甲苯磺酸拉帕替尼片

核准日期：2013年01月22日
修改日期：2014年02月10日
修改日期：2016年11月07日
修改日期：2017年10月24日
修改日期：2017年12月19日
修改日期：2018年01月14日

警告：肝毒性
临床试验和上市后经验中观察到有肝毒性。肝毒性可以为重度，曾有死亡的报告。死亡原因不明。参见【注意事项】

化学名称：N-[3-氯－4－[(3-氟苄基)氧基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]呋喃－2－取代]喹唑啉－4－氨基二(4－甲基苯磺酸酯)一水合物
化学结构式：

分子式：C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S(C₇H₈O₃S)₂H₂O
分子量：943.48(二甲苯磺酸盐，一水合物)

本品为黄色薄膜衣片，一侧平面，另一侧刻有凹陷GS XJG刻痕。

拉帕替尼与卡培他滨联用，适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。注意：本品必须是在接受曲妥珠单抗治疗后进展的复发转移的患者使用。尚无数据支持可以在该适应症以外的人群使用。

250mg(以C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S计)

    本品治疗必须在有抗肿瘤药物应用经验的医生指导下开始使用。用药前应仔细阅读本说明书关于合并用药的信息，注意相关药物的使用剂量、禁忌和安全性信息。
    推荐给药方案
    与卡培他滨联用时，拉帕替尼的推荐剂量为1250mg(5片)，每日1次，每21天为1周期。建议将每日剂量一次性服用，不推荐分次服用。应在餐前至少1小时或餐后至少1小时服用。
    卡培他滨的推荐剂量为2000mg/m²/天，分2次口服，间隔约12小时，连服14天休息7天，21天为一个周期。卡培他滨应和食物同时服用，或餐后30分钟内服用。
    如果患者漏服了某一天的剂量，第2天的剂量不要加倍。在下一次服药时间按计划继续服药即可。
    治疗应当持续至疾病进展或出现不能接受的毒性。
剂量延迟和减量
心脏事件
    所有接受本品治疗的患者开始治疗前，应进行左室射血分数(LVEF)的评估，确认基线LVEF在所属医疗机构的正常值范围内(参见【注意事项】)。在本品治疗过程中应对LVEF继续监测，以确保LVEF不低于所属医疗机构的正常值下限。患者服用本品过程中如LVEF下降低于正常值下限，或出现2级或2级(按照美国国立癌症研究所不良事件常用术语分级标准NCI CTCAE分级)以上的、与LVEF下降相关的症状，应停止用药。如果LVEF恢复至正常，且患者无症状，可以在停用至少2周后将本品减量使用(1000mg/天与卡培他滨联合)。基于当前数据，大多数LVEF下降发生在治疗的前12周内，不过，关于长期用药情况的数据尚有限。
间质性肺病/肺炎
    患者服用本品过程中，如果出现提示NCI CTCAE分级3级或以上的肺部症状并且提示有间质性肺病/肺炎可能，应停用本品。
腹泻
    如果出现NCI CTCAE分级为3级的腹泻、或出现1级或2级腹泻伴有并发症(中至重度腹部痉挛、大于或等于NCI CTCAE分级2级的恶心或呕吐、体能状况恶化、发热、败血症、中性粒细胞减少症、大便鲜血或脱水)的患者，应暂时停用本品。
当腹泻缓解到1级或以下时，可从降低的剂量级别重新开始用本品(从1000mg/天减少至750mg/天，从1250mg/天减少至1000mg/天或从1500mg/天减少至1250mg/天)。如出现NCI CTCAE分级为4级腹泻的患者，应永久性停用本品。
    重度皮肤反应(见【注意事项】)。出现重度进展性大疱样皮疹或粘膜病灶的患者应当停用拉帕替尼。
其他毒性
    服用本品过程中如出现NCI CTCAE分级为2级或2级以上的毒性反应者，应考虑停用药物或暂停药物。当毒性反应恢复至1级或1级以下时，可以按1250mg/天剂量与卡培他滨联合重新开始治疗。如果再次出现毒性反应，那么本品应当减量用药(与卡培他滨合用时1000mg/天)。
卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和减量。
特殊人群
    ●肾脏损害
    没有在严重肾脏损害病人中使用本品的经验。有肾脏损伤的患者可能不需要调整剂量，因为仅有不到2%的药物(本品和代谢产物)经过肾脏清除(参见【药代动力学】—特殊患者人群)。
    ●肝脏损害
    本品在肝脏内代谢。中度至重度肝损伤的患者，可使药物在体内暴露量分别增加56%和85%。有肝损伤的患者由于药物体内暴露量会增加，所以应谨慎给药(参见【注意事项】和【药代动力学】—特殊患者人群)。
    重度肝损害患者(Child-Pugh肝功能分级为C级)服用本品应减量。将重度肝功能损害患者的服药剂量从1250mg减少至750mg/天时，预计可将药时曲线下面积(AUC)调整至正常范围。然而，目前尚无重度肝功能损害患者使用此剂量调整的临床数据(参见【注意事项】和【药代动力学】—特殊患者人群)。
儿童
    参见儿童用药。
老年患者
    参见老年患者用药。

临床试验数据
    由于临床试验是在各种不同条件下开展的，某种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验中的发生率直接进行比较，也不能完全反映临床实践中观察到的发生率。
    本品的安全性信息来自包括单药和联合其他化疗药物治疗多种肿瘤的研究数据，总计超过20,000例患者，其中包括198例拉帕替尼联合卡培他滨治疗的乳腺癌患者(EGF100151试验)，52例拉帕替尼联合卡培他滨治疗的中国乳腺癌患者(EGF109491试验)，149例拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者(EGF104900试验)，222位接受拉帕替尼联合紫杉醇治疗(每周80mg/m²)的乳腺癌患者(EGF104535研究)，293位接受拉帕替尼联合紫杉醇(每3周175mg/m²)的乳腺癌患者(EGF30001研究)，以及654例拉帕替尼联合来曲唑治疗的乳腺癌患者(EGF30008研究)。
    所报告的不良反应发生率按下述规定进行分级：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100但＜1/10)，不常见(≥1/1000但＜1/100)，罕见(≥1/10000但＜1/1000)和非常罕见(＜1/10000)。
拉帕替尼单药治疗的不良反应
下列不良反应报告为与本品有关：

