注射用重组人干扰素β-1b

核准日期：2009年11月25日
修改日期：2013年11月15日，2018年08月21日

化学名称：重组人干扰素β-1b
分子量：19878±2Da
所用辅料：
小瓶(用于配制注射用溶液的粉末)：
人白蛋白、甘露醇
稀释液(氯化钠溶液5.4mg/ml(0.54%w/v))：
氯化钠、注射用水

白色块状疏松体，用附带稀释液溶解后呈无色或微黄色澄明液体。

·最近两年内有两次及以上复发的复发缓解型多发性硬化的病人。
·继发进展型多发性硬化的病人，具有以复发为迹象的活动性病变。

0.3mg/支。
配制好的溶液中每ml含有重组人干扰素β-1b 250μg(8.0MIU)。

使用重组人干扰素β-1b的治疗应该在有治疗该病经验的医生指导下进行。
成人
重组人干扰素β-1b的推荐剂量为250μg(8.0MIU)，溶解为1ml的溶液(参见“使用/操作说明”)，隔日皮下注射。
儿童和青少年
未在儿童和青少年中进行过正式的临床试验或药代动力学研究，不过有限的已公布数据显示，对12至16岁的青少年隔日皮下注射重组人干扰素β-1b 8.0MIU其安全性与在成人中观察到的一致。没有在12岁以下儿童中使用本品的信息，因此，本品不应用于此年龄组。
在开始治疗时一般推荐采用剂量滴定的方法。
患者开始应隔日皮下注射62.5μg(0.25ml)，然后慢慢升至隔日250μg(1.0ml)的剂量(见表A)。
如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。为了获得充分疗效，应达到隔日250μg(1.0ml)的剂量。
表A：剂量滴定时间表*

治疗天数	剂量	容积
1，3，5	62.5μg	0.25ml
7，9，11	125μg	0.5ml
13，15，17	187.5μg	0.75ml
19，21，23等	250μg	1.0ml

*如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。
最佳剂量未被完全阐明。
目前尚不清楚患者的疗程应多长。目前，对于复发缓解型多发性硬化患者，积累了长达5年的临床对照试验的随访数据，对继发进展型多发性硬化患者则有长达3年的跟踪随访数据，同时对继发进展型多发性硬化患者也积累了长达4.5年的无对照跟踪随访数据。对于复发缓解型多发性硬化，前两年的治疗已被证明有效，后三年获得的数据表明重组人干扰素β-1b在整个时期具有持续的治疗效果。对于继发进展型多发性硬化，在对照性临床试验条件下进行长达三年的治疗，得到的两年的有限数据表明疗效确切。
对于具有单个临床事件提示多发性硬化的患者，两年内疗效确切。
不推荐对最近两年内复发少于两次的复发缓解型多发性硬化患者或最近两年内无活动性病变的继发-进展型多发性硬化的患者使用本品进行治疗。
如果患者无响应，例如EDSS评分在六个月内维持稳定的级数，或在一年的重组人干扰素β-1b治疗期中至少需要三个疗程的促肾上腺皮质激素(ACTH)或皮质类固醇治疗，使用本品的治疗应停止。

安全性特征总结
在治疗初期不良反应发生普遍，但通常会随着进一步治疗而减退。最常观察到的不良反应是主要由该药药理作用引起的流感样综合征(发烧、寒颤、关节痛、不适、出汗、头痛或肌肉痛)和注射部位反应。在使用重组人干扰素β-1b后经常发生注射部位反应。变红、肿胀、脱色、炎症、疼痛、超敏、坏死或非特异性反应和使用本品明显相关。
在开始治疗时通常推荐使用剂量滴定以增加对本品的耐受性(见用法用量)。也可通过使用非甾体类抗炎药来减轻流感样症状。注射部位反应的发生可通过使用自动注射器来减少。
不良反应列表
下面列出的不良反应来源于本品的临床试验报告(表1，不良事件和实验室异常)和上市后监测(表2，频率-已知-根据汇总临床试验报告得出的报告率，按非常常见≥1/10，常见≥1/100至＜1/10，少见≥1/1,000至＜1/100，罕见≥1/10,000至＜1/1,000，非常罕见＜1/10,000进行分类)。因为多发性硬化患者使用本品的经验有限，因此可能有尚未观测到的非常罕见的不良事件。
表1(发生率≥10%的不良事件和实验室异常和相应的安慰剂下发生率；根据临床试验报告的发生率＜10%的显著相关副作用)

