到帕米膦酸二钠制剂的下列不良反应/事件：
1.全身：流感样症状、发热、寒战、胸痛、疼痛、乏力等。
2.给药部位：输液部位疼痛、局部肿胀、注射部位反应等。
3.胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、便秘等。
4.神经系统：头晕、头痛、感觉减退、肌肉不自主收缩、局灶性癫痫发作、木僵等。
5.肌肉骨骼及结缔组织：肌痛、骨痛、关节痛、腰背痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌肉肿胀、颌骨坏死等。
6.皮肤及皮下组织：皮疹（包括红斑疹、斑丘疹、荨麻疹）、潮红、瘙痒、出汗增加等。
7.心血管系统：心悸、紫绀、高血压、静脉炎等。
8.免疫系统：过敏反应、过敏样反应、输液相关反应、过敏性休克等。
9.呼吸系统：呼吸困难、呼吸急促、咳嗽等。
10.代谢和营养：低钙血症、低钾血症等电解质异常，厌食等。
11.血液系统：白细胞减少症、粒细胞减少症、贫血、全血细胞减少症等。
12.眼部：结膜炎、葡萄膜炎、眼痛、巩膜炎等。
13.其他：肝功能异常、肾功能异常、精神障碍等。
（二）【注意事项】应包括以下内容：
1.本品不应静脉推注，应用不含钙的液体稀释后缓慢静脉滴注。
2.不建议严重肾损害（肌酐清除率＜30mL/min）患者使用本品。
3.接受双膦酸盐治疗的癌症患者中有发生颌骨坏死的报告。颌骨坏死常伴有多重危险因素，如癌症、接受化疗或糖皮质激素等治疗、合并症（如贫血、凝血功能障碍、感染、既往牙科疾病）。
对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者，牙科手术可加重病情。在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查，并尽可能避免损伤性牙科操作。对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险。临床医生应评估患者个体获益风险后进行处理。
（三）【药物相互作用】应包括以下内容：
1.本品与降钙素联合应用治疗严重高钙血症病人时，可产生协同作用，导致血清钙降低更为迅速。
2.由于与二价阳离子形成复合物，因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。
3.因本品与骨结合，故本品干扰骨同位素扫描图像。
4.本品与其他潜在肾毒性药物合用时应谨慎。当本品与沙利度胺合用时，发生肾功能损害风险增加。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
二、帕米膦酸二钠葡萄糖注射液
（一）【不良反应】项应包括以下内容：
上市后监测到帕米膦酸二钠制剂的下列不良反应/事件：
1.全身：流感样症状、发热、寒战、胸痛、疼痛、乏力等。
2.给药部位：输液部位疼痛、局部肿胀、注射部位反应等。
3.胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、便秘等。
4.神经系统：头晕、头痛、感觉减退、肌肉不自主收缩、局灶性癫痫发作、木僵等。
5.肌肉骨骼及结缔组织：肌痛、骨痛、关节痛、腰背痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌肉肿胀、颌骨坏死等。
6.皮肤及皮下组织：皮疹（包括红斑疹、斑丘疹、荨麻疹）、潮红、瘙痒、出汗增加等。
7.心血管系统：心悸、紫绀、高血压、静脉炎等。
8.免疫系统：过敏反应、过敏样反应、输液相关反应、过敏性休克等。
9.呼吸系统：呼吸困难、呼吸急促、咳嗽等。
10.代谢和营养：低钙血症、低钾血症等电解质异常，厌食等。
11.血液系统：白细胞减少症、粒细胞减少症、贫血、全血细胞减少症等。
12.眼部：结膜炎、葡萄膜炎、眼痛、巩膜炎等。
13.其他：肝功能异常、肾功能异常、精神障碍等。
（二）【注意事项】应包括以下内容：
1.本品应缓慢静脉滴注，不应静脉推注。
2.不建议严重肾损害（肌酐清除率＜30mL/min）患者使用本品。
3.接受双膦酸盐治疗的癌症患者中有发生颌骨坏死的报告。颌骨坏死常伴有多重危险因素，如癌症、接受化疗或糖皮质激素等治疗、合并症（如贫血、凝血功能障碍、感染、既往牙科疾病）。
对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者，牙科手术可加重病情。在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查，并尽可能避免损伤性牙科操作。对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险。临床医生应评估患者个体获益风险后进行处理。
（三）【药物相互作用】应包括以下内容：
本品与其他潜在肾毒性药物合用时应谨慎。当本品与沙利度胺合用时，发生肾功能损害风险增加。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）