盐酸多奈哌齐口崩片

核准日期：2020年6月2日

本品主要成份为盐酸多奈哌齐
化学名称为：(±)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₉NO₃·HCl
分子量：415.95

本品为白色圆形浅弧片(5mg规格)或浅黄色圆形浅弧片(10mg规格)。

用于轻度或中度阿尔茨海默病症状的治疗。

(1)5mg(2)10mg

口服。
1、成年人/老年人：初始治疗用量一日一次，一次5mg(以盐酸多奈哌齐计)。本品应于晚上睡前口服。根据患者偏好，将本品置于舌上，待其崩解后，选择用水或不用水吞咽。一日5mg的剂量应至少维持一个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。一日5mg治疗一个月，并做出临床评估后，可以将本品的剂量增加到一日一次，一次10mg(以盐酸多奈哌齐计)。推荐一日最大剂量为10mg，大于一日10mg的剂量未做过临床试验。
停止治疗后，盐酸多奈哌齐的疗效逐渐减退。
2、肝/肾功能不全：
对于肾功能不全的患者，由于盐酸多奈哌齐的清除并不受此影响，故服用方法与正常人相似。对于轻至中度肝功能不全患者，本品的暴露量有所增加(参见【药代动力学】)，建议根据个体耐受度适当调整剂量。尚无严重肝功能不全患者用药的临床资料。

最常见的不良事件是腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。
非个案报道的不良反应按照系统器官分类和频率列表如下。不良反应发生的频率定义为：极常见(≥1/10)，常见(≥1/100，＜1/10)，偶见(≥1/1,000，＜1/100)，罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)，极罕见(＜1/10,000)，未知(根据现有数据无法估计)。

	极常见	常见	偶见	罕见
传染及感染		普通感冒
代谢及营养		厌食
精神		幻觉** 易激惹** 攻击行为**
中枢神经		晕厥* 头晕 失眠	癫痫发作*	锥体外系症状
心脏			心动过缓	窦房传导阻滞 房室传导阻滞
胃肠道	腹泻 恶心	呕吐 胃肠功能紊乱	胃肠道出血 胃及十二指肠溃疡
肝胆				肝功能障碍，包括肝炎***
皮肤及皮下组织		皮疹 瘙痒
骨骼肌、结缔组织及骨骼		肌肉痉挛
肾及泌尿系统		尿失禁
全身	头痛	乏力 疼痛
化验检查			血肌酸激酶浓度轻微升高
损伤和中毒		意外伤害

*曾有晕厥和癫痫发作的报道，对于出现这种症状的患者应考虑出现心脏传导阻滞或长时间窦性停搏的可能性(参见【注意事项】)。
**报告显示，精神紊乱症状(幻觉、易激惹、攻击行为)在减量或停药后好转。
***如出现无法解释的肝功能障碍，应考虑停用本品。

禁用于对盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的患者。

应当由在阿尔茨海默病的诊断和治疗方面有经验的医师开始并监督盐酸多奈哌齐的治疗。应当通过公认的标准(如美国精神病学会修订的《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM Ⅳ)，《国际疾病分类(第10版)》(ICD 10))诊断。只有当患者有可靠的照料者并且能够经常监控病人服用药物时才能开始多奈哌齐的治疗。只要对患者治疗的益处始终存在，治疗可以一直持续。因此，多奈哌齐的临床疗效应当定期重新评估。当治疗的益处不再存在时，应当考虑中止治疗。每个患者对于多奈哌齐的反应是无法预估的。
对于那些严重的阿尔茨海默病患者及其它类型的痴呆或其它类型的记忆损伤(例如：与年龄相关的认知功能减退)患者，盐酸多奈哌齐的应用效果还未全面观察。
麻醉：盐酸多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会增强琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。
心血管系统：胆碱酯酶抑制剂因其药理作用，可对心率产生迷走样作用(如心动过缓)，患有“病窦综合征”或其它室上性心脏传导疾病(如窦房或房室传导阻滞)的患者需尤其注意。
曾有晕厥和癫痫发作的报道，对于出现这种症状的患者应特别警惕发生心脏传导阻滞或长时间窦性停搏的可能性。
消化系统：对于患溃疡病危险性增大的患者，例如有溃疡病史或合用非甾体抗炎药物(NSAIDs)的患者应监测其症状。但在盐酸多奈哌齐的临床试验中，与安慰剂相比，消化性溃疡或胃肠道出血的发病率未见增加。
泌尿生殖系统：拟胆碱药物可引起膀胱出口梗阻，但在盐酸多奈哌齐临床试验中未见此作用。
神经系统：拟胆碱药物可能引起癫痫大发作。但癫痫发作也可能是阿尔茨海默病的表现之一。
拟胆碱药有可能加重或诱发锥体外系症状。
呼吸系统：因其拟胆碱作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的患者应慎用胆碱酯酶抑制剂。
服用盐酸多奈哌齐时应避免合用其它乙酰胆碱酯酶抑制剂，胆碱能系统的激动剂或拮抗剂。
严重肝功能不全：尚无严重肝功能不全患者用药的临床资料。
驾驶及操作机器：多奈哌齐对驾驶汽车和操纵机器的能力有轻至中度的影响。痴呆本身可能会影响驾驶汽车或操纵机器。另外，在开始服用药物或增加药物剂量时，多奈哌齐可能引起乏力、头晕和肌肉痉挛。对于服用多奈哌齐的患者，治疗医师应常规评估其继续驾驶汽车或操纵复杂机器的能力。
血管性痴呆临床试验的死亡率
为了研究盐酸多奈哌齐对血管性痴呆(VaD)的治疗作用，进行了三项为期6个月的临床试验，入组患者均符合NINDS-AIREN诊断标准。美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(NINDS-AIREN)诊断标准用于鉴别仅由血管疾病引起的痴呆患者，并排除阿尔茨海默病患者。在第一项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.0%(2例/198例)，10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为2.4%(5例/206例)，安慰剂组的死亡率为3.5%(7例/199例)。第二项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.9%(4例/208例)，10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.4%(3例/215例)，安慰剂组的死亡率为0.5%(1例/193例)。第三项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.7%(11例/648例)，安慰剂组的死亡率为0%(0例/326例)。三项VaD临床试验中盐酸多奈哌齐组的联合死亡率为(1.7%)，高于安慰剂组(1.1%)，但是这种差异没有统计学意义。盐酸多奈哌齐组或安慰剂组患者的死亡大部分是由于各种血管并发症所致，这种情况在患有潜在血管疾病的老年人中是可以预见的。对所有严重的非致命性或致命性血管性事件进行的分析显示，盐酸多奈哌齐组和安慰剂组的血管性事件的发生率没有统计学差异。
在阿尔茨海默病的综合研究中(n=4146)，当这些研究和其他类型痴呆包括血管性痴呆的研究综合分析时(n=6888)，安慰剂组死亡率高于盐酸多奈哌齐组。