系统器官分类 不良事件和实验室异常	单个事件提示多发性硬化 (BENEFIT试验)	继发进展型多发性硬化 (欧洲试验)	继发进展型多发性硬化 (北美洲试验)	复发缓解型多发性硬化
	重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=292(n=176)	重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=360(n=358)	重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=317(n=308)	重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=124(n=123)
感染及侵染类疾病
感染	6%(3%)	13%(11%)	11%(10%)	14%(13%)
脓肿	0%(1%)	4%(2%)	4%(5%)	1%(6%)
血液和淋巴系统异常
淋巴细胞计数减少(＜1500/mm3)abd	79%(45%)	53%(28%)	88%(68%)	82%(67%)
绝对嗜中性粒细胞计数减少(＜1500/mm3)abcd	11%(2%)	18%(5%)	4%(10%)	18%(5%)
白细胞计数减少(＜3000/mm3)abcd	11%(2%)	13%(4%)	13%(4%)	16%(4%)
淋巴结病	1%(1%)	3%(1%)	11%(5%)	14%(11%)
代谢及营养类疾病
血糖降低(＜55mg/dl)a	3%(5%)	27%(27%)	5%(3%)	15%(13%)
精神病类
抑郁	10%(11%)	24%(31%)	44%(41%)	25%(24%)
焦虑	3%(5%)	6%(5%)	10%(11%)	15%(13%)
神经系统疾病
头痛b	27%(17%)	47%(41%)	55%(46%)	84%(77%)
头晕	3%(4%)	14%(14%)	28%(26%)	35%(28%)
失眠	8%(4%)	12%(8%)	26%(25%)	31%(33%)
偏头痛	2%(2%)	4%(3%)	5%(4%)	12%(7%)
感觉异常	16%(17%)	35%(39%)	40%(43%)	19%(21%)
眼器官疾病
结膜炎	1%(1%)	2%(3%)	6%(6%)	12%(10%)
视力异常b	3%(1%)	11%(15%)	11%(11%)	7%(4%)
耳及迷路类疾病
耳痛	0%(1%)	＜1%(1%)	6%(8%)	16%(15%)
心脏器官疾病
心悸c	1%(1%)	2%(3%)	5%(2%)	8%(2%)
血管与淋巴管类疾病
血管舒张	0%(0%)	6%(4%)	13%(8%)	18%(17%)
高血压d	2%(0%)	4%(2%)	9%(8%)	7%(2%)
呼吸系统、胸部及纵膈疾病
上呼吸道感染	18%(19%)	3%(2%)
鼻窦炎	4%(6%)	6%(6%)	16%(18%)	36%(26%)
咳嗽增加	2%(2%)	5%(10%)	11%(15%)	31%(23%)
呼吸困难c	0%(0%)	3%(2%)	8%(6%)	8%(2%)
胃肠系统疾病
腹泻	4%(2%)	7%(10%)	21%(19%)	35%(29%)
便秘	1%(1%)	12%(12%)	22%(24%)	24%(18%)
恶心	3%(4%)	13%(13%)	32%(30%)	48%(49%)
呕吐b	5%(1%)	4%(6%)	10%(12%)	21%(19%)
腹部疼痛d	5%(3%)	11%(6%)	18%(16%)	32%(24%)
肝胆系统疾病
丙氨酸氨基转移酶升高(SGPT＞5倍基线)abcd	18%(5%)	14%(5%)	4%(2%)	19%(6%)
天门冬氨酸氨基转移酶升高(SGOT＞5倍基线)abcd	6%(1%)	4%(1%)	2%(1%)	4%(0%)
皮肤和皮下组织疾病
皮肤异常	1%(0%)	4%(4%)	19%(17%)	6%(8%)
皮疹bd	11%(3%)	20%(12%)	26%(20%)	27%(32%)
肌肉骨骼和结蹄组织疾病
张力亢进d	2%(1%)	41%(31%)	57%(57%)	26%(24%)
肌痛cd	8%(8%)	23%(9%)	19%(29%)	44%(28%)
肌无力	2%(2%)	39%(40%)	57%(60%)	13%(10%)
背痛	10%(7%)	26%(24%)	31%(32%)	36%(37%)
肢体疼痛	6%(3%)	14%(12%)		0%(0%)
肾脏和泌尿系统疾病
尿潴留	1%(1%)	4%(6%)	15%(13%)
尿蛋白阳性(＞1+)a	25%(26%)	14%(11%)	5%(5%)	5%(3%)
尿频	1%(1%)	6%(5%)	12%(11%)	3%(5%)
小便失禁	1%(1%)	8%(15%)	20%(19%)	2%(1%)
尿急	1%(1%)	8%(7%)	21%(17%)	4%(2%)
生殖系统及乳腺疾病
痛经	2%(0%)	＜1%(＜1%)	6%(5%)	18%(11%)
月经紊乱c	1%(2%)	9%(13%)	10%(8%)	17%(8%)
子宫出血	2%(0%)	12%(6%)	10%(10%)	15%(8%)
阳萎	1%(0%)	7%(4%)	10%(11%)	2%(1%)
全身性疾病和给药部位各种反应
注射部位反应(多种)bcde	52%(11%)	78%(20%)	89%(37%)	85%(37%)
注射部位坏死cd	1%(0%)	5%(0%)	6%(0%)	5%(0%)
流感样症状bcdf	44%(18%)	61%(40%)	43%(33%)	52%(48%)
发烧bcd	13%(5%)	40%(13%)	29%(24%)	59%(41%)
疼痛	4%(4%)	31%(25%)	59%(59%)	52%(48%)
胸痛d	1%(0%)	5%(4%)	15%(8%)	15%(15%)
外周水肿	0%(0%)	7%(7%)	21%(18%)	7%(8%)
虚弱c	22%(17%)	63%(58%)	64%(58%)	49%(35%)
寒颤bcd	5%(1%)	23%(7%)	22%(12%)	46%(19%)
出汗c	2%(1%)	6%(6%)	10%(10%)	23%(11%)
不适c	0%(1%)	8%(5%)	6%(2%)	15%(3%)
a实验室异常 b与使用本品治疗首次事件提示多发性硬化发作的患者显著相关，p＜0.05. c与使用本品治疗复发缓解型多发性硬化(RRMS)显著相关，p＜0.05. d与使用本品治疗继发进展型多发性硬化(SPMS)显著相关，p＜0.05. e注射部位反应(多种)包括所有发生在注射部位的不良事件。如以下项目：注射部位出血、注射部位过敏、注射部位炎症、注射部位结块、注射部位坏死、注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位水肿和注射部位萎缩。 f流感样综合征表示流感症状和/或发烧、寒颤、肌痛、不适、出汗中至少两种不良反应的结合。 #在BENEFIT随访试验中，未观察到倍泰龙已知风险特点变化。