代谢紊乱与营养失调
非常常见	厌食
心脏异常
常见	左室射血分数减低1(参见【用法用量】-剂量延迟和减量-心脏事件和【注意事项】)。
1有近1%的患者曾报告出现左室射血分数(LVEF)降低，但超过70%以上的病例未出现任何症状。在停止使用本品治疗之后，超过70%病例的LVEF降低会缓解或有所改善。在接受本品单药治疗的患者中，有近0.3%的病例出现伴有症状的LVEF降低。所见症状包括呼吸困难、心脏衰竭及心悸。
呼吸、胸腔和纵膈异常：
不常见	间质性肺病/肺炎
胃肠道异常
非常常见	腹泻2，可能导致脱水3(见【用法用量】-剂量延迟和减量和【注意事项】)。 恶心。 呕吐。
3腹泻多数为1级或2级。
肝胆异常
不常见		高胆红素血症4、肝毒性。
4胆红素升高可能与本品通过OATP1B1抑制肝脏摄取或是抑制Pgp或BCRP从而抑制胆汁排泄有关。
皮肤和皮下组织疾病
非常常见	皮疹2(包括痤疮样皮炎)(见【用法用量】-剂量延迟和减量-其他毒性)。
常见	指(趾)甲疾病包括甲沟炎。
免疫系统异常
罕见	过敏性反应，包括速发性过敏反应(见【禁忌】)
全身异常和给药部位反应
非常常见	疲乏。

²这些腹泻与皮疹症状通常都较轻，不会导致停用本品治疗。腹泻在积极治疗后能很好控制(参见【注意事项】)。大部分的皮疹发生为暂时性的。
拉帕替尼与卡培他滨联用的不良反应
    本品联合卡培他滨治疗中最常见的不良反应(＞20%)是胃肠道反应(腹泻，恶心，呕吐)，皮肤性反应(手足综合症和皮疹)和疲乏。腹泻是最常见的导致研究用药停止的不良反应。
    在一项随机Ⅲ期试(EGF100151试验)的198例既往接受过紫杉类、蒽环类和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的HER2过表达的局部晚期或转移性乳腺癌患者中对本品与卡培他滨联用的疗效和安全性进行了评价。表1列出了任一治疗组至少10%患者中出现的以及联合治疗组发生率较高的不良反应。
表1 ≥10%患者中报告的不良反应(EGF100151试验)

	拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天 (N=198)			卡培他滨2500mg/m2/天 (N=191)
不良反应	所有等级a	3级	4级	所有等级a	3级	4级
	%	%	%	%	%	%
胃肠道异常
腹泻	65	13	1	40	10	0
恶心	44	2	0	43	2	0
呕吐	26	2	0	21	2	0
口腔炎	14	0	0	11	＜1	0
消化不良	11	＜1	0	3	0	0
皮肤和皮下组织异常
手足综合症	53	12	0	51	14	0
皮疹b	28	2	0	14	1	0
皮肤干燥	10	0	0	6	0	0
全身异常和用药部位反应
粘膜炎症	15	0	0	12	2	0
肌肉骨骼和结缔组织异常
四肢疼痛	12	1	0	7	＜1	0
背痛	11	1	0	6	＜1	0
呼吸，胸部和纵隔异常
呼吸困难	12	3	0	8	2	0
精神异常
失眠	10	＜1	0	6	0	0
a美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准3.0版(NCI CTCAE3.0版)
b拉帕替尼联合卡培他滨组中报告的3级痤疮性皮炎的发生率＜1%

    最常见的3级和4级不良反应(NCI CTCAE3.0版)是腹泻和手足综合症。
下表列举了特定的实验室检查异常。
表2 特定的实验室检查异常(EGF100151试验)

	拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天 (N=198)			卡培他滨2500mg/m2/天 (N=191)
	所有等级a	3级	4级	所有等级a	3级	4级
参数	%	%	%	%	%	%
血常规
血红蛋白	56	＜1	0	53	1	0
血小板	18	＜1	0	17	＜1	＜1
中性粒细胞	22	3	＜1	31	2	1
肝功能
总胆红素	45	4	0	30	3	0
AST	49	2	＜1	43	2	0
ALT	37	2	0	33	1	0
a美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准3.0版(NCI CTCAE3.0版)

    在中国一项单臂临床研究(EGF109491试验)中，52例既往经化疗及曲妥珠单抗治疗失败的HER2过表达的晚期乳腺癌患者接受了本品与卡培他滨的联合方案，显示出和全球研究EGF100151相似的安全性。常见的不良反应见表3：
表3 ＞10%患者中报告的不良反应(EGF109491试验)

不良事件	拉帕替尼+卡培他滨N=52 受试者数量(%)
	总数	1级	2级	3级	4级	未知	研究药物相关
手足综合症	32 (61.5%)	26(50.0%)	6(11.5%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	31 (59.6%)
腹泻	25 (48.1%)	21 (40.4%)	4 (7.7%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (1.9%)	25 (48.1%)
皮疹	25 (48.1%)	21 (40.4%)	2 (3.8%)	2 (3.8%)	0 (0%)	0 (0%)	24 (46.2%)
高胆红素血症	23 (44.2%)	4 (7.7%)	17 (32.7%)	2 (3.8%)	0 (0%)	0 (0%)	22 (42.3%)
疲乏	16 (30.8%)	11 (21.2%)	4 (7.7%)	1 (1.9%)	0 (0%)	0 (0%)	14 (26.9%)
恶心	10 (19.2%)	9 (17.3%)	1 (1.9%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	9 (17.3%)
中性粒细胞减少	7 (13.5%)	1 (1.9%)	4 (7.7%)	1 (1.9%)	1 (1.9%)	0 (0%)	7 (13.5%)

    在中国的一项单组开放性扩展评估研究中(EGF103659试验)，111例既往经化疗及曲妥珠单抗治疗失败的HER2过表达的晚期乳腺癌患者受试者接受了拉帕替尼联合卡培他滨治疗，常见不良反应见表4：
表4 ＞10%患者中报告的不良反应(EGF103659试验)

不良事件	拉帕替尼+卡培他滨N=111 受试者数量(%)
	总计	1级	2级	3级	4级	与研究药物相关
手足综合症	64 (57.7%)	21(18.9%)	30(27.0%)	13(11.7%)	0 (0%)	61 (55.0%)
皮疹	44 (39.6%)	28(25.2%)	13(11.7%)	3 (2.7%)	0 (0%)	43 (38.7%)
腹泻	40 (36.0%)	22(19.8%)	17(15.3%)	1 (0.9%)	0 (0%)	39 (35.1%)
皮肤干燥	20 (18.0%)	13(11.7%)	7 (6.3%)	0 (0%)	0 (0%)	20 (18.0%)
厌食	16 (14.4%)	16(14.4%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	16 (14.4%)
高胆红素血症	13 (11.7%)	5 (4.5%)	5 (4.5%)	2 (1.8%)	1 (0.9%)	12 (10.8%)
口腔溃疡	13 (11.7%)	12(10.8%)	1 (0.9%)	0 (0%)	0 (0%)	11 (9.9%)

