盐酸咪达普利片

核准日期：2006年11月17日
修改日期：2010年06月05日
修改日期：2014年01月15日
修改日期：2015年04月23日
修改日期：2017年12月09日

化学名称：
(-)-(4s)-3-[(2s)-2-[[(1s)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-1-甲基-2-氧翁咪唑-4-羧酸·盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₇N₃O₆·HCl
分子量：441.91

本品为白色片。

1.原发性高血压
2.肾实质性病变所致继发性高血压

(1)5mg(2)10mg

一般成人1日1次口服盐酸咪达普利5～10mg。根据年龄症状适当增减。但严重高血压患者、伴有肾功能障碍高血压患者以及肾实质性高血压患者最好从2.5mg开始用药。本品需在医生指导下使用。
注意：
对肌酐清除率在30mL/分以下、或血清肌酐在3mg/dL以上的严重肾功能障碍患者，用药需慎重，或剂量减半、或延长用药间隔。[由于排泄延迟可能造成血压过度下降及肾功能恶化。]

临床试验：
    总例数858例中，有不良反应报道的为50例(5.83%)，主要不良反应有咳嗽23例(2.68%)、咽部不适4例(0.47%)、胃部不适2例(0.23%)、心悸2例(0.23%)等。此外，临床检查值异常者，可能与本药物有关的为56例(6.53%)，其中主要有ALT(GPT)升高2.03%(15/739)、AST(GOT)升高1.76%(13/739)、肌酐升高0.83%(6/722)等。
使用调查(1993年10月～1999年9月)
    总例数5774例中，有不良反应报道的为390例(6.75%)，主要不良反应有咳嗽275例(4.76%)、低血压15例(0.26%)、眩晕13例(0.23%)、头痛11例(0.19%)、咽部不适8例(0.14%)、蹒跚8例(0.14%)、皮疹7例(0.12%)等。
严重不良反应
1)伴有呼吸困难的面部、舌、声道、咽喉肿胀症状的血管神经性水肿(发生频率不详)，出现异常时立即中止用药，给予抗组胺药物、肾上腺皮质激素以及保护呼吸道等的适当处置。
2)严重血小板减少(不到0.1%)，此时要立即中止用药，作适当处置。
3)偶有急性肾功能障碍(发生频率不详)或肾功能障碍进一步恶化(不到0.1%)发生，因此要通过肾功能检查等进行充分观察，出现异常时，中止用药并进行适当处置。
4)偶有严重高血钾症(不到0.1%)发生，因此要进行充分观察，出现异常时，进行适当处置。
5)偶有剥脱性皮炎、皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson)、天疱疮病症状(发生频率均不详)发生，因此，出现红斑、水疱、瘙痒、发热、粘膜疹等时，要中止用药，进行适当处置。
同类药物严重不良反应
1)有报道其它血管紧张素转换酶抑制剂可引起各种血细胞减少，因此出现此类异常时，应立即停药作适当处置。
2)有报道其它血管紧张素转换酶抑制剂可引起胰腺炎，因此，出现血中淀粉酶、脂酶升高等现象时，应停药进行适当处置。
其它不良反应
    发现不良反应时，停止用药作适当处置。

	0.1～不到5%	不到0.1%	频率不详
血液		红细胞、血红蛋白、血细胞比积、血小板减少，白细胞减少，嗜酸细胞增多。
肾脏	血清肌酐升高、BUN升高	蛋白尿
精神神经系统	头痛、眩晕、蹒跚	站立眩晕、失眠等	困倦
循环系统	低血压	心悸
呼吸系统	咳、咽部不适感	痰、干咳
消化系统		恶心、反胃、呕吐、胃部不适、腹痛、食欲不振、腹泻等
肝脏	AST(GOT)、ALT(GPT)升高	AI-P、LDH上升，黄疸	γ—GTP升高
过敏症	皮疹、瘙痒		光过敏症、荨麻疹
其它	血清钾升高	耳鸣、口渴、CK(CPK)升高，胸部不适，疲劳，倦怠感、面部潮红、浮肿、味觉异常	脱毛、震颤、乏力感、低血糖

1)对本药物成分有过敏史的患者
2)有用其它血管紧张素转换酶抑制剂引起血管神经性水肿病史的患者，以及有遗传性、获得性、特发性血管神经性水肿等病史的患者，(可能发生伴有呼吸困难的血管神经性水肿。)
3)用葡萄糖硫酸纤维素、色氨酸聚乙烯醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯进行吸附分离治疗中的患者“可能引起休克”(参考[药物相互作用]项)
4)用丙烯腈甲烯丙基磺酸钠膜(AN69)进行血液透析治疗中的患者“可能出现过敏症状”(参考[药物相互作用]项)
5)妊娠或可能妊娠的妇女(参考[孕妇及哺乳期妇女用药]项)
6)对于正使用富马酸阿利吉仑治疗的糖尿病患者(不包括使用其他降压治疗但不能很好控制血压的患者)“有增加非致死性脑卒中、肾功能损伤、高钾血症及低血压的风险”(参考[注意事项]2：重要的基本注意事项)