使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。
表2：上市后监测期间识别的药品不良反应(ADR)(频率-已知-根据汇总临床试验数据计算N=1093)

系统器官类别	非常常见(≥1/10)1	常见(≥1/100，＜1/10)1	少见(≥1/1,000，＜1/100)1	罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)1	频率未知
血液及淋巴系统疾病		贫血	血小板减少	血栓性微血管病，包括血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征3
免疫系统疾病				过敏反应	患有单克隆丙种球蛋白病的毛细血管渗漏综合征2
内分泌系统疾病		甲状腺机能减退		甲状腺机能亢进、甲状腺功能异常
代谢及营养类疾病		体重增加、体重下降	血甘油三酯升高	厌食2
精神病类		意识模糊状态	自杀企图(见第4.4节)、情绪不稳
神经系统疾病			抽搐
心脏器官疾病		心动过速		心肌病2
呼吸系统、胸部及纵膈疾病				支气管痉挛	脉动高血压4
胃肠系统疾病				胰腺炎
肝胆系统疾病		血胆红素升高	γ-谷氨酰转肽酶升高、肝炎	肝损伤(包括肝炎)，肝衰竭2
皮肤及皮下组织类疾病		荨麻疹、瘙痒、脱发	皮肤褪色
肌肉骨骼及结缔组织疾病	关节痛				药物诱发的红斑狼疮
肾脏及泌尿系统疾病			肾病综合征，肾小球硬化症(见第4.4节)2，3
生殖系统及乳腺疾病		月经过多
1 根据汇总的临床试验得出的发生率(非常常见≥1/10，常见≥1/100至＜1/10、少见≥1/1000至＜1/100、罕见≥1/10000至＜1/1000、非常罕见＜1/10000)。 2 ADRs仅源于上市后 3 干扰素β产品的类标签(见[注意事项]) 4 干扰素产品的类标签，见下文肺动脉高压部分。

使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。
脉动高血压
已有关于干扰素β产品的肺动脉高压不良事件的报告。报告的不良事件发生于不同的时间点，包括开始使用干扰素β的几年之内。

本品在下列情况下禁止使用：
-妊娠(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)
-有天然或重组干扰素β、人白蛋白或任何辅料过敏史的患者
-有严重的抑郁性疾病和/或自杀意念的患者(见【注意事项】和【不良反应】)
-有失代偿的肝脏疾病的患者(见【注意事项】、【药物相互作用】和【不良反应】)