拉帕替尼与曲妥珠单抗联用的不良反应
拉帕替尼与曲妥珠单抗联用没有相关的其它不良反应报告。心脏毒性的发生率增加，但这些事件的性质和严重程度与拉帕替尼其他临床试验所报告的一致(参见【注意事项】)。共有149例患者参加此研究并得出以上数据。
拉帕替尼和紫杉醇联用的不良反应
    在一项随机双盲、安慰剂对照的研究中(EGF104535试验)，评估了本品联合紫杉醇(80mg/m²/周)方案用于既往未接受过针对转移性癌治疗的HER2过表达的转移性乳腺癌患者的安全有效性。患者随机分配至紫杉醇(80mg/m²静脉注射第1、8以及15天，每28天为一周期)联合本品(1500mg/天)组或联合安慰剂组。患者接受最少6个周期的本品联合紫杉醇。与紫杉醇联合治疗6个周期结束后，患者继续服用本品或者安慰剂直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。该研究共招募了444名患者。其中222名接受了紫杉醇加安慰剂的患者中，有149名(67%)疾病进展的患者进入了本研究的开放延长阶段并接受本品单药治疗。中位年龄是50岁，7%的患者大于65岁。86%的患者是亚洲人，8%是西班牙人，5%是高加索人。报告最常见的药物相关不良反应包括腹泻、中性粒细胞减少、皮疹、白细胞减少和脱发，见下表5：
表5 在任一治疗组≥10%患者中报告的药物相关不良反应(EGF104535试验)

不良反应	受试者数量(%)
	拉帕替尼+紫杉醇 (N=222)	安慰剂+紫杉醇 (N=221)
任何事件	220(＞99)	202(91)
腹泻	166(75)	54(24)
中性粒细胞减少	162(73)	96(43)
皮疹	126(57)	46(21)
白细胞减少	111(50)	67(30)
脱发	89(40)	94(43)
食欲减退	62(28)	38(17)
恶心	57(26)	33(15)
疲乏	43(19)	28(13)
贫血	42(19)	18(8)
呕吐	41(18)	18(8)
周围神经病变	29(13)	27(12)
肌痛	26(12)	20(9)
指(趾)甲异常改变	23(10)	3(1)

    在一项随机双盲、安慰剂对照的研究中(EGF30001试验),选择未进行过HER2检测或检测结果为无HER2过表达的转移性乳腺癌患者，评价和比较紫杉醇(每3周175mg/m²)联合本品(1500mg/日)组与联合安慰剂组的疗效和耐受性。研究共入组受试者580例，中位年龄是52岁，白人居多(64%)，亚洲人占11%。其中有293例受试者接受了本品与紫杉醇的联合治疗，常见的药物相关不良反应见表6：
表6 在任一治疗组≥10%患者中报告的药物相关不良反应(EGF30001试验)

不良反应	受试者数量(%)
	拉帕替尼+紫杉醇 (N=293)	安慰剂+紫杉醇 (N=286)
任何事件	251(86)	218(76)
腹泻	140(48)	58(20)
皮疹	116(40)	40(14)
脱发	94(32)	115(40)
恶心	72(25)	70(24)
中性粒细胞减少	50(17)	39(14)
肌痛	45(15)	55(19)
呕吐	43(15)	32(11)
关节痛	39(13)	29(10)
瘙痒	37(13)	31(11)
虚弱	37(13)	23(8)
疲乏	35(12)	47(16)
周围神经病变	30(10)	43(15)

拉帕替尼与来曲唑联用的不良反应
一项在激素受体阳性(ER阳性和/或PgR阳性)绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行的随机、双盲、对照临床研究(试验EGF30008)，在既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗的转移性乳腺癌患者中进行，1286例患者随机接受本品1500mg每日1次联合来曲唑2.5mg每日1次，或来曲唑联合安慰剂治疗。患者的中位年龄为63岁，45%患者≥65岁。84%患者为白人。大约50%的HER2阳性人群以往接受过辅助化疗/新辅助化疗，56%以往接受过激素治疗。仅2例患者以往用过曲妥珠单抗。
    这项研究中，拉帕替尼的安全性数据和之前报告的在晚期或转移性乳腺癌人群中使用拉帕替尼的安全性数据一致。下表列举了任一治疗组至少10%患者中出现的以及联合治疗组发生率较高的不良反应。
表7.≥10%患者中报告的不良反应(EGF30008试验)

	拉帕替尼1500mg/天+来曲唑2.5mg/天 (N=654)			来曲唑2.5mg/天 (N=624)
不良反应	所有等级a	3级	4级	所有等级a	3级	4级
	%	%	%	%	%	%
胃肠道异常
腹泻	64	9	＜1	20	＜1	0
恶心	31	＜1	0	21	＜1	0
呕吐	17	1	＜1	11	＜1	＜1
食欲减退	11	＜1	0	9	＜1	0
皮肤和皮下组织异常
皮疹b	44	1	0	13	0	0
皮肤干燥	13	＜1	0	4	0	0
脱发	13	＜1	0	7	0	0
瘙痒	12	＜1	0	9	＜1	0
指(趾)甲异常改变	11	＜1	0	＜1	0	0
全身异常和用药部位反应
疲乏	20	2	0	17	＜1	0
虚弱	12	＜1	0	11	＜1	0
神经系统异常
头痛	14	＜1	0	2	＜1	0
呼吸，胸部和纵隔异常
鼻衄	11	＜1	0	2	＜1	0
a美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准3.0版
b除了在“皮肤和皮下组织异常”中报告的皮疹以外，每个治疗组各有3例受试者在“感染和传染害”中报告皮疹；以上无1例达到3级或4级水平。

上述研究的特定实验室检查异常列于下表。
表8：特定的实验室检查异常(EGF30008试验)

	拉帕替尼1500mg/天+来曲唑2.5mg/天			来曲唑2.5mg/天
肝功能参数	所有等级a	3级	4级	所有等级a	3级	4级
	%	%	%	%	%	%
AST	53	6	0	36	2	＜1
ALT	46	5	＜1	35	1	0
总胆红素	22	＜1	＜1	11	1	＜1
a美国国立癌症研究所不良事件常用术语标准3.0版

