苯丁酸氮芥片

核准日期：2007年1月29日
修改日期：2011年11月5日

化学名称：4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸
化学结构式：

分子式：C₁₄H₁₉Cl₂NO₂
分子量：304.22

本品为棕色薄膜包衣、圆形双凸片，一面刻有“GX EG3”，另一面刻有“L”。

霍奇金病、数种非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、晚期卵巢腺癌。
本品对于部分乳腺癌病人也有明显的疗效。

2mg

详细的治疗方案应参考相关文献。
本品为口服给药。
霍奇金病
单一用药剂量一般为0.2mg/kg/天，持续治疗4至8周。本品通常作为联合化疗方案的组成药物，有多种组合方案。该药还可替代氮芥，使毒性减轻且疗效相同。
非霍奇金淋巴瘤
起始单一用药剂量一般为0.1-0.2mg/kg/天，4-8周，此后进行维持治疗，可减少剂量或改为间歇用药。
本品通常用于治疗晚期弥漫性淋巴细胞性淋巴瘤以及行放疗后复发的病人。
对于晚期非霍奇金淋巴细胞性淋巴瘤，单药治疗和联合化疗的总缓解率无明显差别。
慢性淋巴细胞白血病
通常在病人已出现症状或外周血细胞计数提示已有骨髓受损(而不是骨髓衰竭)时开始使用本品。
本品的初始剂量为0.15mg/kg/天，用至全血白细胞降到10,000/μl。第一疗程结束后4周可再次用药，剂量为0.1mg/kg/天。
通常经大约两年的治疗，部分病人血白细胞数降至正常范围，肿大的脾和淋巴结不再能触及，骨髓中淋巴细胞比例也降至20%以下。
骨髓衰竭患者应首选强的松龙治疗，待有骨髓再生表现后，方可开始使用本品。
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症：
本品是治疗方法之一，推荐的起始剂量为6-12mg/天，直至出现白细胞减少症，随后推荐剂量视病情而定，减至2-8mg/天。
卵巢癌
单一用药的一般剂量为0.2mg/kg/天，4至6周。也可以用0.3mg/kg/天直至白细胞减少。
维持剂量用一日0.2毫克/公斤体重，并且白细胞可维持在4,000/立方毫米以下。实际应用时，维持疗程可以用药2-4周，每疗程间相隔2-6周。
晚期乳腺癌
单一用药的一般剂量为0.2mg/kg/天，用药6周。
本品可与强的松龙联合应用。如不考虑体重，按14-20mg/天给药超过4-6周，通常不会发生严重的造血抑制。本品也可与氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶及强的松龙联合使用，剂量为5-7.5mg/m²体表面积/天。
儿童
患霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的儿童也可考虑应用本品治疗，其剂量方案与成人相近。

血液学：
非常常见：白血球减少症，嗜中性白血球减少症，血小板减少(症)，全血细胞减少症或者骨髓抑制。
常见：贫血。
最常见的不良反应是骨髓抑制，虽然发生率较高，但如及时停药，通常是可逆的。但也有发生不可逆性骨髓衰竭的报告。
胃肠道：胃肠道紊乱如恶心、呕吐、腹泻及口腔溃疡并不多见。其他不良反应通常仅在超量治疗时才可能出现。
皮肤：首次用药或再次用药时偶有发生血管神经性水肿和荨麻疹的过敏反应报告。有皮肤过敏的报道(包括：罕有皮疹发展为多形红斑的报道、毒性表皮坏死和斯-约二氏综合征)。
中枢神经系统：有报道在无惊厥发生时，可能发生运动紊乱包括战栗，抽搐，肌肉痉挛。停药后罕有战栗和肌肉痉挛的报道，随停药而缓解。肾病综合征的儿童用药后可发生癫痫，接受日常剂量或间歇高剂量苯丁酸氮芥的成人和儿童患者偶有局灶性和/或广泛性癫痫发作的报道。有癫痈发作史的患者当尤其注意。
其他：严重的肺间质纤维化偶可发生于长期用药的慢性淋巴细胞白血病患者，但停用本品后可恢复。有引起肝脏毒性和黄疸的报告。其他不良反应包括发烧、外周神经病、间质肺炎、无菌性膀胱炎、不育和白血病。