对驾驶和机械操作能力的影响：
未进行过是否影响驾驶和机械操作能力的试验。
使用重组人干扰素β-1b引发的中枢神经系统相关的不良事件可能会影响易感患者驾驶和操作机械的能力。
不相容性：
该药物不得与“使用/操作说明”中提及的稀释液外的药物混合。
使用/操作说明
关于产品的详尽注射方法及注射部位选择，请参见附录“自我注射操作说明”
·配制溶液
将冻干的重组人干扰素β-1b配制成注射液：将带有针头的药瓶适配器连于小瓶上，将预装稀释液的注射器连于药瓶适配器上，将1.2ml稀释液(氯化钠溶液，5.4mg/ml(0.54%w/v))注入重组人干扰素β-1b的小瓶中。将粉末完全溶解，不要摇动。
配制好后，从小瓶中吸入1.0ml溶液至注射器中。
在注射前将小瓶和药瓶适配器从预装注射器上取下。
·使用前检查
在使用之前目测配制好的药液。配制好的药物为无色至微黄色，轻微乳白至完全乳白色。
如果其中含有颗粒状物质或变色，使用之前就要废弃药液。
·弃置
任何未使用的产品或废弃材料应根据当地要求进行处理。
特别警告
免疫系统疾病
对患有单克隆丙种球蛋白病的患者进行细胞因子治疗与全身毛细血管渗漏综合征的发生相关，可导致休克样症状和致死性后果。
胃肠系统疾病
有重组人干扰素β-1b使用过程中发生胰腺炎的罕见病例报告，常与高甘油三酯血症有关。
神经系统疾病
曾经或现在存在抑郁问题的患者，特别是有自杀意念史的患者应慎用本品(见【禁忌】)。已知抑郁和自杀意念的发生率在多发性硬化患者中有所升高，并与干扰素的使用相关。建议使用本品治疗的患者若出现任何抑郁和/或自杀意念的征兆立即向处方医生报告。在本品治疗过程中应密切监测有抑郁表现的患者并适当给予治疗，并且应该考虑停止治疗(也见【禁忌】和【不良反应】)。
在两项对照的临床试验中，入选的1657名继发进展型多发性硬化的患者在抑郁和自杀意念方面，接受本品治疗和接受安慰剂治疗的患者没有显著性差异。但是由于不能排除使用本品治疗可能在个体患者身上引发抑郁和自杀意念，所以对有抑郁性疾病和自杀意念史的患者使用重组人干扰素β-1b应特别注意，如在治疗中发生此类事件应考虑停药。
有癫痫发作史的患者，或正在接受抗癫痫治疗的患者，特别是那些使用抗癫痫药但是未能得到有效控制的患者应慎用本品(见【药物相互作用】和【不良反应】)。
该产品含有人白蛋白，因此存在传播病毒性疾病的潜在风险。不排除传播克-雅氏病(Creutzfeld-Jacob disease，CJD)的风险。
实验室检查
建议对有甲状腺功能不全病史的或有临床病征的患者定期进行甲状腺功能检查。
除了监测多发性硬化患者常规要求的实验室检查外，即使无临床症状，也建议在开始本品治疗之前、治疗过程中(定期)以及治疗后检查全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数，以及血液化学，包括肝功能检查[如AST(SGOT)，ALT(SGPT)和γ-GT的水平]。
患有贫血、血小板减少、白血球减少(单独或联合)的患者可能需要加强监测全血细胞计数、WBC分类和血小板计数。发生嗜中性白血球减少症的患者应严密监测发烧或感染等症状的出现。曾有发生血小板计数锐减的血小板减少症的报告。
肝胆系统疾病
在临床试验中，使用本品治疗的患者常见无症状的血清转氨酶升高，大多数情况为轻度的和一过性的。与其他干扰素β一样，在使用本品的患者中曾罕见地报告过包括肝衰竭在内的重度肝损伤。最严重的情况通常发生在那些服用其他已知具有肝毒性的药物或物质的患者、或有合并病症(如转移性恶性疾病、重度感染和败血症、酗酒)的患者当中。
应监测患者的肝损害迹象。如发生血清转氨酶升高应严密监测和检查，如果水平显著升高或伴有临床症状如黄疸应考虑停用本品。若没有肝损伤的临床证据，在肝酶水平恢复正常后，可以考虑在适当随访肝功能的情况下重新开始本品的治疗。
肾脏及泌尿系统疾病
重度肾衰竭的患者使用干扰素β时，应给予警告并考虑进行密切监测。
肾病综合征
在使用干扰素β产品治疗期间，已经报告了伴随不同基础肾病(包括塌陷型局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变性肾病(MCD)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)及膜性肾小球病(MGN))的肾病综合征病例。这类事件发生在治疗期间的不同时间点，且可能发生在开始干扰素β治疗数年后。建议定期监测早期体征或症状，如水肿、蛋白尿及肾功能损害，尤其对于肾病高危患者。如果发生肾病综合征，需立即进行治疗，并考虑停止使用本品。
心脏器官疾病
既往有心脏器官疾病的患者应慎用本品。既往有重大心脏疾病，如充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病或心律不齐的患者，应监测其心脏状况是否出现恶化，特别是在开始使用本品进行治疗的时候。
虽然本品没有任何已知的直接心脏毒性，与干扰素β相关的流感样综合征的症状可能会对既往有重大心脏疾病的患者产生负担。上市后期间曾收到过非常罕见的既往有重大心脏疾病的患者心脏状况发生恶化并暂时与开始使用本品治疗相关的报告。
曾有心肌病的罕见病例报告。如果这种情况发生并怀疑与使用本品有关，应停止本品治疗。
血栓性微血管病(TMA)
在使用干扰素β产品治疗期间，已经报告了表现为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或溶血性尿毒综合征(HUS)的血栓性微血管病病例，包括死亡病例。这类事件发生在治疗期间的不同时间点，且可能发生在开始干扰素β治疗后数周至数年。早期临床特征包括：血小板减少、新发高血压、发热、中枢神经系统症状(如意识模糊和轻瘫)及肾功能损害。提示TMA的实验室检查异常包括：血小板计数减少、溶血导致的血清乳酸脱氢酶(LDH)升高及血涂片上出现裂红细胞(红细胞破裂)。
因此，如果观察到TMA的临床特征，建议进一步检测血小板水平、血清乳酸脱氢酶水平、血涂片及肾功能。如果确诊为TMA，必须立即给予治疗(考虑血浆置换)，并且建议立即停用本品。
全身性疾病及给药部位各种反应
使用本品可能发生严重的超敏反应(罕见，但重度的急性反应，例如支气管痉挛，过敏性反应和荨麻疹)。如果反应严重，应停用本品并进行适当的医疗处理。
曾有使用本品的患者出现注射部位坏死的报告(见【不良反应】)。坏死可能是大面积的，并可能累及肌肉筋膜以及脂肪，因此可能导致疤痕形成。偶尔需要清创术，少有需要皮肤移植，愈合可能需要长达6个月的时间。
如果患者发生任何皮肤破裂，可能与注射部位的肿胀或排出液体有关，建议在继续注射本品前咨询医师。
如果患者有多处病变，应该停用本品直至愈合。只有单个病变的患者，如果坏死不是太大面积，可以继续本品的治疗，因为有些患者的注射部位的坏死可以在本品治疗过程中逐渐愈合。
为了尽可能降低注射部位坏死发生的危险，应该建议患者：
·使用无菌注射技术
·每次给药时轮换注射部位
使用自动注射器可能会降低注射部位反应的发生。在一次对具有单个临床事件提示多发性硬化的患者进行的关键性研究中，大多数患者使用了自动注射器，结果在这次试验中观察到的注射部位反应及注射部位坏死的发生率低于其他关键性研究。
应该定期检查患者自行注射的方法，尤其是在注射部位的反应已经发生的情况下。
免疫原性
与所有治疗用蛋白一样，使用本品可能发生免疫原性。为了监测本品抗体的产生，在对照临床试验中每隔三个月收集一次血清样品。
在针对复发缓解型多发性硬化和继发进展型多发性硬化不同的对照临床试验中，通过至少两次连续的阳性滴定，23%-41%患者的血清中出现重组人干扰素β-1b的中和活性。在各项研究接下来的观察期中，43%-55%的患者在各自试验中转化为稳定的抗体阴性状态(基于两次连续的阴性滴定)。在这些研究中，中和活性的产生仅在复发方面与临床疗效的降低相关。一些分析表明在高滴度水平的中和活性的患者中这种作用可能更大。
在单个临床表现事件提示多发性硬化的患者研究中，根据每6个月进行的中和活性测定，在接受倍泰龙治疗不久的患者中，32%(89)的患者观察到了至少一次中和活性；根据5年内最后一次可用评估结果，其中60%(53)的患者恢复为阴性状态。根据核磁共振成像，在该阶段内，中和活性的发生与新发活动性病灶及T2病灶体积的显著增加有关。但是，这似乎并不与临床有效性下降(根据至临床确诊多发性硬化的时间(CDMS)、至证实EDSS进展的时间和复发率)有关。
中和活性的产生与新的不良事件无关。
曾证明在体外本品与天然干扰素β有相互作用。然而这在体内未被研究过，它的临床重要性尚未确定。
有产生中和活性并完成本品治疗的患者，但是数据非常少，不具结论性。
继续或中断治疗应依据患者疾病状况的各个方面来决定，而不是仅依据中和活性的状态来决定。

