注射用更昔洛韦钠

核准日期：2018年5月23日

本品主要成份为更昔洛韦钠。
化学名称：9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤钠。
化学结构式：

分子式：C₉H₁₂N₅NaO₄
分子量：277.22
本品不含其他辅料。

本品为白色疏松块状物或粉末；有引湿性。

1.治疗巨细胞病毒视网膜炎
适用于治疗免疫功能低下患者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞病毒性视网膜炎。
2.器官移植患者预防巨细胞病毒疾病
预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。

按C₉H₁₃N₅O₄计0.5g

1.重要的用法用量信息
·为了避免输液部位出现静脉炎/疼痛，注射用更昔洛韦钠必须通过静脉输注1小时以上的方式进行给药，最好是采用塑料套管，保证充足的血流量，从而能够快速稀释与分布。
·不得加速静脉注射，这可能会由于血浆水平过高而增强毒性。
·不应超过推荐剂量和输注速率。
·不得肌注或皮下注射，因为由于高pH值(11)可导致严重的组织刺激。
·输注时应伴有充分的水化。
·在药液和容器允许的情况下，在给药前应进行目检，检测不溶性微粒及变色情况。
2.治疗前和治疗期间的检查
·有生育能力的女性在接受注射用更昔洛韦钠治疗之前，应接受妊娠检查(见【注意事项】，【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
·经常监测全血细胞计数和血小板计数；特别是先前使用注射用更昔洛韦钠或其它核苷类似物已导致血细胞减少的患者，或者是治疗初期中性粒细胞绝对计数少于1000/μL的患者(见【注意事项】)。
·使用注射用更昔洛韦钠治疗之前或期间应监测全部患者的肾功能，并根据需要调整剂量(见【用法和用量】，【注意事项】)。
·巨细胞病毒视网膜炎患者在接受治疗期间应经常进行眼科检查，以监测疾病状态和其它视网膜异常情况(见【不良反应】)。
3.肾功能正常的成年患者治疗巨细胞病毒视网膜炎的推荐剂量
    诱导剂量：推荐剂量为5mg/kg，静脉输注1小时以上，每12小时一次，持续14～21天。
    维持剂量：推荐剂量为5mg/kg，静脉输注1小时以上，1次/天，每周7天，或6mg/kg，每天一次，每周5天。
4.肾功能正常的成年移植患者治疗巨细胞病毒疾病的推荐剂量
   诱导剂量：推荐剂量为5mg/kg，静脉输注1小时以上，1次/12小时，疗程7～14天。
   维持剂量：推荐剂量为5mg/kg，静脉输注1小时以上，1次/天，每周7天；或6mg/kg，1次/天，每周5天，直至移植后100-120天。
5.肾功能不全成年患者的推荐剂量
   肾功能不全患者治疗巨细胞病毒视网膜炎和移植患者预防巨细胞病毒疾病的诱导和维持剂量参考表1。在治疗前和治疗期间要仔细监测肾功能不全病人的血清肌酐水平和肌酐清除率，以便调整剂量。
表1：肾功能不全成年患者的推荐诱导和维持剂量

肌酐清除率* (mL/min)	诱导剂量 (mg/kg)	诱导剂量间隔时间(h)	维持剂量 (mg/kg)	维持剂量间隔时间(h)
≥70	5	12	5	24
50-69	2.5	12	2.5	24
25-49	2.5	24	1.25	24
10-24	1.25	24	0.625	24
＜10	1.25	血液透析过后，每周3次	0.625	血液透析过后，每周3次