重要不良反应
左室射血分数降低：由于HER2(ErbB2)抑制剂可能有心脏毒性，临床试验中大约每间隔8周监测一次LVEF。LVEF降低是指左室心功能的症状或体征加重且≥3级(NCI CTCAE)或左室射血分数与基线相比降低≥20%，低于所属机构正常范围下限。198例接受拉帕替尼/卡培他滨联合治疗的患者中，3例出现2级LVEF不良反应，1例出现3级LVEF不良反应。654例接受拉帕替尼/来曲唑联合治疗的患者中，26例患者出现1级或2级LVEF不良反应，6例患者出现3级或4级LVEF不良反应。
肝毒性：曾经有使用拉帕替尼时出现肝毒性的报告。
间质性肺病/肺炎：拉帕替尼单药治疗或与其他化疗药物联合时曾有间质性肺病和肺炎的报告。
上市后经验
拉帕替尼批准上市后发现了以下不良反应。由于这些反应是样本量不详的人群中自发报告的，因此并不一定能可靠地估计其发生率，也不能确定与药物暴露的因果关系。
免疫系统异常：过敏反应包括速发型过敏性反应。
皮肤和皮下组织异常：指(趾)甲异常包括甲沟炎。重度皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症(TEN)。
心脏疾病：室性心律失常/尖端扭转型室性心动过速(TdP)。

拉帕替尼禁用于对本品任何一种成分过敏的患者(参见【不良反应】)。

1.左室射血分数降低
    本品治疗期间曾有左室射血分数(LVEF)降低的报告(参见【不良反应】)。临床试验中，大多数(＞57%)LVEF降低发生在治疗的最初12周内，但长期暴露的数据有限。如患者有左室功能受损的情况，应当慎用本品治疗。所有患者在开始使用本品治疗之前都应先评估LVEF，并确定基线LVEF在所属医疗机构的正常值范围内。在使用本品治疗期间，应继续监测LVEF，以确保LVEF的下降在可接受的范围内。
    在拉帕替尼的各项临床研究中，大约1%的患者报告了包括LVEF降低在内的心脏事件。大约0.3%接受拉帕替尼治疗的患者中观察到有症状的LVEF降低。然而，在拉帕替尼与曲妥珠单抗联用治疗转移性乳腺癌时，包括LVEF降低在内的心脏事件发生率联合用药组(7%)高于单药拉帕替尼组(2%)。这项研究中观察到的心脏事件性质和严重程度与拉帕替尼以往研究所见的一致。
2.肝毒性
    在本品的临床试验(＜1%的患者)和上市后监测中观察到肝毒性(ALT或AST大于正常范围上限的3倍，并且总胆红素大于正常范围上限的1.5倍)。有患者出现严重肝毒性甚至死亡的报告，但这些情况与本品的关系尚不明确。肝毒性可能发生于治疗开始的数天后或几个月后。患者在治疗前应检查肝功能，在治疗期间每隔4～6周监测肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶)，并根据临床需要随时进行检查。如果出现严重肝功能损害，需停止本品治疗，且病人不得再使用本品治疗(参见【不良反应】)。携带HLA等位基因DQA1*02:01及DRB1*07:01的患者发生拉帕替尼相关肝毒性的风险增加。在一项拉帕替尼单药治疗的大型随机化临床试验中(n=1194)，重度肝损伤(ALT高于正常上限的5倍，NCI CTCAE分级3级)的总体风险是2%(1:50)，DQA1*02:01及DRB1*07:01等位基因携带者的风险为8%(1:12)，而非携带者的风险为0.5%(1:200)。在白人、亚裔、非裔及西班牙裔人群中HLA风险等位基因的携带很常见(15-25%)，而日本人群则较低(1%)。
3.重度肝损害的患者
    如果原有重度肝损害的患者需要使用本品，应当考虑减量。治疗过程中出现严重肝毒性的患者，应停用本品，且患者不得再用本品治疗。
4.腹泻
    本品治疗期间曾有腹泻(包括严重腹泻)的报告(参见【不良反应】)。腹泻可为重度，已有死亡报告。腹泻普遍在拉帕替尼治疗的早期出现，腹泻患者几乎一半是在6天内出现的。通常持续4-5天。拉帕替尼导致的腹泻通常级别不高，发生NCI CTCAE分级3级和4级重度腹泻的患者分别不到10%和1%。早期发现和干预有利于达到最佳控制。医生应当指导患者如果发现排便有变化应当及时报告。建议在首次出现不成形便后立即用止泻剂治疗腹泻，如洛派丁胺。重度腹泻病例可能需要口服或静脉补充电解质和液体，使用氟喹诺酮类抗生素(尤其是腹泻持续超过24小时，有发热，中性粒细胞减少3或4级)并暂停或停止本品治疗。
5.间质性肺病/肺炎
    本品单药治疗或与其他化疗药物联合时曾有间质性肺病和肺炎的报告(参见【不良反应】)。应当监测患者有无提示间质性肺病或肺炎可能的相应肺部症状。出现提示≥NCI CTCAE 3级肺部症状并且这些症状提示有间质性肺病/肺炎可能的患者，应当停用本品。
6.QT延长
    在晚期癌症患者中开展的非对照、开放性拉帕替尼剂量递增研究中观察到轻微的浓度依赖的QTc间期延长。有QTc延长或可能发生QTc延长的患者应当慎用本品。这些情况包括低钾血症或低镁血症患者，先天性长QT综合征患者，使用抗心律失常药物或其他导致QT延长的药物和累积大剂量蒽环类药物治疗的患者。使用拉帕替尼治疗前必须纠正低钾血症或低镁血症。
    在晚期实体瘤患者中进行的一项专门的安慰剂对照、交叉研究中，观察到浓度依赖性QTc间期延长(见【药代动力学】)
7.药物相互作用
    由于有增加或降低本品暴露量的风险，应当小心谨慎与CYP3A4抑制剂或诱导剂联用治疗(参见【药物相互作用】)。
8.对驾驶和操作机器能力的影响
    目前尚未开展本品对驾驶和机械操作能力影响的研究。根据本品的药理学，不能预测本品会对这些能力产生有害影响。应考虑患者的临床状况和本品的不良反应，来综合判断患者进行驾驶或机器操作时的判断力、运动能力或认知力。
9.重度皮肤反应：拉帕替尼治疗中有过重度皮肤反应的报告。如果怀疑有多形红斑或危及生命的反应如Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症(例如进展性皮疹常伴有水泡或粘膜病灶)，应当停用拉帕替尼(见【用法用量】)。