·妊娠
本品在妊娠患者中使用的信息有限。获得的数据显示可能会增加自然流产的风险。怀孕期间禁忌开始治疗(见【禁忌】)。
·育龄妇女
育龄妇女应采取合适避孕手段。若患者在使用本品时怀孕或计划怀孕，应被告知潜在的危害并考虑停止治(见“毒性研究”)。治疗之前具有高复发率的患者，在怀孕后应权衡停止治疗引起严重复发的风险和继续治疗引起自然流产增加的可能风险。
·哺乳
尚不清楚使用本品是否会经人类乳汁分泌。鉴于其对哺乳的婴儿造成严重不良反应的可能性，应该作出停止哺乳还是停止用药的决定。

在儿童和12岁以下的青少年中未进行过本品的疗效和安全性研究，因此，本品不应用于此年龄组。

对老年患者无特殊的剂量建议。

未曾开展重组人干扰素β-1b药物相互作用研究。
本品250µg(8.0MIU)隔日给药的治疗对多发性硬化患者药物代谢的影响尚不清楚。接受本品治疗的患者，复发时接受皮质类固醇或ACTH长达28天的治疗，耐受性良好。
由于缺乏对多发性硬化患者的临床经验，不推荐本品与除肾上腺皮质激素和ACTH外的其它免疫调节剂联合应用。
曾有干扰素能够降低人类和动物的肝脏细胞色素P450-依赖酶活性的报导。本品与治疗指数很窄的药品，以及主要依赖肝脏细胞色素P450系统清除的药品，如抗癫痫药联合应用时应慎重。本品与对造血系统有影响的任何药物联合应用都应慎重。
未曾开展与抗癫痫药的相互作用研究。

成年癌症患者在静脉给予重组人干扰素β-1b个体用量高达5500µg(176MIU)、每周3次的情况下，未曾出现危及生命的严重不良事件。

复发缓解型多发性硬化(RR-MS)：
对无需辅助能够独立行走(基线EDSS评分0-5.5)的复发缓解型多发性硬化患者使用本品进行了一项对照临床试验。接受本品治疗的患者临床复发的频率(30%)、严重程度和因为疾病而住院的次数均有所减少。而且，复发间隔时间也延长了。没有证据显示本品对复发持续时间或复发之间的症状有影响。也没有观察到对复发缓解型多发性硬化的疾病进展有明显作用。
继发进展型多发性硬化(SP-MS)：
对总共1657名继发进展型多发性硬化患者(基线EDSS评分3-6.5，即患者能够行走)使用本品进行了两项对照临床试验。轻度患病的和那些不能行走的患者未进行试验。这两项试验显示出主要终点(即达到确定进展的时间)不一致的结果，该终点代表残疾进展的延迟：
这两项试验中的一项试验表明，在使用本品的患者中显示出达到残疾进展时间［风险率=0.69，95%置信区间(0.55，0.86)，p=0.0010，对应于使用本品导致风险降低了31%］和必须使用轮椅的时间［风险率=0.61，95%置信区间(0.44，0.85)，p=0.0036，对应于使用本品导致风险降低了39%］的统计学上的显著延迟。这项作用在长达33个月的观察期内一直持续。这种治疗作用发生在调查的包括所有残疾水平的患者身上，和复发无关。
在继发进展型多发性硬化患者使用本品的第二项临床试验中，没有观察到对于达到残疾进展时间的延迟，有证据表明这组中的继发进展型多发性硬化患者其总体疾病活动性弱于其他试验中的患者。在包括两次试验数据的回顾性分析中，发现总体疗效具有统计学显著性(p=0.0076；8.0MIU本品相对于所有使用安慰剂的患者)。
亚组的回顾性分析显示对残疾进展的治疗作用最有可能发生在开始治疗前具有活动性病变的患者身上，[风险率=0.72，95%置信区间(0.59，0.88)，p=0.0011，对应于具有复发或明确EDSS进展的患者，使用本品导致风险降低了28%，8.0MIU本品对照所有使用安慰剂的患者]。
从这些回顾性亚组分析中有证据显示复发和明确的EDSS进展(EDSS＞1点或＞0.5点，之前两年EDSS≥6)有助于识别具有活动性病变的患者。
在继发进展型多发性硬化患者使用本品的两项临床试验中，都表明临床复发率(30%)降低，没有证据显示本品对于复发持续时间有作用。
单个临床事件提示多发性硬化：
对有单个临床表现和MRI特征提示多发性硬化(T2加权MRI中至少有两个临床静止病灶)的患者进行了一项对照临床试验，包括单次或多次疾病发作的患者(即患者的中枢神经系统分别具有单个或至少两个临床证据)。必须排除多发性硬化以外的其他任何能够更好地解释迹象和症状的疾病。
该试验包括2个阶段，一个安慰剂对照阶段，随后为一个预先计划的随访阶段。安慰剂对照阶段持续2年，或直到患者发生了临床确诊的多发性硬化(CDMS)，以更早者计。在安慰剂对照阶段之后，患者进入了一个预先计划的倍泰龙随访阶段，通过比较最初随机接受倍泰龙(“立即治疗组”)或安慰剂(“延迟治疗组”)的患者，以评估立即倍泰龙治疗和延迟开始倍泰龙治疗的影响。初始治疗分配对患者和研究者保持盲态。
表3 BENEFIT和BENEFIT随访试验的主要有效性结