* 根据以下公式可以血清肌酐计算肌酐清除率。
男性=[140-年龄(岁)×体重(kg)]/[72(血清肌酐(mg/dL)]；
女性=0.85×男性数值。
血液透析患者
    每次血液透析过后，诱导剂量不能超过每周3次，1.25mg/kg；每次血液透析后，维持剂量不能超过每周3次，0.625mg/kg。血液透析结束后不久要给药注射用更昔洛韦钠，因为已有资料显示血液透析降低血浆水平约50%的(见【药代动力学】)。
6.注射用更昔洛韦钠配制方法
    注射用更昔洛韦钠必须由医务人员进行复溶和稀释，并通过静脉输注给药。每10mL透明玻璃西林瓶中的更昔洛韦钠含量相当于500mg更昔洛韦。建议复溶过程和擦拭西林瓶外表面以及复溶后擦拭桌面时，戴上一次性手套。
    1)复溶说明：
      a)在含有本品干粉的西林瓶中注入10mL无菌注射用水。不要用含有对羟基苯甲酸酯的抑菌性注射用水。这些物质与本品干粉不相容，可能会引起沉淀。
      b)轻微摇晃西林瓶，确保本品完全润湿。继续摇晃直至复溶溶液澄明。
      c)输注前，目测复溶溶液是否含有微粒或变色。若观察到微粒或变色，将含有内容物的西林瓶丢弃掉。
      d)西林瓶内的复溶溶液在室温下(25℃)保持稳定达12小时。不能冷藏或冷冻。
    2)输液说明：
      a)根据病人的体重计算出剂量，并从本品瓶中抽取一定体积的配制液(更昔洛韦浓度50mg/mL)，加入到符合要求的输注液体(通常100mL)中。建议注射输液浓度不超出10mg/mL。0.9%氯化钠、5%葡萄糖水、林格氏注射液和乳酸林格氏注射液均与本品兼容。
      b)按上述规定使用无菌注射用水复溶并进一步用0.9%氯化钠注射液或其它符合要求的输注液体稀释时，需在稀释后24小时内使用，以降低细菌污染的风险。稀释后的输液应置于2-8℃条件下冷藏，不能冷冻。
7.处理和处置
      处理和制备本品溶液时需小心谨慎。本品溶液呈碱性(pH11)。避免本品直接接触皮肤或黏膜。若发生接触，用肥皂和水彻底清洗；用淡水彻底冲洗眼睛。建议戴上一次性手套。
      由于更昔洛韦与某些抗肿瘤药的特性有关(例如，致癌性和诱变性)，需遵照抗肿瘤药指南进行处理和处置(见【贮藏】)。

下列严重不良反应在说明书的其它部分有详细说明：
·血液毒性(详见【注意事项】)
·肾脏损伤(详见【注意事项】)
·生育障碍(详见【注意事项】)
·胚胎毒性(详见【注意事项】)
·致突变和致癌性(详见【注意事项】)
来自临床试验的经验(以下数据来自文献)
1.成年患者的临床试验
    由于临床试验在不同条件下进行，药物临床试验观察到的不良反应发生率不能直接与其它药物的临床试验结果进行对比，且无法反映出医疗实践中观察到的不良反应发生率。据报道，在至少20%患者中最常见的不良反应和实验室检查异常包括：发热、腹泻、白细胞减少、恶心、贫血症、无力、头痛、咳嗽、食欲减退、呼吸困难、腹痛、脓毒病、多汗、血肌酐水平升高。
巨细胞病毒视网膜炎患者的不良反应：
    根据文献报告，不良反应数据主要来源于更昔洛韦钠制剂3个对照、随机、3期临床试验。在这些试验过程中，因不良反应有9%受试者过早停止使用更昔洛韦钠。表2和表3中分别汇总了这些对照试验过程中报告的不良反应和实验室检查异常情况。
表2.与服用更昔洛韦胶囊维持治疗巨细胞病毒视网膜炎相比，超出5%受试者报告出现不良反应

不良反应	维持治疗研究
	注射用更昔洛韦钠(n=179)	更昔洛韦胶囊(n=326)
发热 腹泻 白细胞减少 贫血 总导管事件   导管感染   导管脓毒血症   其它导管相关事件 脓毒血症 食欲减退 呕吐 感染 多汗 发冷 周围神经病变 血小板减少 搔痒	48% 44% 41% 25% 22% 9% 8% 5% 15% 14% 13% 13% 12% 10% 9% 6% 5%	38% 41% 29% 19% 6% 4% 1% 1% 4% 15% 13% 9% 11% 7% 8% 6% 6%

视网膜脱落：
    使用更昔洛韦治疗巨细胞病毒视网膜炎之前和之后，均观察到受视者视网膜脱落。未知其与更昔洛韦治疗的关系。11%的患者使用注射用更昔洛韦钠发生视网膜脱落；8%的患者使用更昔洛韦胶囊治疗发生视网膜脱落。
表3.巨细胞病毒视网膜炎治疗试验中的实验室检查异常

实验室检查异常	治疗巨细胞病毒视网膜炎*
	注射用更昔洛韦钠1 5毫克/公斤/天 (n=175) %	更昔洛韦胶囊2 3000毫克/天 (n=320) %
中性粒细胞减少，每μL的中粒细胞绝对计数： ＜500 500-＜749 750-＜1000	25% 14% 26%	18% 17% 19%
贫血，血红蛋白(g/dL)： ＜6.5g/dL 6.5＜8.0 8.0-＜9.5	5% 16% 26%	2% 10% 25%
血清肌酸酐(mg/dL)： ≥2.5 ≥1.5-＜2.5	2% 14%	1% 12%

* 治疗研究的合并数据：ICM 1653,ICM 1774和AVI 034
¹ 治疗平均时间=103天，包括允许的再诱导治疗期
² 治疗平均时间=91天，包括允许的再诱导治疗期
移植患者的不良反应：
    移植患者使用注射用更昔洛韦钠预防巨细胞病毒视网膜炎完成3项临床试验。下列表4和表5中汇总了实验室检查异常情况。表4列出了中性粒细胞减少和血小板减少的发生频率，表5列出了这些试验过程中观察到的血清肌酐升高的频率。
表4.对照试验中的实验室检查异常

