帕米膦酸二钠注射液

核准日期：2010年5月7日

化学名称：3-氨基-1-羟基亚丙叉-1，1-二膦酸二钠五水合物。
其结构式为：

分子式：C₃H₉NNa₂O₇P₂·5H₂O
分子量：369.11
辅料：甘露醇、药用盐酸。

本品为无色澄明液体。

恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。

5ml∶15mg(以C₃H₉NNa₂O₇P₂计)

本品严禁静脉推注。
临用前，以灭菌注射用水充分溶解后，稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖输液中静脉缓慢滴注。通常情况下，90mg剂量应稀释于500ml 0.9%生理盐水或5%葡萄糖输液中，静脉缓慢滴注4小时以上，最大浓度不得超过90mg/500ml。滴速不得大于30mg/小时。
为减少注射部位局部反应，注射针头应小心插入相对较粗的静脉中。
治疗骨转移性疼痛：推荐剂量一般每次用药30～90mg，通常每4周滴注一次。对3周接受一次化疗的骨转移病人，本品也可按90mg剂量,每3周给药一次。应遵医嘱调整每次用量和用药次数。
治疗恶性肿瘤引起的高钙血症：
治疗前或治疗期间，推荐用生理盐水对病人进行水化。
应严格按照病人治疗前血清钙水平确定每个疗程总剂量，在医生指导下使用。一般推荐剂量：

治疗前血清钙浓度	总钙量=游离钙+蛋白结合钙*	推荐总剂量
(mmol/L)	(mg%)	(mg)
＜3.0	＜12.0	15-30
3.0-3.5	12.0-14.0	30-60
3.5-4.0	14.0-16.0	60-90**
＞4.0	＞16.0	90**

_* 本用量指导原则是根据未校正的血清钙值制定的，对于在水化的病人，准确的标准宜按照血清蛋白或白蛋白校正的钙值(离子钙)来确定。
^** 这一剂量的使用经验有限。
本品总剂量既可单次滴注也可在2-4日分次滴注。每疗程最大剂量为90毫克。
一般情况下，本品给药后24-48小时可观察到血清钙水平明显下降，通常3-7天内达到正常水平。若此期间未达到正常血钙水平，可增加给药剂量。各病例疗效持续时间有所不同，只要高钙血症复发即可重复治疗。目前为止，临床经验提示，如果增加本品的用药频率，其疗效可能会相应降低。

以下不良反应主要来自国外临床研究数据。
本品的不良反应多为轻度和一过性的。最常见不良反应是无症状性低钙血症和发热(体温升高1-2℃)，通常发生在滴注后最初48小时内。发热一般不需要处理而自行消退。
频度的定义：非常常见：≥1/10；常见：≥1/100到＜1/10；不常见：≥1/1000到＜1/100；少见：≥1/10000到＜1/1000；非常少见：＜1/10000。
全身症状
非常常见：发热和类流感症状(接近9%)，有时合并全身不适、寒战、疲劳及面部发红。
常见：注射部位的反应：疼痛、红、肿、硬结、静脉炎、血栓性静脉炎。
肌肉骨骼系统
常见：暂时性骨痛、关节痛、肌痛、全身痛。
不常见：肌痉挛。
胃肠道
常见：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻、便秘、胃炎。
不常见：消化不良。
中枢神经系统
常见：有症状的低钙血症(周围神经感觉异常、抽搐)、头痛、失眠、嗜睡。
不常见：癫痫发作、易激惹、头晕、昏睡。
非常少见：意识障碍、幻觉。
血液系统
常见：贫血、血小板减少症、淋巴细胞减少。
非常少见：白细胞减少。
免疫系统
不常见：变态反应包括过敏反应，支气管痉挛∕呼吸困难，血管神经性水肿。
非常少见：过敏性休克。
心血管系统
常见：高血压。
不常见：低血压。
非常少见：左心室衰竭(呼吸困难、肺水肿)、摄入液量过多所致充血性心力衰竭(水肿)。
肾脏系统
不常见：急性肾功能衰竭。
少见：局灶性节段性肾小球硬化症包括塌陷变异、盘式综合征。
非常少见：原有肾脏疾病进一步加重、血尿。
皮肤
常见：皮疹。
不常见：瘙痒。
传染病和感染
非常少见：单纯疱疹和带状疱疹复发。
生化改变
非常常见：低钙血症、低磷血症。
常见：低钾血症、低镁血症、血清肌酐升高。
不常见：肝功能检查异常、血清尿素升高。
非常少见：高钾血症、高钠血症。
特殊感觉系统
常见：结膜炎。
不常见：葡萄膜炎(虹膜炎、虹膜睫状体炎)。
非常少见：巩膜炎、巩膜外层炎、黄视症。
上述一些不良反应可能与原发病有关。
上市后：接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现下颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素治疗。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。
若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查。
接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现下颌骨坏死的患者，牙科手术可加重病情。对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低下颌骨坏死的风险。临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理。