孕妇
    尚无妊娠妇女应用本品的充分数据和良好的对照研究。本品对妊娠妇女的影响还不清楚。只有当治疗获益超过对胎儿造成的可能危害时，本品才能考虑应用于妊娠妇女。育龄妇女接受本品治疗时应采取足够的避孕措施。
    针对怀孕大鼠和兔所进行的研究显示，本品并不具致畸性，但在器官形成期给药时，在具母体毒性的剂量下可引起鼠胚畸形(大鼠)或流产(家兔)。根据动物中的发现，预计本品对生殖有不良作用。在器官形成期间直到哺乳期拉帕替尼给药可引起大鼠后代在出生后4天内死亡。(参见【药理毒理】)。
哺乳期妇女
    不清楚本品是否经人乳汁分泌。由于许多药物经人乳汁分泌而且使用本品的母亲哺育的婴儿可能出现严重不良反应，因此建议正在接受本品治疗的妇女停止母乳喂养。

尚无儿童应用本品的安全性和有效性资料。

年龄≧65岁的患者应用本品的资料有限。表9总结了不同临床试验中纳入的老年患者比例。
表9 临床研究中纳入的老年患者比例

患者年龄(岁)	≥65	≥75
拉帕替尼＋卡培他滨(N＝198) (EGF100151)	33(17%)	2(1%)
拉帕替尼＋紫杉醇(N＝222) (EGF104535)	16(7%)	0
拉帕替尼＋来曲唑(N＝642) (EGF30008)	285(44%)	77(12%)
拉帕替尼单药治疗(N=599) (EGF20002，EGF20008，EGF20009，EGF103009)	101(17%)	24(4%)

临床试验结果显示，在安全性和有效性方面未观察到与年龄有关的差别。其他报告的临床研究显示，年轻患者和老年患者在缓解率方面也未见明显差别。但是不排除一些老年患者可能更敏感。

本品主要经CYP3A代谢(参见【药代动力学】)。因此，这些酶类的抑制剂或诱导剂可能改变本品的药代动力学。
本品与已知CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑，伊曲康唑或葡萄柚汁)同时给药时应谨慎，并且应严密监测临床反应和不良事件(参见【注意事项】)。但如果患者必须合并使用CYP3A4强抑制剂，根据药代动力学研究，预计本品剂量减至500mg/天可将本品AUC调整至无抑制剂时的范围。但接受CYP3A4强抑制剂的患者中，这一剂量调整方案没有相关临床数据支持。如果停用强抑制剂，在本品剂量上调至指定剂量前应当有大约1周的洗脱期。
本品与已知CYP3A4诱导剂(例如，利福平，卡马西平或苯妥英)同时给药时应谨慎，并且应仔细监测临床反应和不良事件(参见【注意事项】)。如果患者必须同时服用强效CYP3A4诱导剂，基于药代动力学研究，应根据耐受性，将本品的剂量从1250mg/天逐步增加至4500mg/天。预计本品这一剂量可使本品AUC调整至无诱导剂时的范围内。接受CYP3A4强诱导剂的患者中，这一剂量调整方案没有相关临床数据支持。如果停用强诱导剂，应当在超过2周时间本品逐步降至指定剂量。
在本品使用前应用质子泵抑制剂(奥美拉唑)治疗，平均降低本品暴露27%(范围：6%至49%)。该效应随着年龄升高(大约40岁至60岁)而降低。在前期使用过质子泵抑制剂治疗的患者中使用本品时应谨慎。
本品在临床有效浓度下体外可抑制CYP3A4。本品与口服咪达唑仑的同时给药导致咪达唑仑的AUC增加约45%。咪达唑仑静脉给药时AUC的升高无临床意义。本品应当避免与属于CYP3A4底物的治疗窗比较窄的口服药物合用(参见【药代动力学】)。
本品在临床有效浓度下体外可抑制CYP2C8。本品应当避免与属于CYP2C8底物的治疗窗比较窄的药物(为CYP2C8的底物)同时给予，如果同时给药时应慎重(参见【药代动力学】)。
由于本品抑制CYP2C8和/或P糖蛋白(Pgp)，本品与静脉给药的紫杉醇联用时使紫杉醇的暴露量增加23%。临床试验中观察到这一联合用药时腹泻和中性粒细胞减少的发生率和严重程度增加。建议本品与紫杉醇合用时应当谨慎。
本品与静脉给药的多西紫杉醇合用时对2种活性药物的AUC或C_max均无显著影响。但多西紫杉醇引起的中性粒细胞减少的发生率升高。
本品与伊立替康合用(作为FOLFIRI方案的一部分)导致SN-38(伊立替康的活性代谢产物)AUC增加约40%。这一相互作用的确切机制不明。本品与伊立替康合用应当谨慎。
本品是转运蛋白Pgp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。这些蛋白的诱导剂和抑制剂可能改变本品的暴露量和/或分布(参见【药代动力学】)。
本品在临床有效浓度时体外可抑制转运蛋白Pgp。本品与口服地高辛合用使地高辛的AUC大约升高98%。本品与属于Pgp底物的治疗窗窄的药物合用时应当谨慎。
本品在体外可抑制转运蛋白BCRP和OATP1B1。尚未评价这一作用的临床意义。不能排除本品对BCRP的底物(例如拓扑替康)和OATP1B1的底物(例如罗苏伐他汀)的药代动力学有影响(参见【药代动力学】)。
本品与卡培他滨、来曲唑或曲妥珠单抗合用时，对这些药物(或卡培他滨的代谢产物)或本品的药代动力学的影响不大。

    没有特异性的针对ErbB1(EGFR)和/或ErbB2酪氨酸激酶磷酸化抑制剂的解毒剂。临床研究中本品曾用过的最大口服剂量是1800mg，每日一次。
    增加本品给药次数可导致血清浓度超过临床试验中观察到的数值，因此漏服的剂量不能补服，在下一次服药时间按计划继续服药即可(参见【用法用量】)。
症状和体征
    接受本品治疗的患者中报告过无症状和有症状的药物过量病例。已报告的每天服用剂量范围从2500mg到9000mg，持续时间从1天到17天。观察到的症状包括已知与本品相关的不良事件(参见【不良反应】)，某些病例中有头皮痛、窦性心动过速(心电图其他方面正常)和/或粘膜炎症。
治疗
    本品主要不经肾排泄，其血浆白蛋白的结合率很高，因此预计血液透析不能有效增加本品的清除。
    进一步的治疗应当根据临床情况或当地毒物控制中心(如有)的建议进行。