1.慎重用药(对下列患者慎重用药)
1)双侧肾动脉狭窄患者或单侧肾动脉狭窄患者(参考[注意事项]2：重要的基本注意事项)
2)高血钾症患者(参考[注意事项]2：重要的基本注意事项)
3)肾功能障碍患者(参考[用法用量]项下的“注意”，及[不良反应]项下的“严重不良反应”)
4)脑血管障碍患者(过度降压可能引起脑血流不足、使病情恶化)
5)高龄患者(参考[老年用药]项)
2.重要的基本注意事项
1)对于双侧肾动脉狭窄患者或单侧肾动脉狭窄患者，由于肾血流量减少和肾小球滤过压降低，可能引起肾功能迅速恶化，因此治疗上如果不是必须，应尽量避免使用本药物。
2)对于高血钾症患者，可能使高血钾症恶化，因此治疗上如果不是必须，应尽量避免使用本药物。此外，由于肾功能障碍、控制不良的糖尿病等易引起血清钾升高，这类患者可能出现高血钾症，因此应注意血清钾值。
3)与富马酸阿利吉仑合用时，可能引起肾功能损伤、高钾血症及低血压，因此应同时观察患者状态慎重给药。与正在使用富马酸阿利吉仑且eGFR小于60ml/min/1.73m²的肾功能损伤患者合用时，除非判断为必须用药，否则应避免合用
4)伴有Ⅰ型糖尿病的糖尿病肾病患者，用药初期(1个月以内)可能出现肾功能迅速恶化和高血钾症，因此用药初期要测定血清肌酐值和血清钾值，如发现肾功能迅速恶化和血清钾值上升，则需减量或中止用药。
5)本药物对下列患者首次用药，可能出现一过性血压急剧下降，因此需从小剂量开始用药，增加剂量时边充分观察患者状态边缓慢增量。
①严重高血压患者
②血液透析中的患者
③正使用利尿药的患者(尤其刚开始使用利尿降压药的患者)
④正在进行低盐疗法的严重高血压患者
6)由于降压作用可引起眩晕、蹒跚，高空作业、驾车等有危险性的机械操作要注意。
7)手术前24小时最好不用药
3.其它
有报道胰岛素或口服降血糖药物使用过程中，服用血管紧张素转换酶抑制剂易引起低血糖。

1)对孕妇或可能妊娠妇女禁用本药。服用本药过程中发现妊娠时应立即停药。有报道妊娠中期及末期给以血管紧张素转换酶抑制剂的高血压患者，出现羊水过少、胎儿/新生儿死亡、新生儿低血压、肾功能障碍、高血钾症、囟门形成不全以及羊水过少症引起的四肢拘缩、头骨面部变形等异常。在国外进行的回顾性流行病学调查中发现，妊娠初期服用血管紧张素转换酶抑制剂的患者，发生胎儿畸形的相对风险高于未服用降压药物的患者。
2)哺乳期妇女慎用本药，必须用药时，应中止哺乳。动物试验(大鼠)发现药物可转移到乳汁中。

本品对儿科患者的安全性、有效性尚未建立。

从低剂量(如2.5mg)开始，边观察患者状态边慎重用药。
1)本品主要从肾脏排泄，一般高龄患者肾脏功能降低，血药浓度持续较高水平，易出现不良反应或易使作用增强。
2)对高龄患者一般不易过度降压(易发生脑梗塞)。

(1)合用禁忌(不能合用)

药物名称	临床症状、处置方法	机制、危险因素
用葡萄糖硫酸纤维素、色氨酸聚乙烯醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯进行吸附分离治疗 Liposorber Immusorba TR Cellsorba等	可能引起休克	带负电荷的葡萄糖硫酸纤维素、色氨酸聚乙烯醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯使得血中激肽系统生成亢进，本药物抑制缓激肽的代谢使其积蓄。
用丙烯腈甲烯丙基磺酸钠膜(AN69)进行血液透析	可能发生过敏症状	AN69为多价离子，使得血中激肽系统生成亢进，本药物抑制缓激肽的代谢使其积蓄

2.合用注意(合用时需注意)