	注射用更昔洛韦钠
	心脏移植*		骨髓移植1
	注射用更昔洛韦钠组(n=76)	安慰剂组 (n=73)	注射用更昔洛韦钠组(n=57)	阳性对照组 (n=55)
中性粒细胞减少症
每μL的中性粒细胞绝对计数 ＜500 500-1000	4% 3%	3% 8%	12% 29%	6% 17%
中性粒细胞绝对总数 ≤1000/μL	7%	11%	41%	23%
血小板减少症
每μL的血小板计数 ＜25,000 25,000-50,000	3% 5%	1% 3%	32% 25%	28% 37%
血小板总数 ≤50,000/μL	8%	4%	57%	65%

* 研究ICM1496。平均治疗期限=28天
¹ 研究ICM 1570和ICM 1689。平均治疗期限=45天
表5.对照试验中的血清肌酐水平

血清肌酐水平	心脏移植 ICM 1496		骨髓移植 ICM 1570		骨髓移植 ICM 1689
	注射用更昔洛韦钠组(n=76)	安慰剂组 (n=73)	注射用更昔洛韦钠组(n=20)	对照剂组 (n=20)	注射用更昔洛韦钠组(n=37)	安慰剂组 (n=35)
≥2.5mg/dL	18%	4%	20%	0%	0%	0%
≥1.5-＜2.5	58%	69%	50%	35%	43%	44%

临床试验中巨细胞病毒视网膜炎患者和移植患者的其它不良反应
    下面列出了对照临床研究中接受更昔洛韦钠的受试者当中，艾滋病患者或移植患者发生的不良反应。
    血液和淋巴疾病：全血细胞减少、骨髓抑制
    心脏疾病：心律不齐
    耳迷路疾患：耳鸣、耳痛、耳聋
    眼病：视觉缺陷、玻璃体疾病、目痛、结膜炎、黄斑水肿
    胃肠功能紊乱：恶心、腹痛、消化不良、胀气、便秘、口腔溃疡、吞咽困难、腹胀、胰腺炎、胃肠道穿孔、嗳气、口干
    一般疾病和给药局部障碍：疲乏、注射部位炎症、浮肿、疼痛、萎靡不振、虚弱、胸痛、多器官功能衰竭
    免疫系统失调：过敏反应
    感染和寄生虫感染：念珠菌感染，包括口腔念珠菌感染、上呼吸道感染、流感、尿路感染、蜂窝组织炎
    化验检查：血碱性磷酸酶增高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、肌酐清除率下降
    代谢与营养障碍：体重下降
    肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛、肌痛、关节痛、肌肉痉挛、腿痛性痉挛、肌无力
    神经系统疾病：头痛、失眠、头昏、感觉异常、感觉减退、癫痫发作、嗜睡、味觉障碍、震颤
    精神疾病：抑郁、意识模糊、焦虑、兴奋、精神异常、思维异常、异梦
    肾脏和泌尿系统疾病：肾衰竭、肾功能异常、尿频、尿血
    呼吸、胸、纵隔疾病：咳嗽、呼吸困难
    皮肤和皮下组织疾病：皮炎、脱发、皮肤干燥、荨麻疹、皮疹
    心血管疾病：低血压、高血压、静脉炎、血管舒张
上市后经验
    更昔洛韦钠上市后使用过程发现下列不良反应事件。由于这些反应是由不确定规模的人群自动报告，无法始终可靠地估计出事件发生的频率或确定与药物接触的因果关系。
    血液和淋巴疾病：溶血性贫血、粒细胞缺乏、粒细胞减少
    心脏疾病：心脏停搏、传导障碍、尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速
    先天性、家族性和遗传性疾病：先天性异常
    内分泌紊乱：抗利尿激素分泌
    眼疾：白内障、干眼病
    胃肠功能紊乱：肠溃疡
    肝胆疾病：胆石病、胆汁郁积、肝功能衰竭、肝炎
    免疫系统失调：过敏反应、变态反应、脉管炎
    调查：血甘油三酯增高
    代谢与营养障碍：酸中毒、血钙过多、低钠血症
    肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解
    神经系统疾病：感觉迟钝、言语障碍、锥体外系疾病、面瘫、健忘症、嗅觉丧失、脊髓病、脑血管意外、第三脑神经麻痹、失语症、脑病、颅内压增高
    精神疾病：易怒、幻觉
    肾脏和泌尿系统疾病：肾小管受损、溶血尿毒综合征
    生殖系统与乳腺疾病：不孕不育、睾丸萎缩
    呼吸、胸、纵隔疾病：支气管痉挛、肺纤维化
    皮肤和皮下组织疾病：剥脱性皮炎、史-约综合征
    心血管疾病：外周缺血