已知对本品或其它双膦酸盐或本品任何组分过敏者禁用。

本品不应静脉推注，而应在稀释后缓慢静脉滴注(见“用法用量”)。
本品不应与其它双膦酸盐同时给药，因为尚未研究其联合效应。
本品治疗开始后，应监测病人血清电解质、血钙和磷水平。
甲状腺术后病人因引起相应的甲状旁腺机能减退，可能对低钙血症非常敏感。
本品主要经肾排泄(见药代动力学)，因此肾功能不全患者发生肾脏不良反应的风险相应增大。因为在长期应用本品的多发性骨髓瘤病人中发现了肾功能损害(包括肾功能衰竭)，所以对长期频繁接受本品滴注的病人，尤其是那些同时合并肾脏疾病或对肾功能损害敏感性增加者(如多发性骨髓瘤和∕或肿瘤引起的高钙血症病人)应定期评价其有关肾功能的实验室和临床资料。
由于尚无严重肝功能损害患者使用本品的临床试验资料，目前无法对此类患者进行推荐。
对心脏病病人，尤其是老年病人，额外的盐水过量负荷可使其发生心力衰竭(左室衰竭或充血性心力衰竭)。发热(类流感症状)可能亦增加这种损害。
对贫血、白细胞减少或血小板减少的病人应进行常规血液监测。因缺乏临床经验，本品不适用于儿童。
用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使每日尿量达2L以上。
对驾驶及操作机器能力的影响
应预先通知病人滴注本品后有极少数人会发生嗜睡和∕或头晕。出现上述症状的病人，由于其警觉性降低，他们不应驾驶、操作有潜在危险的机器或从事其它冒险活动。

动物实验表明，帕米膦酸二钠无潜在的致畸作用，也不影响生殖行为和能力。因母鼠血清钙水平降低可导致延迟分娩及幼鼠存活率下降。帕米膦酸二钠可通过妊娠鼠的胎盘屏障；并聚集于胎儿骨上，这与成熟动物特点相似。
尚无临床经验支持本品可用于孕妇。除非遇到危及生命的高钙血症，否则孕妇不应使用本品。
对哺乳鼠一项研究表明，帕米膦酸二钠可进入乳汁。因此，母亲接受本品治疗期间不应哺乳。

目前尚无本品用于儿童治疗的临床经验。一般不用，因可能影响骨骼成长。

适当减量，参见【用法用量】。

本品与其它常用抗癌药物(如三苯氧胺、苯丙氨酸氮芥)合用时未发生相互作用。
本品与降钙素联合应用治疗严重高钙血症病人时，可产生协同作用，导致血清钙降低更为迅速。其它相互作用尚未研究。
本品与其它潜在肾毒性药物合用时应予以注意。当本品与沙利度胺合用治疗多发性骨髓瘤时，发生肾功能恶化风险增加。
由于与二价阳离子形成复合物，因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。
因该药与骨结合，故本品干扰骨同位素扫描图像。
其它相互作用尚未研究。