两项转移性患者的随机试验(EGF111438和EGF108919，见后)数据显示，拉帕替尼联合化疗的疗效不如曲妥珠单抗的联合化疗方案。
拉帕替尼不适合用于辅助治疗。
拉帕替尼联合卡培他滨治疗
    在一项随机、开放、对照试验中(EGF100151试验)对本品联合卡培他滨治疗乳腺癌的疗效和安全性进行了评价。参加研究的患者需要符合的条件是：ErbB2过表达(IHC+++或经FISH证实过的IHC++)、局部晚期或转移性乳腺癌、既往接受过紫杉类、蒽环类和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展。
    患者随机分为2组，一组用本品1250mg，每天1次(持续应用)联合卡培他滨(2000mg/m²/天第1-14天，每21天1个周期)，另一组卡培他滨单药治疗(2500mg/m²/天第1-14天，每21天1个周期)。研究治疗持续至疾病进展或因其他原因退出。主要终点为至肿瘤进展时间(TTP)，定义为从随机化至出现肿瘤进展或乳腺癌相关死亡的时间。根据预先设定的中期分析结果，停止了病例入选。399例患者参加了这项研究。患者的中位年龄为53岁，14%患者大于65岁。91%患者为白人。97%患者为IV期乳腺癌，48%为雌激素受体阳性(ER阳性)或孕激素受体阳性(PR阳性)，95%患者为ErbB2 IHC+++或IHC++(经FISH证实)。大约95%患者以往接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗。
    在中期分析4个月后进行了后续有效性分析，结果详见表10、图1和图2。
表10 EGF100151研究的关键疗效数据(截止2006年4月3日)

	独立数据评估a		研究者评估
	拉帕替尼1250mg/日＋卡培他滨2000mg/m2/日	卡培他滨2500mg/m2/日	拉帕替尼1250mg/日＋卡培他滨2000mg/m2/日	卡培他滨2500mg/m2/日
	(N=198)	(N=201)	(N=198)	(N=201)
TTP事件数	82	102	121	126
中位TTP，周 (25th，75th百分点)，周	27.1 (17.4，49.3)	18.6 (9.1，36.9)	23.9 (12.0，44.0)	18.3 (6.9，35.7)
风险比 (95% CI) P值	0.57 (0.43，0.77) 0.00013		0.72 (0.56，0.92) 0.00762
缓解率(%) (95% CI)	23.7 (18.0，30.3)	13.9 (9.5，19.5)	31.8 (25.4，38.8)	17.4 (12.4，23.4)

    TTP＝至肿瘤进展时间
    ^a在独立评估中大约有30%的患者从最后一次肿瘤评估到数据截止日期时间大于100天。预先设定的评估间隔为42天或84天。
图1 基于独立数据审评委员会评估结果的Kaplan-Meier曲线计算的至肿瘤进展时间
图2 基于研究者评估结果的Kaplan-Meier曲线计算的至肿瘤进展时间

上述疗效分析时，总生存时间数据尚未成熟(32%事件)。但根据TTP结果，允许单用卡培他滨的患者交叉至拉帕替尼与卡培他滨联用组。研究随访2年之后的最终分析数据请见表11。
表11 EGF100151研究生存数据(截至2008年10月1日)

	拉帕替尼+卡培他滨(N=207)	卡培他滨(N=201)
总生存期
死亡	76%	82%
中位总生存期(周)	75.0	65.9
风险比(95% CI) (p值)	0.89(0.71，1.10) 0.276

CI=置信区间
    经独立审核委员会审核，单用卡培他滨组有13例(6%)出现中枢神经系统进展，而联合治疗组出现4例(2%)。(参见【临床试验】中拉帕替尼对CNS转移的影响)。
    一项在中国进行的单臂、多中心临床研究(EGF109491试验)评估了本品联合卡培他滨治疗HER2过表达的中国晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。研究总共在中国大陆和香港地区招募了52名受试患者。所有的受试者均为中国女性，中位年龄为50周岁，其中24例已绝经。51例(98.1%)受试者为临床Ⅳ期，41例(78.8%)受试者有实质性脏器转移/累及。25例(48.1%)肿瘤雌激素和/或孕激素受体为阳性。受试者都接受过蒽环类和紫杉类药物治疗，有33名(63.5%)曾经接受过曲妥珠单抗治疗。该研究获得的主要有效性结果见下表：
表12 EGF109491研究主要有效性结果

	N=52
总缓解率	44.2%
临床受益率	57.7%
中位无进展生存期	6.34月
6个月无进展率	53.55%
缓解持续时间	8.18月

    在一项Ⅲ期随机对照的临床研究(EGF111438)(N＝540)中入组了HER2阳性的晚期乳腺癌患者，患者随机入组到拉帕替尼联合卡培他滨组或曲妥珠单抗联合卡培他滨组，比较2个治疗组对首次复发部位为中枢神经系统(CNS)的发生率的影响。患者随机分为2组，一组用拉帕替尼1250mg，每天1次(持续应用)联合卡培他滨(2000mg/m²/天第1-14天，每21天1个周期)，另一组用曲妥珠单抗(每3周1次，初始剂量8mg/kg，维持剂量6mg/kg)联合卡培他滨(2500mg/m²/天第1-14天，每21天1个周期)。随机化由之前是否使用过曲妥珠单抗和之前治疗过转移性疾病的次数(没有或≥1次)来分层。由于中期分析(N＝475)表明曲妥珠单抗组疗效更好且CNS复发的发生率很低，研究提前终止。最终分析证实了由于CNS事件发生率很低【拉帕替尼组有8个患者(3.2%)发生CNS转移，曲妥珠单抗组有12个患者(4.8%)发生CNS转移】，无法达到主要终点。(参见【临床试验】中拉帕替尼对CNS转移的影响)。无进展生存期和总生存期的最终结果见表13，最终结果表明曲妥珠单抗组疗效更好。
表13 EGF111438研究的研究者评估无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)结果