	第2年的结果 安慰剂对照阶段		第3年的结果 开放随访		第5年结果 开放随访
	倍泰龙250微克 n=292	安慰剂 n=176	立即倍泰龙治疗250微克 n=292	延迟倍泰龙治疗250微克 n=176	立即倍泰龙治疗250微克 n=292	延迟倍泰龙治疗250微克 n=176
完成试验阶段的患者数量	271(93%)	166(94%)	249(85%)	143(81%)	235(80%)	123(70%)
主要有效性变量
至CDMS时间
Kaplan-Meier估计值	28%	45%	37%	51%	46%	57%
风险下降 风险比及 95%置信区间 log-rank检验	47%与安慰剂相比 HR=0.53[0.39,0.73] p＜0.0001 倍泰龙使至CDMS时间延迟363天，从安慰剂组的255天延长到倍泰龙组的618天(基于第25百分位数)。		41%与倍泰龙延迟治疗相比 HR=0.59[0.42,0.83] p=0.0011		37%与倍泰龙延迟治疗相比 HR=0.63[0.48,0.83] p=0.0027
至McDonald MS的时间
Kaplan-Meier估计值	69%	85%	没有主要终点		没有主要终点
风险下降 风险比及95%置信区间 log-rank检验	43%与安慰剂相比 HR=0.57[0.46,0.71] p＜0.00001
至证实EDSS进展的时间
Kaplan-Meier估计值	没有主要终点		16%	24%	25%	29%
风险下降 风险比及95%置信区间 log-rank检验			40%与倍泰龙延迟治疗相比 HR=0.60[0.39,0.92] p=0.022		24%与倍泰龙延迟治疗相比 HR=0.76[0.52,1.1] p=0.177

在安慰剂对照阶段，倍泰龙延迟了从首次临床事件进展到CDMS的时间，该延迟具有统计学显著性，也具有临床意义。根据McDonald标准的评估，表明多发性硬化进展的延迟(表3)，证实了倍泰龙具有稳健的治疗效果。
根据基线因子进行的亚组分析表明，在所有评估的亚组中，均证明对延迟向CDMS进展有效。在基线时有至少9个T2病变或Gd脑MRI增强的单病灶患者中，2年内进展为CDMS的风险更高。在多病灶患者中，CDMS风险不受基线MRI发现影响，表明CDMS高风险是因基于临床发现的疾病扩展所致。目前，关于高风险患者，没有充分确定的定义。不过，更为保守的方法是接受下列标准：在最初扫描时，至少9个增强病变，以及在初始扫描后至少1个月以后进行的随访扫描中，有至少一个新T2病变或一个新Gd增强病变。在所有情况下，应考虑对分类为高风险的患者实施治疗。高试验完成率(倍泰龙组93%)表明倍泰龙治疗的接受性良好。为了提高倍泰龙的耐受性，在治疗开始时采用剂量滴定方法，并使用了非甾体类抗炎药。另外，多数患者在整个试验中使用了自动注射器。
在开放随访阶段，尽管安慰剂组的多数患者在至少第2年之后才接受倍泰龙治疗，但是，在3年和5年后(表3)，对CDMS仍有明显治疗效果。在立即治疗组中，EDSS进展(与基线相比，证实EDSS升高至少1分)较低(表3，3年后显著效果，5年后没有显著效果)。在两个治疗组中，多数患者在5年阶段中残疾没有进展。没有充分证据证明“立即”治疗对该结果参数具有收益。没有观察到可归因于倍泰龙立即治疗的生活质量(根据FAMS(MS功能评估)治疗结果指数)方面的收益。
RR-MS(复发缓解型多发性硬化)、SP-MS(继发进展型多发性硬化)和单个临床事件提示多发性硬化：
经过磁共振成像(MRI)检测，本品在所有多发性硬化试验中均有效降低了疾病活动性(中枢神经系统的急性炎症和永久性组织改变)。由MRI检测的多发性硬化疾病活动性与临床作用的关系至今尚未清楚。

药理作用：
干扰素属于细胞因子家族，为天然存在的蛋白质。干扰素的分子量范围为15,000-21,000道尔顿。
已经确定有三大类干扰素：α，β和γ。干扰素α、干扰素β和干扰素γ有相互重叠的但各自独特的生物学活性。干扰素β-1b的活性有种属特异性，因此，关于干扰素β-1b最相关的药理学资料来自于人体细胞体外培养或人体体内研究。
重组人干扰素β-1b具有抗病毒和免疫调节的双重作用。尚不清楚其对多发性硬化的作用机制。然而，已知其生物学反应－调节特性是通过与人体细胞表面特异性的细胞受体相互作用介导的。重组人干扰素β-1b与这些受体结合可诱导一定数目的基因物质的表达，这些物质被认为是其发挥生物学作用的介质。从使用本品治疗的患者血样中收集到的血清和细胞碎片中已经检测到部分这类物质。重组人干扰素β-1b能降低干扰素γ受体的亲和力并同时增强其内化和降解。其还能增强外周血单核细胞的抑制活性。
关于本品对于心血管系统，呼吸系统和内分泌器官的功能的影响，还没有开展过单独的研究。
毒性研究：
未开展过急性毒性研究。
因为啮齿类动物对人体干扰素β无反应，所以用恒河猴进行了重复剂量试验。曾观察到一过性高热，淋巴细胞一过性的显著升高，以及血小板和分叶中性粒细胞的一过性显著下降。
没有开展过长期试验。在恒河猴身上进行的生殖研究表明本品有母体毒性并使流产率升高，并导致死胎。存活的子代动物未发现畸形。
未开展对生育能力影响的研究。没有观察到对猴子发情周期的影响。使用其它干扰素的经验显示可能会对男性和女性的生育能力造成损害。
在一项遗传毒性研究(Ames试验)中，没有观察到致突变作用。没有开展过致癌性研究。体外的细胞转化实验未显示重组人干扰素β-1b有致肿瘤的可能性。