病人用药量超过推荐剂量时，应对其进行严密监测。如病人出现明显的周围神经感觉异常、抽搐和低血压等低钙血症临床症状时，可注射葡萄糖酸钙使其恢复正常。

帕米膦酸二钠，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外，它与羟磷灰石晶体紧密结合并抑制这些晶体形成和溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二钠能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双膦酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。
高钙血症可导致细胞外液容量减少和肾小球滤过率(GFR)降低。本品可通过控制高钙血症，改善大多数病人的肾小球滤过率并降低其升高的血清肌酐水平。

以下数据主要来自国外文献报道。
帕米膦酸二钠静脉注射后血浆浓度在滴注开始后迅速升高；在滴注结束时迅速下降。静脉滴注60毫克帕米膦酸二钠1小时后的血浆峰浓度约为10nmol∕ml。肿瘤患者以45mg溶于500ml生理盐水后静脉滴注4小时以上，滴注结束时血浓度为0.96μg∕ml。
血浆蛋白结合率相对较低(约54%)。当血钙浓度病理性升高时，帕米膦酸二钠血浆蛋白结合率相应升高。
动物实验表明：给药后迅速从循环系统消除，主要分布在骨骼、肝脏、脾脏和气管软骨中。本品可长期滞留于骨组织中，半衰期最长可达300天。
帕米膦酸二钠不经生物转化而被清除。静脉滴注72小时内，约20-55%帕米膦酸二钠以原形从尿中排出。保留在体内的药量百分比与给药剂量(范围15-180毫克)和滴注速度(范围1.25-60毫克∕小时)无关。帕米膦酸二钠在尿中以两种方式清除，其表观半衰期分别为1.6和27小时，帕米膦酸二钠肾脏表观清除率约为54毫升∕分钟。且与肌酐清除率呈明显相关趋势。
特殊人群的药代动力学
肝损害
帕米膦酸二钠的肝脏代谢和清除不明显。因此，肝功能损害不影响本品的药代动力学特点。
在针对肝功能正常(n=6)和轻中度肝功能损害(n=9)的男性癌症骨转移患者进行的药代动力学研究中，每位患者给予单剂该品90毫克并滴注4小时以上。肝损害患者的平均AUC(39.7%)和C_max(28.6%)值显示出较肝功能正常患者高，但无论怎样肝损害患者对帕米膦酸的血浆清除迅速，给药12-36小时后血液中活性物质已检测不出。由于本品给药疗程为一个月，不会出现药物蓄积，因此，轻中度肝损害患者无须调整用药剂量。
肾损害
肿瘤患者的药代动力学研究表明，正常肾功能的患者和肾功能轻度到中度损害的患者其帕米膦酸在血浆中的药时曲线下面积(AUC)没有差别。严重肾功能损害病人(肌酐清除率＜30毫升∕分钟)的平均血浆药时曲线下面积(AUC)大约是正常患者(肌酐清除率＞90毫升∕分钟)的3倍。

密闭保存。

低硼硅玻璃安瓿瓶装，1支∕盒；2支∕盒；6支∕盒。

18个月

国药准字H20103220

企业名称：宁波人健药业有限公司
生产地址：浙江省慈溪市长池路555号
邮政编码：315300
电话号码：0574-63976076、0574-63976062
传真号码：0574-63976076
网址：http://www.rjpharm.com