对更昔洛韦、缬更昔洛韦及处方中所含任一成分过敏的病人禁用。

1.血液毒性
    用注射用更昔洛韦钠治疗患者中观察到粒细胞减少(嗜中性白细胞减少)、贫血、血小板减少和全血细胞减少。不同患者人群中发生这些事件的频率和严重性有很大的差异性(见【不良反应】)。如果绝对中性粒细胞计数小于500/μL，或者血小板计数小于25,000/μL，或者血红蛋白小于8g/dL，不建议使用注射用更昔洛韦钠。原有的血细胞减少患者和使用骨髓抑制药物或接受放射治疗的患者也应慎用注射用更昔洛韦钠。粒细胞减少(嗜中性白血球减少)通常发生在治疗第一或第二周，但也可发生于治疗期间的任何时间。细胞数一般在停药后的3-7天内开始恢复。使用注射用更昔洛韦钠治疗巨细胞病毒视网膜炎的患者中发现集落刺激因子可以增加嗜中性粒细胞和白血细胞计数。
    使用注射用更昔洛韦钠的患者中常见嗜中性白细胞减少、贫血和血小板减少；全部患者需要经常监测全血计数和血小板计数，特别是肾功能不全患者和先前使用更昔洛韦或其它核苷类似物已导致白细胞减少的患者，或者是治疗初期中性粒细胞计数少于1000/μL的患者(详见【用法用量】)。
2.肾功能不全
    肾功能不全患者慎用注射用更昔洛韦钠，因为肾清除率的降低将会增加更昔洛韦的半衰期和血浆/血清浓度。肾功能不全患者建议调整用药剂量(见【用法用量】)。
3.生育障碍
    根据动物数据，人用建议剂量的注射用更昔洛韦钠可暂时性或永久性抑制男性精子形成和女性生育。提醒患者注射用更昔洛韦钠用药可致生育障碍(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
4.胚胎毒性
    经动物研究发现，妊娠妇女用药可致胚胎毒性。更昔洛韦在动物的系统暴露量大约为RHD的2倍剂量时，发现了胚胎发育迟缓、胚胎致死率、致畸性，和/或母体毒性。动物的致畸变化包括腭裂、无眼/小眼球、再生障碍性器官(肾和胰腺)、脑积水和短颌。建议育龄妇女生接受治疗时及之后至少30天内应采取避孕措施。同样地，建议男性病人在接受治疗期间及以后90天亦采用避孕套(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】，【药理毒理】)。
5.致突变和致癌性
    动物数据显示，更昔洛韦具有致突变和致癌性。因此，注射用更昔洛韦钠被认为对人类有潜在的致癌性(详见【用法用量】，【药理毒理】)。

1.妊娠
风险摘要
    动物试验中，更昔洛韦对妊娠小鼠和兔产生母体毒性和胎仔毒性，导致胚胎/胎仔死亡，并且兔在人体推荐剂量(RHD)暴露量下2倍时发生致畸(见数据)。虽然根据人胎盘的离体实验已经显示会发生更昔洛韦胎盘转移，并且至少有一例孕妇发生报告，但尚未有足够的人类数据来确定注射用更昔洛韦钠是否对怀孕结果构成风险。指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险是未知的。在美国一般人群，临床证实怀孕中主要出生缺陷和流产的背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床注意事项
    与疾病相关的母体和/或胚胎-胎儿风险
    大多数母体CMV感染是无症状的，或者它们可能与自限性单核细胞增多症样综合征相关。然而，在免疫受损的患者(如移植患者或AIDS患者)中，CMV感染可能是症状性的，并且可能导致显著的母体发病率和死亡率。CMV传播到胎儿是母体病毒血症和胎盘后感染的结果。新生儿暴露在生殖道中脱落的CMV也可能发生围产期感染。约10%的先天性CMV感染儿童在出生时有症状。有症状的婴儿死亡率约为10%，约50-90%的有症状的幸存新生儿经历显著的发病率，包括精神发育迟滞、感觉神经性听力损失、小头症、癫痫症和其他健康问题。原发性母体CMV感染引起的先天性CMV感染的风险和严重程度都高于CMV感染的母体再激活引起的先天性CMV感染。
数据
动物数据
    妊娠小鼠(108mg/kg/天)、兔(60mg/kg/天)和雌性小鼠在交配前、妊娠期间和哺乳期间每日静脉注射更昔洛韦(90mg/kg)，至少85%的兔和小鼠存在胚胎吸收。兔中还观察到胎仔生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸性变化包括腭裂、眼睑/小眼睑炎、再生障碍器官(肾脏和胰腺)、脑积水和纵膈炎。在小鼠围产期毒性研究中，可见母体/胎仔毒性和胚胎死亡，包括雄性后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。在这些研究中，更昔洛韦的系统暴露量(AUC)约为RHD暴露量的2倍(在妊娠小鼠和兔中)和1.7倍(在围产期小鼠中)(见【药理毒理】)。
2.哺乳期
风险摘要
    没有相关数据证明更昔洛韦在人乳中存在，更昔洛韦对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。当更昔洛韦施用于哺乳期大鼠时，在乳汁中有出现更昔洛韦[参见数据]。建议哺乳期母亲在注射用更昔洛韦钠治疗期间不推荐母乳喂养，因为乳儿可能会出现严重的不良反应。而且，疾病控制和预防中心建议，感染HIV的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免潜在的出生后HIV病毒传播(参见【注意事项，药理毒理】)。
数据
动物数据
    大鼠在哺乳期第15天静脉注射更昔洛韦，速度为0.13mg/h，更昔洛韦可被动转运至乳汁中。稳态时，更昔洛韦的乳汁/血清比为1.6±0.33。
3.有生殖能力的男性和女性
妊娠检测
    在使用注射用更昔洛韦钠开始治疗之前，具有生殖能力的女性应进行妊娠检测(见【用法用量，孕妇及哺乳期妇女用药】)。
避孕
女性
    由于注射用更昔洛韦钠具有诱变致畸性，建议有生殖能力的女性在治疗期间以及在注射用更昔洛韦钠治疗后至少30天内使用有效的避孕方法(见【注意事项，药理毒理】)。
男性
    由于其致突变性，应建议男性在使用注射用更昔洛韦钠治疗期间及治疗后90天内进行避孕(见【注意事项，药理毒理】)。
不孕不育
    推荐剂量的注射用更昔洛韦钠可能导致女性和男性暂时的或永久的不孕不育(见【注意事项，药理毒理】)。