	研究者评估无进展生存期(PFS)		总生存期(OS)
	拉帕替尼+ 卡培他滨	曲妥珠单抗+ 卡培他滨	拉帕替尼+ 卡培他滨	曲妥珠单抗+ 卡培他滨
所有患者
患者数	271	269	271	269
发生事件患者(%)1	59%	50%	26%	22%
Kaplan-Meier评估，月a
中位值(95% CI)	6.6(5.7，8.1)	8.0(6.1，8.9)	22.7(19.5，-)	27.3(23.7，-)
风险比分层b
风险比(95% CI)	1.30(1.04，1.64)		1.34(0.95，1.90)
P值	0.021		0.095
之前接受过曲妥珠单抗的患者
患者数	167	159	167	159
发生事件患者(%)1	103(62)	86(54)	43(26)	38(24)
中位值(95% CI)	6.6(5.7，8.3)	6.1(5.7，8.0)	22.7(20.1，-)	27.3(22.5，33.6)
风险比(95% CI)	1.13(0.85，1.50)		1.18(0.76，1.83)
从未接受过曲妥珠单抗的患者
患者数	104	110	104	110
发生事件患者(%)1	57(55)	48(44)	27(26)	20(18)
中位值(95% CI)	6.3(5.6，8.1)	10.9(8.3，15.0)	NE2(14.6，-)	NE2(21.6，-)
风险比(95% CI)	1.70(1.15，2.50)		1.67(0.94，2.96)
CI=置信区间 a.PFS定义为从随机化到任何原因造成疾病进展或死亡的最早时间，或到数据截尾时间 b.治疗风险比评估，大于1表明拉帕替尼组比曲妥珠单抗组有更高风险 1.PFS事件是任何原因造成疾病进展或死亡，OS事件是任何原因造成死亡 2.NE=未达到中位值.

拉帕替尼对CNS转移的影响，就客观的治疗反应而言，拉帕替尼单药治疗在治疗确诊的CNS转移时疗效微弱。不推荐拉帕替尼用于预防CNS转移。
拉帕替尼联合紫杉类化疗
    在一项Ⅲ期随机对照的临床研究(EGF108919)(N＝652)中，入组了HER2阳性的晚期乳腺癌患者，比较了拉帕替尼联合紫杉类化疗之后用拉帕替尼单药组与曲妥珠单抗联合紫杉类化疗之后用曲妥珠单抗单药组用于一线治疗晚期乳腺癌的有效性和安全性。患者随机分为2组：一组用拉帕替尼(1250mg每天1次)联合紫杉醇(80mg/m²每周1次，第1、8天和15天，每4周1个周期)或多西他赛(75mg/m²每3周1次，第1天，每3周1个周期)24周，之后用拉帕替尼单药(1500mg每天1次)；另一组用曲妥珠单抗(每周1次，初始剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg)联合紫杉醇(80mg/m²每周1次，第1、8天和15天，每4周1个周期)或多西他赛(75mg/m²每3周1次，第1天，每3周1个周期)24周，之后用曲妥珠单抗单药(6mg/kg，每3周1次)。由于中期分析表明曲妥珠单抗组疗效优于拉帕替尼组，研究提前终止。最终分析结果证实了这一结论(见表14)。
表14 EGF108919研究的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)结果总结

	拉帕替尼联合紫杉类化疗	曲妥珠单抗联合紫杉类化疗
无进展生存期(ITT人群)	(N=326)	(N=326)
中位PFS，月(95% CI)	8.9(0.30-32.69)	11.3(0.30-38.54)
风险比(95% CI) P值	1.367(1.133，1.648) 0.0010
总生存期(ITT人群)	(N=326)	(N=326)
死亡	31%	25%
风险比(95% CI) P值	1.227(0.946，1.722) 0.1093

备注：CI＝置信区间

药理作用
    本品是新型的4—苯胺喹唑啉类酶抑制剂，具有独特的作用机制，能够选择性的、可逆的抑制表皮生长因子受体ErbB1和/或ErbB2胞内的酪氨酸激酶结构域(估计Ki^app值分别是3nM和13nM)，结合后解离慢(半衰期≥300分钟)。本品的这种解离率比其他的4—苯胺喹唑啉类酶抑制剂要慢。本品在体外研究和多种动物模型中显示能抑制ErbB引起的肿瘤细胞生长。
    本品不仅单药具有活性，在体外研究中显示其与5－氟尿嘧啶(卡培他滨的活性代谢产物)联合在4个肿瘤细胞系中均有抗肿瘤活性。这些体外研究数据的临床意义还不清楚。
    在曲妥珠单抗耐受的细胞系中评价了本品对细胞生长的抑制作用。对在曲妥珠单抗培养基中可长期生长的乳腺癌细胞系，本品有明显抑制作用。这些研究显示这两种针对ErbB2靶点的药物间不存在交叉耐药。
    联合表达ErbB2的激素敏感乳腺癌细胞(雌激素受体[ER]阳性和/或孕激素受体[PgR]阳性)有对现有的内分泌疗法耐药的倾向。在肿瘤产生耐药的过程中，最初缺乏ErbB1或ErbB2的激素敏感乳腺癌细胞逐渐可以调节这些抗体。随机临床试验显示，ErbB2或ErbB1酪氨酸激酶抑制剂可以相应的改善内分泌疗法治疗激素敏感乳腺癌的疗效。
    心脏电生理学QT延长研究EGF114271，在晚期实体瘤患者(N=58)的一项单盲、安慰剂对照、单序列(安慰剂和活性药物治疗)交叉研究中，评价了拉帕替尼对QT间期的影响。在4天的治疗期内，在第1天早晨和晚上以及第2天早晨，每隔12小时给予对应安慰剂3次。然后，按相同的方式继续给予2000mg的拉帕替尼3次，在基线时以及第2天和第4天相同的时间点进行测量，包括ECG和药代动力学样品。第3次摄入2000mg的拉帕替尼后10小时测得最大平均ΔΔQTcF(90% CI)为8.75ms(4.08，13.42)。在多个时间点时，ΔΔQTcF均超过5ms阈值，90% CI上限超过10ms阈值。药效动力学人群(n=52)获得的结果与可评价人群获得的结果一致(在第3次摄入拉帕替尼后10小时测得最大ΔΔQTcF(90% CI)为7.91ms(4.13，11.68))。药代动力学/药效动力学分析结果证实拉帕替尼血浆浓度与ΔΔQTcF之间存在正相关性。
毒理研究
遗传毒性
    在中国仓鼠染色体畸变试验、微生物致突变(Ames)试验、人淋巴细胞染色体畸变试验或体内大鼠骨髓染色体畸变试验中，单剂剂量达2000mg/kg时拉帕替尼无诱裂变或致突变作用。药品中的杂质(达4ppm或8mcg/d)在体外和体内单独试验中显示有遗传毒性。
生殖毒性
    本品剂量达到120mg/kg/天(雌性)和180mg/kg/天(雄性)(分别为预期人体临床暴露量的8倍和3倍)对雌性或雄性大鼠的性腺功能、交配和生殖能力均无影响。雌性大鼠在繁殖期间直到妊娠前6天经口给予拉帕替尼，观察到120mg/kg/d剂量组活胚胎数减少，≥60mg/kg/d剂量组鼠胚胎体重降低(分别为预期人体临床暴露量的6.4倍和3.3倍)。妊娠大鼠和家兔经口给予30mg/kg/天，60mg/kg/天和120mg/kg/天拉帕替尼，未显示致畸作用，但是大鼠60mg/kg/天的剂量组(为预期人体临床暴露量的4倍)可出现轻微发育异常(左侧脐动脉，颈肋综合症及早熟性骨化)。在家兔组，60mg/kg/天和120mg/kg/天(分别为预期人体临床暴露量的8%和23%)出现母体毒性，120mg/kg/天组出现流产。母体毒性常导致胎儿体重下降，轻微的骨骼变化。在大鼠产前和产后发育研究中显示，在60mg/kg/天或更高剂量组(为预期人体临床暴露量的5倍)，从出生到产后21天新生大鼠的存活率下降，最大安全剂量是20mg/kg/天。
致癌性
    在口服本品的致癌性试验中，最高剂量组的动物出现了严重的皮肤损害。该组动物中小鼠和雄性大鼠的药物暴露量最高至人用剂量(每天一次1250mg拉帕替尼)的2倍，而雌兔的药物暴露量最高至上述人用剂量的15倍。在小鼠试验中并未观察到致癌作用。在大鼠试验中，部分动物出现良性肠系淋巴结血管瘤的几率比同期对照组高。在雌兔实验中，暴露量为人用剂量(每天一次1250mg拉帕替尼)的7倍和10倍时动物出现肾梗塞和乳头坏死几率升高的现象。