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对帕米膦酸二钠注射剂说明书【不良反应】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有帕米膦酸二钠注射剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照帕米膦酸二钠注射剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年4月11日前报国家局药品审批中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
帕米膦酸二钠注射剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读帕米膦酸二钠注射剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：帕米膦酸二钠制剂说明书修订要求 附件
帕米膦酸二钠制剂说明书修订要求
一、注射用帕米膦酸二钠及帕米膦酸二钠注射液
（一）【不良反应】项应包括以下内容：
上市后监测到帕米膦酸二钠制剂的下列不良反应/事件：
1.全身：流感样症状、发热、寒战、胸痛、疼痛、乏力等。
2.给药部位：输液部位疼痛、局部肿胀、注射部位反应等。
3.胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、便秘等。
4.神经系统：头晕、头痛、感觉减退、肌肉不自主收缩、局灶性癫痫发作、木僵等。
5.肌肉骨骼及结缔组织：肌痛、骨痛、关节痛、腰背痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌肉肿胀、颌骨坏死等。
6.皮肤及皮下组织：皮疹（包括红斑疹、斑丘疹、荨麻疹）、潮红、瘙痒、出汗增加等。
7.心血管系统：心悸、紫绀、高血压、静脉炎等。
8.免疫系统：过敏反应、过敏样反应、输液相关反应、过敏性休克等。
9.呼吸系统：呼吸困难、呼吸急促、咳嗽等。
10.代谢和营养：低钙血症、低钾血症等电解质异常，厌食等。
11.血液系统：白细胞减少症、粒细胞减少症、贫血、全血细胞减少症等。
12.眼部：结膜炎、葡萄膜炎、眼痛、巩膜炎等。
13.其他：肝功能异常、肾功能异常、精神障碍等。
（二）【注意事项】应包括以下内容：
1.本品不应静脉推注，应用不含钙的液体稀释后缓慢静脉滴注。
2.不建议严重肾损害（肌酐清除率＜30mL/min）患者使用本品。
3.接受双膦酸盐治疗的癌症患者中有发生颌骨坏死的报告。颌骨坏死常伴有多重危险因素，如癌症、接受化疗或糖皮质激素等治疗、合并症（如贫血、凝血功能障碍、感染、既往牙科疾病）。
对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者，牙科手术可加重病情。在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查，并尽可能避免损伤性牙科操作。对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险。临床医生应评估患者个体获益风险后进行处理。
（三）【药物相互作用】应包括以下内容：
1.本品与降钙素联合应用治疗严重高钙血症病人时，可产生协同作用，导致血清钙降低更为迅速。
2.由于与二价阳离子形成复合物，因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。
3.因本品与骨结合，故本品干扰骨同位素扫描图像。
4.本品与其他潜在肾毒性药物合用时应谨慎。当本品与沙利度胺合用时，发生肾功能损害风险增加。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
二、帕米膦酸二钠葡萄糖注射液
（一）【不良反应】项应包括以下内容：
上市后监测到帕米膦酸二钠制剂的下列不良反应/事件：
1.全身：流感样症状、发热、寒战、胸痛、疼痛、乏力等。
2.给药部位：输液部位疼痛、局部肿胀、注射部位反应等。
3.胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、便秘等。
4.神经系统：头晕、头痛、感觉减退、肌肉不自主收缩、局灶性癫痫发作、木僵等。
5.肌肉骨骼及结缔组织：肌痛、骨痛、关节痛、腰背痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌肉肿胀、颌骨坏死等。
6.皮肤及皮下组织：皮疹（包括红斑疹、斑丘疹、荨麻疹）、潮红、瘙痒、出汗增加等。
7.心血管系统：心悸、紫绀、高血压、静脉炎等。
8.免疫系统：过敏反应、过敏样反应、输液相关反应、过敏性休克等。
9.呼吸系统：呼吸困难、呼吸急促、咳嗽等。
10.代谢和营养：低钙血症、低钾血症等电解质异常，厌食等。
11.血液系统：白细胞减少症、粒细胞减少症、贫血、全血细胞减少症等。
12.眼部：结膜炎、葡萄膜炎、眼痛、巩膜炎等。
13.其他：肝功能异常、肾功能异常、精神障碍等。
（二）【注意事项】应包括以下内容：
1.本品应缓慢静脉滴注，不应静脉推注。
2.不建议严重肾损害（肌酐清除率＜30mL/min）患者使用本品。
3.接受双膦酸盐治疗的癌症患者中有发生颌骨坏死的报告。颌骨坏死常伴有多重危险因素，如癌症、接受化疗或糖皮质激素等治疗、合并症（如贫血、凝血功能障碍、感染、既往牙科疾病）。
对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者，牙科手术可加重病情。在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查，并尽可能避免损伤性牙科操作。对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险。临床医生应评估患者个体获益风险后进行处理。
（三）【药物相互作用】应包括以下内容：
本品与其他潜在肾毒性药物合用时应谨慎。当本品与沙利度胺合用时，发生肾功能损害风险增加。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）