药物名称	临床症状、处量方法	机制、危险因素
保钾利尿剂(安体舒通、氨苯喋啶等) 钾补充剂(氯化钾等)	可能出现血清钾升高 合用时注意血清钾值变化	抑制血管紧张素Ⅱ的生成、降低醛固酮分泌、减少钾排泄。对肾功能障碍患者要特别注意
富马酸阿利吉仑	因可能引起肾功能损伤、高钾血症及低血压，所以应充分观察肾功能、血钾值及血压。与正在使用富马酸阿利吉仑且eGFR小于60ml/min/1.73m2的肾功能损伤患者合用时，除非判断为必须用药，否则应避免合用。	合用可能增强肾素-血管紧张素系统抑制作用。
锂制剂(碳酸锂)	可能引起锂中毒(嗜睡、震颤、错乱等)定期测定血中锂浓度，出现异常时减量或中止用药	促进肾小管对锂的再吸收
利尿降压药(三氯甲噻嗪、双氢克尿噻等)	使用利尿降压药的患者首次服用本药物时可使降压作用增强，应从小剂量开始谨慎用药。	利尿剂使血浆肾素活性升高，本药物可引起急剧血压下降
非甾体抗炎药物(消炎痛等)	可能减弱降压效果 定期观察血压，作适当处置。	非甾体抗炎药物抑制前列腺素合成，使本药物的降压作用减弱。
	可能使肾功能恶化。发现异常时，应中止用药，进行适当处置。	非甾体抗炎药物抑制前列腺素合成，降低肾血流量。
卡里定Ⅰ缓激肽原酶制剂	与本药物合用可能引起过度血压降低。	本药物的抑制激肽分解作用和卡里定Ⅰ缓激肽原酶制剂的激肽生成作用，增强血管平滑肌的舒张。
其它有降压作用的药物(降压药、硝酸类制剂等)	可能增强降压作用 定期测量血压，调节两种药物用量。	使作用(降压作用)相加。

现有的文献表明，药物过量能够导致过度的外周血管扩张，继发或延长体循环低血压状态，表现为低血压、头晕、头痛、疲劳、嗜睡，严重者出现休克或死亡。轻者置患者于卧位，血压低者给予补液、升压治疗；显著的低血压反应的患者，应及时在心肺监测的同时，给予积极的心血管支持治疗。

1.药理作用
本品为抗高血压药，系血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。口服后，在体内转换成活性代谢物咪达普利拉，后者可抑制ACE的活性，阻止血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，使外周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。
2.毒理研究(致癌、致突变和生殖毒性)
大鼠和小鼠分别长期口服本品(每日10mg/kg和每日30mg/kg)18个月和4个月，均未发现有致癌作用。细菌的逆转变异试验、小鼠微核试验、染色体畸变和基因突变试验均未见致突变作用。大鼠和家兔的生殖毒性研究未见致畸和致死作用。

本药物在体内除药物原形外还检出鉴定了4种代谢产物。这些代谢物中只有二酸体(咪达普利拉)具有活性。
1.血浆药物浓度
(1)单次给药
健康成年人单次口服本品10mg，约2小时血药浓度达峰值。半衰期约为2小时。活性代谢物咪达普利拉在服药后6～8小时达最高血药浓度(约15ng/ml)后，以8小时的半衰期缓慢从血浆消失。

(2)连续给药
1)健康成人
健康成年人1日1次口服本药物10mg连续7日，咪达普利拉的血浆浓度在3～5日趋于稳定状态。
健康成年人1日1次口服本药物10mg连续7日的药代动力学参数

药代动力学参数	咪达普利		咪达普利拉
	单次用药	连续用药	单次用药	连续用药
Cmax(ng/ml)	28.9	27.1	7.8	20.3
Tmax(h)	2.0	2.3	9.3	7.0
T1/2(h)	1.7	1.6	14.8	7.6
AUC0-24h(ng.h/ml)	113.3	113.6	107.8	246.6

(平均值，n=6)
(2)肾功能障碍患者
伴有严重肾功能障碍的高血压患者(血清肌酐：3.3、2.9、1.9mg/dl)，1日1次服用5mg连续用药时，其血浆咪达普利拉的浓度变化，与无肾功能障碍高血压患者服用10mg的情况相比较，血浆浓度达峰时间(T_max)延长(约为11小时)且清除半衰期延长(约为18小时)。肾功能障碍患者的血浆浓度峰值(C_max)(约为18ng/ml)比无肾功能障碍患者的值(约为11ng/ml)要高。

2.代谢、排泄
健康成年人单次口服本药物10mg，24小时内尿中总排泄率为服用剂量的25.5%。

密封，25℃以下干燥处保存

铝塑泡罩，10片×1板/盒

36个月

WS₁-(X-270)-2003Z-2017

国药准字H19990153(5mg)
国药准字H20030733(10mg)

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