注射用更昔洛韦钠对于儿童患者的安全性和疗效性尚未确定。由于潜在长期的致癌性和生殖毒性，故在儿科人群使用本品应特别谨慎。仅在仔细评价且认为潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。
文献报道，共有120例严重CMV感染的儿童患者参与临床试验。粒细胞减少和血小板减少是最常见的不良反应。在27例新生儿(2-49天)和10例9-12岁的儿科患者中，研究了注射用更昔洛韦钠给药后更昔洛韦的药代动力学特征。在新生儿中，更昔洛韦静脉输注4mg/kg(n=14)和6mg/kg(n=13)后的药代动力学参数分别为C_max(血浆药物峰浓度)5.5±1.6和7.0±1.6μg/mL，系统清除率分别为3.14±1.75和3.56±2.27mL/min/kg，且2种剂量的半衰期(t_1/2)为2.4小时(调和平均数)。
在9个月至12岁的儿科患者中，单次和多次(每12小时一次)静注(5mg/kg)更昔洛韦后，其药代动力学特征相同。稳态分布容积为0.64±0.22L/kg，C_max(血浆药物峰浓度)为7.9±3.9μg/mL，系统清除率为4.7±2.2mL/min/kg，半衰期(t_1/2)为2.4±0.7小时。
尽管注射用更昔洛韦钠在儿科患者中的药代动力学与成人中所观察到的相似，但在儿科患者中的安全性和疗效尚未确定。

注射用更昔洛韦钠的临床研究中年龄在65岁及以上的受试者数量不足以确定老年人对药物的反应与年轻受试者是否不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，老年人肝、肾或心脏功能下降更明显，合并症或合用其他药物治疗的概率也更高。更昔洛韦钠主要通过肾排泄，故对于肾功能受损的患者，该药物的毒性反应的风险可能更高。因为肾脏清除率随着年龄的增长而下降，所以更昔洛韦钠用于老年患者时应特别考虑其肾功能状态。应监测患者肾功能，并根据肾功能进行相应的剂量调整(见【用法用量】，【注意事项】)。

已经对肾功能正常患者进行药物间相互作用研究。注射用更昔洛韦钠伴随给药之后，肾功能不全患者的更昔洛韦和合用药物的浓度会升高。所以，应密切监视这些患者的更昔洛韦和同时服用药物的毒性。
表6列出了已经确定的和其它潜在的与更昔洛韦有重大相互作用的药物(参见【药理毒理】)。
表6.确定的和其它潜在的与更昔洛韦有重大相互作用的药物