妊娠：
目前尚无足够的孕妇用药临床资料。
动物试验结果未显示多奈哌齐有致畸作用，但显示有围产期及产后毒性(参见【药理毒理】)。对人类的潜在危险尚未知。
除非有明确的必须用药的指征，否则不应用于孕妇。
哺乳：
多奈哌齐可以通过大鼠乳汁排泄。本品能否通过人类乳汁排泄尚不清楚，无哺乳期妇女用药的研究资料。故服用本品妇女不能哺乳。

本品不推荐用于儿童。

参见【用法用量】

盐酸多奈哌齐和/或任一代谢产物都不抑制茶碱、华法林、西咪替丁或地高辛在人体内的代谢。盐酸多奈哌齐的代谢不被同时服用地高辛或西咪替丁所影响。体外试验显示多奈哌齐的代谢与细胞色素P450系统的同功酶3A4和2D6有关，而后者参与程度很小。体外的药物间相互作用研究显示，酮康唑和奎尼丁，分别是CYP3A4和2D6的抑制剂，抑制多奈哌齐的代谢。因此，这些和其它CYP3A4的抑制剂如伊曲康唑和红霉素，以及CYP2D6的抑制剂如氟西汀均能抑制多奈哌齐的代谢。在对健康志愿者进行的研究中，酮康唑可以使多奈哌齐的平均浓度增加大约30%。酶的诱导剂，如利福平、苯妥英、卡马西平和酒精可能降低多奈哌齐的浓度。因为抑制或者诱导作用的程度尚不清楚，类似药物的联合应用应当非常谨慎。盐酸多奈哌齐可能会干扰抗胆碱药物的治疗。在与如琥珀胆碱、其它神经-肌肉接头阻滞剂或胆碱激动剂或β-受体阻滞剂(其影响心脏传导)等药物合用时有协同作用的可能。

小鼠及大鼠一次口服单剂盐酸多奈哌齐的半数致死量分别为45和32mg/kg，分别为人用最大推荐剂量10mg/天的225和160倍。在动物中观察到的与剂量相关的胆碱兴奋症状包括：自发运动减弱、俯卧位、蹒跚步态、流泪、阵挛状惊厥、呼吸抑制、流涎、缩瞳、肌束震颤及体表温度降低。
过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱危象，表现为严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱和惊厥。可能会有进行性肌无力，如累及呼吸肌可致死。
治疗用药过量的病人，应使用一般支持疗法。本品过量时，可用叔胺型抗胆碱药如阿托品作解毒剂。建议静脉给予硫酸阿托品，滴定至起效。首剂静脉给药1.0mg-2.0mg，然后根据临床表现给药。有报道合用其它拟胆碱药，如与季胺型抗胆碱药格隆溴胺(Glycopyrrolate)合并用药时，血压和心率反应不典型。尚不清楚盐酸多奈哌齐和/或其代谢物能否由透析(血液透析、腹膜透析或血液过滤)清除。

