重组人干扰素β1a注射液

核准日期：2006年10月25日
修改日期：2012年7月2日，2014年8月10日，2015年11月25日

主要成份：重组人干扰素β1a。由哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生的干扰素。
辅料：蛋氨酸、泊洛沙姆188、苯甲醇、甘露醇和醋酸钠缓冲液。

本品为无色澄明液体。

本品适用于患有多发性硬化症(MS)且在过去两年内至少有2次复发的患者。
对不处于复发期的继发进展型多发性硬化症患者，其有效性还未得到证实。

(1)66μg(18MIU)
(2)132μg(36MIU)

初次治疗必须在有治疗此疾病经验的医生指导下进行。
本品的推荐剂量为：皮下注射44μg(12MIU)，每周3次。对专家认为不能耐受高剂量的患者，推荐剂量为：皮下注射22μg(6MIU)，每周3次。
首次使用本品时，为能使患者产生快速脱敏作用以减少不良反应，给药剂量应逐渐加大，在第一个月治疗期间应根据病人的情况给予起始剂量。
给药方法本品可多次给药，但需与RebiSmart电子注射器配套使用，病人或护理员需接受充分的培训后方可使用。注射时，必须按照本说明书和RebiSmart电子注射器使用手册进行操作。
本品用于皮下注射。首次注射必须在医护人员的监督下使用。经过充分的培训后，患者、患者的家庭成员、朋友或护理员可以在家中使用RebiSmart电子注射器注射本品。
至今为止，尚不清楚具体治疗疗程。治疗4年以上的安全性及有效性尚未得到证实。建议患者在最初治疗后的4年内至少每两年做一次评估，由主治医生依个体情况决定长期治疗方案。
本品需与RebiSmart注射器配套使用，RebiSmart电子注射器可以反复使用，只有无色、澄明、没有颗粒及可见异物的溶液才能注射。RebiSmart电子注射器需严格按照说明书进行操作，包括装载药筒、连接注射针头及注射本品。
如何装载药筒
·用肥皂和清水洗手
·撕开塑料盖，从泡眼包装取出药筒
·检查(如刚从冰箱取出)保存于RebiSmart电子注射器中或原包装中的药筒未结冰
·依据RebiSmart电子注射器使用手册，将药筒载于RebiSmart电子注射器中，进行注射
如何注射
·选择注射部位。医生会建议可能的注射部位(较好的注射部位包括大腿上部和下腹部)。建议循环更换注射部位，以避免因频繁注射某一特定部位引起注射部位坏死。
注意：不要在肿块、结节或疼痛的部位进行注射；如有任何异常，请与医生或专业人士联系。
·RebiSmart电子注射器使用手册和医生将会告诉患者如何设置正确的注射剂量。请于注射前确认RebiSmart电子注射器电子注射器显示屏显示的剂量与建议的剂量一致。
·注射前用酒精棉球对注射部位消毒，待皮肤风干后方可进行注射，若皮肤还有少许酒精残留，注射时会有炽灼感
·将RebiSmart电子注射器垂直皮肤放置(90°)
·按压注射按钮
·等待注射完成
·从注射部位移开RebiSmart电子注射器
·依据RebiSmart电子注射器使用手册移除并丢弃针头
·用干棉球或医用纱布轻轻按摩注射部位

本品治疗后产生的最常见的不良反应是流感样症状，这种症状在开始治疗时明显，治疗过程中会逐渐减弱。接受本品治疗的患者在开始治疗的前六个月中，约有70%预计会出现典型的流感样症状。大约30%患者会有注射部位的反应，主要为轻微炎症及红斑。也常见无症状的肝功能实验室指标升高及白细胞降低。
大多数观察到的干扰素β-1a的不良反应通常都很轻微且可逆，减量后症状缓解。如发生重度或持续的不良反应，应在医生指导下减量或暂停治疗。
下列不良反应来源于临床试验和上市后报告。(*表示该不良反应来源于上市后监测)
下列方法用于表示不良反应发生率：