患者和志愿者血清中的本品水平可以通过非完全特异性的生物测定方法进行追踪。皮下注射500µg(16.0MIU)注射用重组人干扰素β-1b，1-8小时后达最大血清浓度，约为40IU/ml。根据各项研究，估计本品的血清平均清除率和消除半衰期最大值分别为30ml·min-1·kg-1和5小时。
隔日注射本品不会导致其血清水平的升高，在治疗过程中药代动力学不大可能发生变化。
皮下给予本品的绝对生物利用度近似为50%。

贮藏温度不得高于25℃。
不得冷冻。
建议配制成溶液后立即使用。
如不能，2-8℃下可保存3小时。

小瓶(装有配制注射用溶液的粉末)：
3ml透明小瓶(Ⅰ型玻璃)，配有丁基橡胶塞，外封铝皮。
稀释液(装有氯化钠溶液5.4mg/ml(0.54%w/v))：
2.25ml预装稀释液的注射器(Ⅰ型玻璃)，内装1.2ml稀释液。
包装规格：
-5支装，每支含有1个装有粉末的小瓶，1个装有稀释液的预装注射器，一个带有针头的药瓶适配器或
-15支装，每支含有1个装有粉末的小瓶，1个装有稀释液的预装注射器，一个带有针头的药瓶适配器。

24个月。

JS20170040

S20130094

企业名称：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
生产地址：Birkendorfer Strasse 65, D-88397 Biberach an der Riss, Germany
【国内联系单位】
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电话号码：010 59218282
传真号码：010 59218181
【免费医学咨询热线】
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自我注射操作说明
该附录旨在说明如何准备注射用干扰素β-1b(Betaferon)，以及如何进行自我注射。请认真阅读本说明，并严格遵守操作步骤。您的主管医师或护士将指导并协助您学会自我注射的操作过程。在您尚未清楚如何准备注射药物溶液以及如何进行自我注射之前，请勿进行自我注射。
说明中包含以下几个主要步骤：
A1.学习使用干扰素β-1b(Betaferon)
A2.为注射做准备
A3.配制步骤
A4.准备注射
A5.操作过程简略回顾
A6.选择并准备注射部位，皮下注射Betaferon溶液(1.0ml)
A1.学习使用干扰素β-1b(Betaferon)
本节介绍Betaferon配制、准备和注射方法。
同时，文中还通过示图向患者介绍具体操作方法及步骤。
您将学习以下方法：
-配制Betaferon：将稀释液和药粉混合
-选择注射部位
-准备注射
-注射Betaferon溶液
A.1.1良好治疗的开始
在短短几周之内，您会发现治疗过程将成为您日常生活中自然一部分。在开始阶段，以下内容能够为您提供有用的提示：
-在固定地点储存药物以便于日常取用，并确保儿童不易接触到药品。
有关详细的储存条件，参见说明书“贮藏”项。
-每天尽量在相同的时间注射药物，这样有助于您更易记住注射的时间，并按时间表注射避免遗忘治疗。
-只有在准备注射时方才配制每次注射剂量，药物混合后，应立即注射(若不能立刻注射，请妥善贮存，参见说明书“贮藏”项)。
A1.2需谨记的重要提示
坚持用药，按照说明书使用，应不断检查用药剂量。
将注射器和注射器一次性部件放置在儿童接触不到的地方，必要时应将这些物品锁好。
决不重复使用注射器或针头。
始终使用下述的无菌操作技术
应将使用过的注射器丢弃于适当容器内
A2.为注射做准备
A2.1选择注射部位
准备开始注射前，应确定注射部位。应将Betaferon注射于皮肤和肌肉之间的脂肪层内(即，皮肤下方8至12mm处皮下注射)。皮肤松弛柔软处为最佳注射部位，应远离关节、神经、骨骼以及其它重要或敏感的结构。
每次注射时应轮换注射部位。对于某些自我注射困难的部位，可让他人协助注射。按以下所述注射顺序，在8次注射后(16天)，应返回首次注射部位。这样可使注射部位在下一次注射前完全恢复。
请参见本附录结尾的注射部位轮换安排，学习如何选择注射部位。同时提供给药记录样式以供参考。您可通过该记录追踪注射部位及日期。
A.3配制步骤
1-开始前使用肥皂和清水洗净双手。
2-打开Betaferon瓶盖并将其放在桌上。最好请用拇指将瓶盖打开，而不要用指甲以免造成指甲损伤。

3-使用酒精棉擦沿一个方向擦拭药瓶胶塞部分。

4-打开药瓶适配器包装，请勿将其取出。

此步骤不要将适配器从包装中取出。
同时，为确保适配器无菌性，请勿触摸适配器。
5-用酒精棉擦将Betaferon药瓶的胶塞部分擦拭完毕后，捏住塑料保护套，将适配器置于药瓶上方，向下按，确保药瓶胶塞被刺穿。
6-将连接有适配器的药瓶置于平坦的表面上。