阿尔茨海默病
临床试验中阿尔茨海默病患者一日一次口服5mg或10mg盐酸多奈哌齐，服药后达稳态时乙酰胆碱酯酶活性(经红细胞膜测定)分别被抑制63.6%和77.3%。盐酸多奈哌齐对红细胞乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制作用与ADAS－cog量表(测定认知功能的量表)的评分变化相关。该量表在认知功能的测定方面较敏感。盐酸多奈哌齐是否具有改变疾病基本神经病理过程的潜力，目前尚无研究。因此，不能认为盐酸多奈哌齐对疾病的发展进程有作用。
4项安慰剂对照的临床试验观察了盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效，其中2项为期6个月，另外2项为期1年。
在为期6个月的临床试验中，联合应用三个疗效指标分析多奈哌齐的治疗：ADAS-cog量表(测定认知功能的量表)，CIBIC-plus量表(测定整体功能的量表)和CDR量表的ADL次级量表(测定社会事务、家庭、爱好及个人护理能力的量表)。
符合下述标准的患者被认为对治疗有反应。
有反应=ADAS-cog量表评分至少改善4分
CIBIC-plus量表评分无恶化
CDR的ADL次级量表的评分无恶化

	%反应
	意向治疗集n=365	可评估集n=352
安慰剂组	10%	10%
5mg剂量组	18%*	18%*
10mg剂量组	21%*	22%**

*p＜0.05
**p＜0.01
盐酸多奈哌齐治疗组中，被判断为对治疗有反应的患者百分比增加，且这种增加具有统计学意义，并呈剂量依赖性。

药理作用：
盐酸多奈哌齐为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶是脑部主要的胆碱酯酶。在体外试验中，盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的抑制作用较对丁酰胆碱酯酶(主要存在于中枢神经系统以外)的抑制作用强1000倍。
毒理研究：
广泛的动物试验表明，该药除了有胆碱能神经兴奋的药理作用以外，其它作用很少(参见【药物过量】)。在细菌和哺乳动物细胞突变试验中未发现盐酸多奈哌齐有诱变作用，体外实验中观察到一些诱断裂作用，但仅在对细胞呈明显毒性的浓度及临床试验患者稳态血浓度3000倍以上的浓度才有此作用。在小鼠体内微核模型中，未观察到盐酸多奈哌齐有诱断裂或其他遗传毒性作用。在对大鼠和小鼠的长期致癌研究中，无证据表明有致癌的可能。
盐酸多奈哌齐对大鼠生殖功能无影响，在大鼠和家兔中无致畸性，但当给妊娠大鼠50倍人用剂量时，对死产和仔鼠的早期存活有轻微影响(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

吸收：口服大约3～4小时后达到最高血浆浓度，血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比，消除半衰期约70小时。每日单剂量给药多次后，将缓慢达到稳态。一般治疗开始后3周内达稳态，稳态后，盐酸多奈哌齐的血浆浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。
分布：约95%的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合。其活性代谢产物6-氧-去甲基多奈哌齐的血浆蛋白结合情况尚不清楚。盐酸多奈哌齐在不同组织中的分布尚未明确研究。但是，健康男性志愿者的质量平衡研究中，给予单剂5mg ^14C-标记的盐酸多奈哌齐240小时后，仍有28%的标记物未被回收，表明盐酸多奈哌齐和/或其代谢物可能在体内存在10天以上。
代谢/排泄：盐酸多奈哌齐以原型由尿排泄或由细胞色素P₄₅₀系统代谢为多种代谢产物，其中有些尚未确定。服用单剂5mg ^14C-标记的盐酸多奈哌齐后，血浆放射性(以服用剂量的百分比表示)，主要为盐酸多奈哌齐原型(30%)，6-氧-去甲基多奈哌齐(11%―唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物)，donepezil-cis-N-oxide(9%)，5-氧-去甲基多奈哌齐(7%)和5-氧-去甲基多奈哌齐的葡萄糖醛酸结合物(3%)。约57%的总放射物从尿中回收(有17%是没有转化的多奈哌齐)，14.5%从粪便中回收，提示生物转化和尿排泄为消除的主要途径。尚无证据表明盐酸多奈哌齐和/或其代谢产物有肝肠循环。
血浆中多奈哌齐浓度以半衰期70小时下降。
性别、种族和吸烟史在临床上对盐酸多奈哌齐的血浆浓度无显著影响。多奈哌齐的药代动力学尚未在健康的老年人或阿尔茨海默病患者或血管性痴呆患者中进行过正式的研究，但是，患者的平均血浆浓度与年轻健康志愿者的数值相近。
对于轻至中度肝功能不全患者，多奈哌齐的稳态血药浓度有所增加，平均药时曲线下面积(AUC)增加48%，平均最大血药浓度(C_max)增加39%(参见【用法用量】)。

常温(10～30℃)密封保存。

铝塑包装，10片/板，3板/盒。

36个月

5mg：国药准字H20203231
10mg：国药准字H20203232

【上市许可持有人】
企业名称：浙江海正药业股份有限公司
注册地址：浙江省台州市椒江区外沙路46号
邮政编码：318000
电话号码：0576-88827987
传真号码：0576-88827887
网    址：www.hisunpharm.com
【生产企业】
企业名称：浙江海正药业股份有限公司
生产地址：浙江省台州市椒江区海正大道1号
邮政编码：318000
电话号码：0576-88827987
传真号码：0576-88827887
网    址：www.hisunpharm.com