伴随药物名称	更昔洛韦或伴随药物的浓度变化	临床意见
亚胺培南/西司他丁	未知	已有报告患者接受更昔洛韦和亚胺培南/西司他丁治疗出现病情发作，不建议与亚胺培南/西司他丁合并用药。
环孢菌素或两性霉素B	未知	可能出现血清肌酐升高，结合环孢菌素或两性霉素B治疗时需监测肾功能。
吗替麦考酚酯	↔更昔洛韦(肾功能正常患者) ↔吗替麦考酚酯(肾功能正常患者)	由于风险提高，需监测患者的血液和肾毒性
与骨髓抑制或中毒性肾损伤有关的其它药物(例如，氨苯砜、阿霉素、氟胞嘧啶、羟基脲、潘他米丁、他克莫司、甲氧苄氨嘧/磺胺甲恶唑、长春碱、长春新碱和齐多呋定)	未知	因为潜在毒性较高，只有判断潜在的益处高于风险时，才考虑与注射用更昔洛韦钠合并用药
去羟肌苷	↔更昔洛韦 ↑去羟肌苷	需密切监视患者的去羟肌苷毒性(如胰腺炎)
丙磺舒	↑更昔洛韦	需降低注射用更昔洛韦钠剂量。监测更昔洛韦的毒性。

表7和表8列出了已确定的与更昔洛韦药物相互作用的研究。表7是共同给药的药物对更昔洛韦血浆药代动力学参数的影响，表8是更昔洛韦对共同给药药物的血浆药代动力学参数的影响。
表7.更昔洛韦的药物相互作用研究结果：共同给药药物对更昔洛韦药代动力学参数的影响

共同给药药物	更昔洛韦剂量	N	更昔洛韦药代动力学(PK)参数
霉酚酸酯(MMF) 1.5g单剂量	5mg/kg IV单剂量	12	未观察到对更昔洛韦PK参数的影响作用 (肾功能正常的患者)
甲氧苄啶200mg，每日1次	每8小时口服1000mg	12	未观察到对更昔洛韦PK参数的影响作用
去羟肌苷200mg，每12小时同时给药更昔洛韦	每日两次5mg/kg IV	11	未观察到对更昔洛韦PK参数的影响作用
	每日一次5mg/kg IV	11	未观察到对更昔洛韦PK参数的影响作用
丙磺舒500mg，每6小时	每8小时口服1000mg	10	AUC↑53±91% (范围:-14% to 299%) 更昔洛韦肾清除率↓22±20% (范围:-54% to -4%)

表8.更昔洛韦药物相互作用研究结果：更昔洛韦对共同给药药物的药代动力学参数的影响

共同给药药物	更昔洛韦剂量	N	更昔洛韦药代动力学(PK)参数
口服环孢菌素的治疗剂量	1小时注射5mg/kg，每12小时	93	在对肝脏同种异体移植受者的回顾性分析中，没有证据显示对环孢素全血浓度有影响
霉酚酸酯(MMF) 1.5g单剂量	5mg/kg IV单剂量	12	未观察到PK相互影响作用 (肾功能正常的患者)
甲氧苄啶200mg，每日1次	每8小时口服1000mg	12	未观察到对甲氧苄啶PK参数的影响作用
去羟肌苷200mg，每12小时	每日两次5mg/kg IV	11	AUC0-12↑70±40% (范围:3% to 121%) Cmax↑49±48% (范围:-28% to 125%)
去羟肌苷200mg，每12小时	每日一次5mg/kg IV	11	AUC0-12↑50±26% (范围:22% to 110%) Cmax↑36±36% (范围:-27% to 94%)

已经从临床试验和上市后的经验中收到了关于注射用更昔洛韦钠药物过量的不良反应的报告，其中一些具有致命的结果。以下为已报告药物过量所致不良反应：
血液学毒性：骨髓抑制包括全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、骨髓衰竭
肝脏毒性：肝炎、肝脏功能障碍
肾脏毒性：肾损伤患者血尿加重、急性肾功能衰竭、肌酐升高
胃肠道毒性：腹痛、腹泻、呕吐
神经毒性：全身震颤、抽搐
由于更昔洛韦是可透析的，透析可能有助于接受过量注射用更昔洛韦钠的患者降低血清浓度(见【药理毒理】)。应保持充分的水化作用。血细胞减少患者应考虑使用造血细胞生长因子(见【注意事项】)。