7-捏住塑料保护套，将其从药瓶适配器上取下。然后准备将预充注溶剂注射器连接于适配器上。

8-拿起注射器。拧开并拔下橘黄色的保护帽。弃去保护帽。

9-将注射器与适配器连接，并小心地沿顺时针方向旋转并推压(箭头)，直至拧紧。

10-捏住药瓶下部，缓慢地推动注射器的推杆将所有的溶剂注入到药瓶中。松开推杆，活塞有可能回到初始位置。

11-轻柔地旋转药瓶，使Betaferon粉末完全溶解。
不要振摇药瓶。

12-仔细检查溶液。溶液应澄清，无颗粒。若溶液变色，或含有颗粒，应丢弃并使用新包装重新操作。若溶液出现泡沫，应静置直至泡沫消失，为防止出现泡沫，应避免振摇或过分地转动药瓶。

A4.准备注射
13-若注射器的活塞回到初始位置后，应再次推送推杆使其保持在推送杆推送后的位置。准备注射时，将连接好的装置翻转，药瓶在上，瓶盖向下(如图所示)，这样做使溶液流入注射器。
保持注射器水平。
缓慢拉出推杆，将药瓶中溶液抽回至注射器中。

14-转动装置，使针头向上，促使气泡移向溶液表面。
15-轻弹注射器以排出气泡，并将活塞推送至1ml或医师处方剂量的标记处。
若过多的溶液随着空气进入药瓶，可从药瓶中重新抽出一些溶液。进行上述操作，直到所有的空气被排出，并确保注射器内的溶液为1ml。
重要提示：重新抽取溶液时，应将装置放置于水平位置，且药瓶位于上方。

16-随后，捏住连接有药瓶的蓝色适配器，并向自己的方向旋转，将其从注射器上取下。
取下时，只能捏住蓝色塑料适配器。注射器应保持水平，药瓶位于注射器的下方。

17-将药瓶和适配器从注射器上取下，以确保在注射时溶液可从针头流出。

18-此时，患者可以注射。
若由于某种原因，您不能立即注射Betaferon，可将溶液保留在注射器中冷藏保存，最多三个小时。请勿冷冻，且保存时间不能超过3小时。如果超过3小时，应弃去溶液并重新准备。注射前用手将注射器温热可减少注射疼痛。
19-将药瓶和未使用的溶液丢弃在废物容器中。
A5.操作过程简略回顾
1.从包装中取出药瓶。
2.将药瓶适配器安装在药瓶上。
3.连接注射器和药瓶适配器。
4.推送注射器活塞输送溶液。
5.翻转装置，然后抽动活塞。
6.从注射器上取下药瓶——准备注射。
注：溶解后应立刻进行注射(如果延迟注射，溶液需冷藏，并在3小时内注射)。不能冷冻。
A6.注射部位选择及处理，皮下注射溶液(1.0ml)
1-准备注射部位(见本附录后的图表)，并在用药记录上注明。
重要提示：若注射部位发生肿块、肿胀、结疤、疼痛，或皮肤颜色改变、凹陷或溃破则不可注射。应向医师或专家咨询上述或其它异常现象。
2-用酒精棉擦拭注射部位。待皮肤干燥，丢弃棉签。
使用适当的消毒剂消毒皮肤。
3-取下针头保护帽。取下保护帽时应避免针头弯曲。

4-轻轻捏起消毒部位周围的皮肤(使其稍微隆起)。
5-如图所示，以拿铅笔方式或飞镖方式持注射器以90度方向将针头快速刺入皮下。
6-连续缓慢地推注药物(持续地推动推杆，直到药液完全注入)。

7-将注射器丢弃在适当的容器中。

尽管尚无患者报告副反应，但是如同所有的药品一样，Betaferon同样存在副作用。
B)轮换注射部位
每次注射时应选择新的注射部位，使已注射部位得以恢复，利于防止感染。推荐方法为，在注射前确定本次注射部位。图表中所列的注射部位选择方法有助于变换不同注射部位。例如，第一次为右腹部注射，第二次则使用左腹部，而第三次为右腿，以此类推。保留上一次注射部位及时间的记录，可在后附的给药记录卡上填写注射部位。
按照该计划，在8次注射后(16天)，可回到第一次使用的注射部位(例如，右腹部)，称之为“轮换周期”。根据示例，每个区域分为6个注射部位(总共可进行48次注射)，分别为该区域的左侧和右侧，以及上、中、下部。当一次轮换周期后，回到某个注射部位时，应尽量选择距该区域较远处。若注射部位出现疼痛，应咨询医师和护士，选择其他部位注射。
轮换安排：
为能够正确地轮换使用注射部位，建议您保留注射时间及注射记录。可使用以下注射部位轮换周期。
轮换周期1：第一轮8次注射按照顺序使用1-8注射部位，但仅使用该区域左上部。
轮换周期2：下一轮的8次注射重新从部位1开始，但是使用右下部。
轮换周期3：接下来的8次注射从部位1开始，使用该区域的左中部。
按照此周期，每个注射部位在接受下一次注射之前，均有充分时间恢复。
C)Betaferon给药记录
注射部位和日期记录的指导
开始第一次注射(若您已经使用过Betaferon，则为最后一次注射)。
选择注射部位。如果您已经使用Betaferon，则使用在上一次周期(即上一次16天周期)中未使用过的区域。
注射后，在注射记录表格中填写注射部位及日期(参见示例：保留注射部位及日期记录)。

注射部位轮换图示：

用药记录示例：