以前对苯丁酸氮芥耐药者禁用本品。对苯丁酸氮芥及其任何辅料成份过敏者禁用本品。

本品是一种活性细胞毒类药物，仅限于在有经验的医师指导下应用。
对免疫受损患者接种活疫苗有引发感染的潜在可能性。因此，对于该类病人不推荐使用活疫苗进行免疫接种。
安全操作：
触摸药片者应遵照细胞毒类药品的使用指南操作。
接触薄膜包衣完整的本品药片无害。但本品药片不可分割。
用药监测
由于本品可造成不可逆转的骨髓损害，在治疗期间应密切监测血细胞计数。
本品治疗剂量仅抑制淋巴细胞，对中性粒细胞、血小板和红细胞的影响很小。当中性粒细胞开始降低时无需停药，但须强调，停药后10天甚至更长时间，中性粒细胞仍可下降。
近期曾接受放射治疗或其它细胞毒类药物治疗的病人不宜使用本品。当出现骨髓淋巴细胞浸润或骨髓增生时，每日剂量不应超过0.1mg/kg体重。
患肾病综合症的儿童，间歇高剂量苯丁酸氮芥治疗的病人和有癫痫史的患者用药时应严密监测后序用药情况，因其发生癫痫的危险性增加。和任何潜在的致癫痫药物一样，当本品应用于有癫痫史的患者、头部有外伤的患者、或使用其他潜在致癫痫药物的患者时，应格外谨慎。
肾功能损害患者
由于氮质血症也可引起骨髓抑制，故更应注意监测。
肝功能损害患者
本品的代谢作用仍在研究当中，但肝功能明显异常者应考虑减少剂量。
致突变和致癌性
与其他细胞毒药物一样，在体内、体外对人和动物的基因毒性和致癌实验表明本品有致突变性。
本品还可导致男性染色单体和染色体损害。有报道，以本品治疗慢性淋巴细胞白血病后进展为急性白血病。但尚不清楚急性白血病是自然病史的一部分，还是因药物治疗引起的。
比较使用烷化剂和不使用烷化剂治疗卵巢癌患者，使用烷化剂包括苯丁酸氮芥可显著增加急性白血病的发生率。
对于使用本品进行乳腺癌长期辅助治疗的患者，有一小部分患者患急性骨髓性白血病的报道。
使用本品治疗应权衡潜在的治疗益处与致白血病的风险。
致畸性
大鼠和小鼠单剂口服给药4-20mg/kg，苯丁酸氮芥可导致发育异常，如短尾或卷尾，小脑和露脑，指畸形(包括缺指，短指，并指和多指)，长骨异常(如长度减少，一部或多部骨缺失)，胚胎骨化位置全部缺失。大鼠单剂腹腔内给药3-6mg/kg，本品对大鼠仔代可引起肾脏异常。
对生殖的影响
本品有引起卵巢功能抑制和闭经的报道。
当使用本品治疗总剂量至少达400mg时，可观察到精子活力缺乏。
有报告淋巴瘤患者接受总量为410-2600mg的苯丁酸氮芥治疗后，其精子生成能力仍可有不同程度的恢复。
与其它细胞毒药物一样，无论夫妻任何一方使用本品，都应采取避孕措施。
在大鼠实验中，本品可损害精子形成，并导致睾丸萎缩。

孕妇(分类D)
和其他细胞毒类药物一样，本品可导致自发性早产、流产和出生缺陷。故在妊娠时，尤其在最初三个月内，应尽量避免使用。任何病例均应谨慎权衡用药对胎儿的潜在危险和对母亲所预期的益处。
哺乳
使用本品的母亲不应哺乳。

详见【用法用量】的具体描述。

未对老年人用药进行专门研究，但是当患者有严重肝功能和肾功能损伤，用药时应监测肝、肾功能并谨慎观察。

免疫受损患者不推荐免疫接种活疫苗(见【注意事项】)。
病人接受苯丁唑酮时需减少苯丁酸氮芥的标准用量，因苯丁唑酮加强苯丁酸氮芥的毒性。

治疗：不慎服用过量苯丁酸氮芥最主要的表现是可逆转性的全血细胞减少。神经毒性表现为激越行为、共济失调以至反复癫痫大发作。由于尚无解毒剂，应该密切监测血象，并根据病情需要采用适当的支持性疗法和输血。本品不可透析。

药理作用：
苯丁酸氮芥为芳香族氮芥衍生物，是一具有双重功能的烷化剂。通过形成一高活性的乙撑亚胺基团产生烷基化作用，其一种可能的作用方式就是通过乙撑亚胺的衍生物在DNA的二条螺旋链上交联，进而破坏DNA的复制。

口服给予C¹⁴标记的苯丁酸氮芥，最大血浆放射活性出现在给药后40至70分钟，研究结果表明经平均终末期1.5小时后，苯丁酸氮芥从血浆中消失，尿中排泄水平低。口服或静注C¹⁴标记的苯丁酸氮芥后，尿中高放射活性显示本品口服经胃肠道吸收良好。
12位患者口服0.2mg/kg的苯丁酸氮芥后，平均血药浓度峰值为492±160ng/ml，达峰时间为给药后的0.25至2小时。平均终末血浆药物消除半衰期为1.3±0.5/小时(±SD)。苯丁酸氮芥的人体代谢途径与实验动物相似，都包括丁酸侧链的β氧化作用，本品主要的代谢产物为双-2-氯乙基-2(4-氨基苯基)乙酸[苯乙酸氮芥(PAAM)]。苯丁酸氮芥及其代谢物广泛结合血浆和组织中的蛋白。在体外，99%苯丁酸氮芥与血浆蛋白结合，尤其是白蛋白。一项研究中，有12位患者口服0.2mg/kg体重的苯丁酸氮芥，PAAM的平均血药达峰时间为1至3小时，峰浓度为306±73ng/ml。平均血浆药物终末消除半衰期为1.8±0.4小时，PAAM在烷基化作用中所起的作用非常显著，其平均药时曲线下面积(AUC)大约是苯丁酸氮芥的1.33倍。

2℃至8℃贮存(请勿冷冻)，避光。

包装材料和容器：棕色玻璃瓶
包装规格：25片/瓶/盒，或50片/瓶/盒。

36个月

进口药品注册标准：JX20030325

进口药品注册证号：H20130482

企业名称：Excella GmbH
生产地址：Nurnberger Str.12，90537 Feucht，Germany(德国)
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