药理作用
   作用机制：更昔洛韦是一种2’-脱氧鸟嘌呤核苷酸的合成类似物，可抑制人体细胞培养物和体内的巨细胞病毒(CMV)复制。在CMV感染的细胞内，更昔洛韦首先被病毒蛋白激酶(pUL97)磷酸化成单磷酸盐，然后通过细胞激酶进一步磷酸化成三磷酸盐，最后在细胞内缓慢代谢。由于磷酸化作用在很大程度上取决于病毒激酶，所以更昔洛韦在病毒感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦是通过三磷酸更昔洛韦抑制病毒DNA聚合酶(pUL54)来抑制病毒活性。
   抗病毒活性：抗人疱疹病毒药物在细胞培养物中的敏感性与临床抗病毒治疗反应之间的定量关系尚未确定，病毒敏感性试验尚未标准化。敏感性试验结果被描述为抑制细胞培养物中50%病毒生长所需的药物浓度(EC₅₀)，会因为许多因素，包括分析方法，发生很大变异。因此，更昔洛韦在细胞培养物中抑制CMV(实验室株或临床分离株)复制的均值浓度(EC₅₀)范围为0.08-13.6μM之间(0.02-3.48μg/mL)。更昔洛韦在细胞培养物中抑制哺乳动物细胞增殖的浓度(CC₅₀)较高，范围为118-2840μM(30-725μg/mL)之间。骨髓源性集落形成细胞的敏感性更高[CC50=0.1-2.7μM(0.028-0.7μg/mL)]。细胞培养物中的抗病毒活性与临床反应的相关性尚不明确。
   耐药性：细胞培养：已在细胞培养物中筛选出对更昔洛韦敏感性降低的CMV分离株。在更昔洛韦的存在下，CMV病毒株的生长导致了病毒蛋白激酶pUL97和病毒DNA聚合酶pUL54的氨基酸替代。
   体内：延长治疗或预防用药会使病毒通过pUL97和/或pUL54的替代选择而产生更昔洛韦耐药。更昔洛韦临床耐药性的数据有限，并且可能存在多种耐药途径。在临床分离株中，7种公认的pUL97替代物(M460V/I、H520Q、C592G、A594V、L595S、C603W)是最常报道的与更昔洛韦耐药相关的替代物。这些替代物和文献中不常报道或临床试验中不常见的其它替代物在表9中列出。
表9.更昔洛韦治疗或预防失败的CMV患者中观察到的耐药性相关氨基酸替代物汇总

pUL97	L405P、A440V、M460I/V/T/L、V466G/M、C518Y、H520Q、P521L、del 590-593、A591D/V、C592G、A594E/G/T/V/P、L595F/S/T/W、del 595、del 595-603、E596D/G/Y、K599E/M、del 600-601、del 597600、del 601-603、C603W/R/S/Y、C607F/S/Y、I610T、A613V
pUL54	E315D、N408D/K/S、F412C/L/S、D413A/E/N、L501F/I、T503I、K513E/N/R、D515E、L516W、I521T、P522A/L/S、V526L、C539G、L545S/W、Q578H/L、D588E/N、G629S、S695T、I726T/V、E756K、L773V、V781I、V787L、L802M、A809V、T813S、T821I、A834P、G841A/S、D879G、A972V、del 981982、A987G

备注：更昔洛韦耐药性可能存在许多其它途径。
   在未曾接受过更昔洛韦治疗的AIDS和CMV视网膜炎个体中已观察到CMV耐药性。接受注射用更昔洛韦钠延长治疗CMV视网膜炎的患者中也已经观察到耐药性。在一项口服更昔洛韦预防AIDS相关CMV疾病的对照研究中，364名患者在接受更昔洛韦治疗至少90天之后，进行一项或多项细胞培养。其中，113名患者至少有一项培养结果呈阳性。对每个受试者的最后分离株的敏感性进行检测，40个菌株中发现2个对更昔洛韦耐药。这些耐药分离株与后来的视网膜炎治疗失败有关。
   对临床反应较差或治疗过程持续出现病毒排出的患者，需考虑产生耐药性的可能性。
   交叉耐药性：已报道更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸在细胞培养中筛选出的氨基酸替代物具有交叉耐药性。一般来讲，对更昔洛韦和西多福韦有交叉耐药性的pUL54中氨基酸替代物位于病毒DNA聚合酶的核酸外切酶域和区域V。而对膦甲酸有交叉耐药性的氨基酸替代物则不同，仅集中在区域Ⅱ(codons 696-742)和Ⅲ(codons 805-845)之间。表10中汇总了可减弱对更昔洛韦和西多福韦及/或膦甲酸的敏感性的氨基酸替代物。
表10.在更昔洛韦、西多福韦和/或膦甲酸之间有交叉耐药性的pUL54氨基酸替代物汇总

与西多福韦交叉耐药	D301N、N408D/K、N410K、F412C/L/S/V、D413E/N、P488R、L501I、T503I、K513E/N、L516R/W、I521T、P522S/A、V526L、C539G/R、L545S/W、Q578H、D588N、I726T/V、E756K、L773V、V812L、T813S、A834P、G841A、del 981-982、A987G
与膦甲酸交叉耐药	F412C、Q578H/L、D588N、V715A/M、E756K、L773V、V781I、V787L、L802M、A809V、V812L、T813S、T821I、A834P、G841A/S、del 981-982