吸收
    本品口服给药吸收不完全，且变异较高(AUC的变异系数大约是50%－100%)。经过平均0.25小时(范围0～1.5小时)的迟滞期后可测得血清药物浓度。给药大约4小时后达到血浆峰浓度(C_max)。连续给药6-7天可达到稳态，提示有效半衰期为24小时。
    每天给药1250mg剂量C_max稳态几何平均值为2.43μg/mL(95%可信区间1.57－3.77μg/mL)，AUC值为36.2μg*h/mL(23.4－56μg*h/mL)。
    本品与食物同时服用后全身暴露量增加。本品与低脂饮食(5%脂肪[500卡路里]或高脂饮食(50%脂肪[1,000卡路里])同时服用则其AUC值大约分别增高3或4倍(C_max大约升高2.5或3倍)。
分布
    本品能与白蛋白和α－1酸性糖蛋白高度结合(超过99%)。体外研究显示本品是乳腺癌耐药蛋白BCRP(ABCG2)和p－糖蛋白的底物(ABCB1)。体外研究也显示本品在临床有效浓度时能抑制Pgp(IC₅₀ 2.3g/mL)，BCRP(IC₅₀ 0.014g/mL)和肝脏摄取转运蛋白OATP 1B1(IC₅₀ 2.3μg/ml)。这些作用对其他药物药代动力学的影响或其他抗癌药物的药理学影响的临床意义还不清楚。本品不会明显抑制肾转运蛋白OAT和OCT(体外实验显示(IC₅₀值≥6.9μg/ml)。
代谢
    本品体内代谢有多种酶的参与，主要经过CYP3A4和CYP3A5代谢，少部分经由CYP2C19和CYP2C8代谢，产生多种氧化代谢产物，但均不超过粪便中重吸收药物的14%，或血浆中本品浓度的10%。
在临床有效浓度下，本品在体外能抑制CYP3A(Ki 0.6－2.3μg/mL)和CYP2C8(0.3μg/mL)。本品不能明显抑制下述的人体肝微粒体中的酶：CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6或UGT酶(体外IC₅₀值≥6.9μg/mL)。
健康志愿者接受CYP3A4抑制剂酮康唑，每天2次，每次200mg，连用7天，本品的全身暴露量能够提高3.6倍，半衰期延长1.7倍。
    健康志愿者接受CYP3A4诱导剂卡马西平，每天2次，每次100mg连用3天和每天2次，每次200mg连用17天，本品的全身暴露量下降大约72%。
清除
    按临床剂量给药时，单次给药后终末半衰期为14.2小时，随剂量增加而增加。重复给药有效半衰期为24小时，提示有一定蓄积。本品主要通过CYP3A4/5酶代谢后由粪便排泄。仅有不到2%(本品和代谢产物)由尿排出。从粪便中回收的原形拉帕替尼占口服剂量比例的中位数为27%(范围3-67%)。
年龄、性别或种族的影响
    未开展年龄、性别或种族对拉帕替尼药代动力学影响的研究。
QT延长
    作为非对照、开放性剂量递增研究的一部分，在晚期癌症患者中对拉帕替尼导致QT延长的可能性进行了评价。81例患者接受拉帕替尼，每日剂量范围为175mg/天至1800mg/天。于第1天至第14天进行连续的ECG检查，评价拉帕替尼对QT间期的作用。数据分析提示QTc间期始终随药物浓度的升高而延长。
特殊患者人群
肾脏损害者
    没有对本品在肾脏损害的患者或进行血液透析的患者的药代动力学进行特定的研究。但是，肾脏损害可能不影响本品的药代动力学，因为仅有不到2%的药物(本品原型药和代谢产物)是由肾脏清除的。
肝脏损害
    在中度(8例)肝损害和重度(4例)肝损害的患者和8例健康对照者中进行了本品的药代动力学研究。
    给予单药本品口服100mg，中度和重度肝损害患者的本品全身暴露量(AUC)分别增加56%和85%。因此，由于药物暴露量的增加，有肝损害的患者服用本品应谨慎。患有重度肝损害的病人服用本品时应减量。在治疗的过程中出现重度肝毒性的患者，需停药，并且不得再次使用本品治疗。(参见【用法用量】和【注意事项】)。

30℃以下保存。

铝塑泡罩包装。
5片/盒，8片/盒，10片/盒，56片/盒或70片/盒。

24个月

进口药品注册标准：JX20080063

进口药品小包装注册证号：H20171249，H20171250，H20171251
进口药品大包装注册证号：H20171252
分包装药品(70片/盒)批准文号：国药准字J20180011

企业名称：Glaxo Operations UK Limited, (trading as Glaxo Wellcome Operations)
生产地址：Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ(英国)
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分包装企业地址：天津经济技术开发区第五大街65号
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电话号码：(8621)23019800
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