毒理研究
遗传毒性
   更昔洛韦分别在50-500μg/mL和250-2000μg/mL浓度时，体外可增加小鼠淋巴瘤细胞突变和人淋巴细胞DNA损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在150和500mg/kg(RHD暴露量的2.8-10倍)剂量下可致染色体断裂，但剂量在50mg/kg(约相当于RHD暴露量)时无此作用。Ames试验显示，更昔洛韦在500-5000μg/mL浓度下未见致突变作用。
生殖毒性
   雌性小鼠给予更昔洛韦90mg/kg/日(约为RHD暴露量的1.7倍)，可引起交配行为减少，生育力减低，并增加胚胎死亡率。每日经口或静脉给予更昔洛韦0.2-10mg/kg，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和犬的生精能力。不同动物种属出现毒性反应的最低剂量下的系统暴露量(AUC)是RHD暴露量的0.03-0.1倍。
   妊娠小鼠(108mg/kg/天)、兔(60mg/kg/天)和雌性小鼠在交配前、妊娠期间和哺乳期间每日静脉注射更昔洛韦(90mg/kg)，至少85%的兔和小鼠存在胚胎吸收。兔中还观察到胎仔生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸性变化包括腭裂、眼睑/小眼睑炎、再生障碍器官(肾脏和胰腺)、脑积水和纵膈炎。在小鼠围产期毒性研究中，可见母体/胎仔毒性和胚胎死亡，包括雄性后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。在这些研究中，更昔洛韦的系统暴露量(AUC)约为RHD暴露量的2倍(在妊娠小鼠和兔中)和1.7倍(在围产期小鼠中)。
   大鼠在哺乳期第15天静脉注射更昔洛韦，速度为0.13mg/h，更昔洛韦可被动转运至乳汁中。稳态时，更昔洛韦的乳汁/血清比为1.6±0.33。
致癌性
   当平均暴露量与人体推荐剂量(RHD)下一致时(5mg/kg)，更昔洛韦对小鼠有致癌作用。当剂量为1000mg/kg/日时(RHD暴露量的1.4倍)，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)和雌性小鼠生殖组织(卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道)及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时(RHD暴露量的0.1倍)，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠给予更昔洛韦剂量为1mg/kg/日(约为RHD暴露量的0.01倍)时，未见致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性。虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。

吸收
    静脉输注5mg/g更昔洛韦后1小时，总AUC(曲线下面积)在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1μg·hr/mL(n=16)的范围内，C_max(血浆药物峰浓度)范围在8.27±1.02(n=16)到9.0±1.4μg/mL(n=16)之间。
分布
    静注后更昔洛韦的稳态分布容积为0.74±0.15L/kg(n=98)。更昔洛韦扩散到胎盘。3例患者接受静注更昔洛韦2.5mg/kg体重，每8小时或每12小时静注，在注射后0.25至5.67小时，脑脊液浓度范围为0.31至0.68μg/mL，即血浆浓度范围为24%至70%。更昔洛韦浓度为0.5和51μg/mL时，血浆蛋白结合率为1%-2%。
代谢及消除
    以静脉注射1.6至5.0mg/kg体重时，更昔洛韦的药代动力学呈直线型。更昔洛韦代谢途径主要是以原型通过肾小球滤过和肾小管分泌排出。在肾功能正常的患者，91.3±5.0%(n=4)静脉注射更昔洛韦以原型从尿液排出。静注更昔洛韦的全身清除率为3.52±0.80mL/min/kg(n=98)，肾清除率为3.20±0.80mL/min/kg(n=47)。肾清除率为全身清除率的91±11%(n=47)。静注给药后半衰期为3.5±0.9小时(n=98)。
特殊人群
肾功能不全患者药代动力学
    对10名免疫功能低下伴有肾功能不全的患者静注注射用更昔洛韦钠1.25-5.0mg/kg体重后，评估其药代动力学。其患者的剂量范围为1.25至5.0mg/kg。肾功能下降导致更昔洛韦清除率降低(表11)。
表11.肾功能不全患者的更昔洛韦药代动力学

估计肌酐清除率(mL/min)	n	剂量	清除率(mL/min) Mean±SD	半衰期(小时)Mean±SD
50-79 25-49 ＜25	4 3 3	3.2-5mg/kg3-5mg/kg 1.25-5mg/kg	128±63 57±8 30±13	4.6±1.4 4.4±0.4 10.7±5.7

在4小时血液透析期间，更昔洛韦的血浆浓度降低约50%。
老年患者的药代动力学
    注射用更昔洛韦钠在65岁及以上患者中的药动学特征尚未确定。因为更昔洛韦主要是肾脏排泄，并且由于肾清除率随年龄增长而下降，65岁及以上的患者可以预期更昔洛韦全身清除率下降且更昔洛韦半衰期延长(见【用法用量】)。

遮光，密闭保存。

中性硼硅玻璃管制西林瓶、冷冻干燥注射用无菌粉末用溴化丁基胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖包装。10支/盒。

24个月

国药准字H20183121

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