十分常见	≥1/10
常见	≥1/100，＜1/10
偶见	≥1/1，000，＜1/100
罕见	≥1/10，000，＜1/1，000
十分罕见	＜1/10，000
频率未知	根据现有数据不能评估

按发生频率及MedDRA系统器官分级(System Organ Class)列出以下不良反应

系统器官分类	十分常见 (≥1/10)	常见 (≥1/100，＜1/10)	偶见(≥1/1,000，＜1/100)	罕见 (≥1/10,000，＜1/1000)	频率未知
血液及淋巴系统疾病	中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、贫血			血栓性微血管病，包括血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征*、全血细胞减少症*
内分泌系统疾病			甲状腺功能紊乱，多见甲状腺功能减退症或者甲状腺功能亢进症
精神病类		抑郁、失眠		自杀企图*
神经系统紊乱	头痛		癫痫*		暂时性神经综合征(如感觉减退、肌肉痉挛、感觉错乱、行走困难、骨骼肌肉强直)等类似多发性硬化症恶化*
眼器官疾病			视网膜血管病(如视网膜病、棉绒斑、视网膜动脉或静脉阻塞)*
胃肠道疾病		腹泻、呕吐、恶心
皮肤和皮下组织紊乱		瘙痒、皮疹、红斑状皮疹、斑丘疹、脱发*	荨麻疹*	Quincke水肿(血管神经性水肿)*、多形性红斑*、多形性红斑型皮肤反应*、Steven-Johnson综合征*
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病		肌痛、关节痛		药物性红斑狼疮*
肾脏和泌尿系统疾病				肾病综合征*、肾小球硬化症*
全身性疾病及给药部位各种反应	注射部位炎症和反应、流行性感冒样症状	注射部位疼痛、疲乏、寒战、发热	注射部位坏死、注射部位肿块、注射部位脓肿、注射部位感染*、出汗增多*	注射部位蜂窝织炎*
呼吸，胸部及纵隔不适			呼吸困难*
免疫系统疾病				速发过敏反应*
血管与淋巴管类疾病			血栓栓塞*
肝胆系统异常	无症状性的转氨酶升高	转氨酶严重升高	肝炎(伴或不伴有黄疸)*	肝衰竭*(参见【注意事项】)、自身免疫性肝炎*

干扰素的使用也与食欲减退、头晕、焦虑、心律失常、血管舒张、心悸、月经过多及子宫出血有关。
在干扰素β的治疗期间可能增加自身抗体的形成。

本品禁用于：
-孕妇(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)
-对天然或重组干扰素β或本品辅料过敏的患者(参见【成份】)。
-目前具有严重抑郁和/或有自杀倾向的患者(见【注意事项】和【不良反应】)

应告知患者与给予干扰素β有关的最常见不良反应，包括流感样症状(见【不良反应】)。这些症状在治疗初期最明显，随着治疗的进行其发生率及严重程度均会降低。
血栓性微血管病(TMA)
使用干扰素β制剂时，曾报告血栓性微血管病病例，表现为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或溶血性尿毒综合征(HUS)，包括致死病例。事件在治疗过程中的不同时间点报告，可能发生在开始干扰素β治疗后几周或几年。早期临床特征包括血小板减少症、新发高血压、发热、中枢神经系统症状(例如意识错乱和轻瘫)和肾功能受损。提示TMA的实验室检查所见包括血小板计数降低、血膜上溶血和裂细胞(红细胞破裂)所致的血清乳酸脱氢酶(LDH)升高。因而，如果观察到TMA的临床特征，推荐进行血小板水平、血清LDH、血膜和肾功能的进一步检测。如果诊断TMA，需要立即治疗(考虑血浆变化)并推荐立即停用利比。
抑郁和自杀倾向
曾患有或目前患有抑郁症、尤其是出现自杀倾向前驱症状的患者应慎用本品。已知多发性硬化患者中抑郁和自杀倾向的发生率较高且与干扰素的使用有关。建议使用本品的患者在出现抑郁症状和/或自杀倾向时应立即通知主治医生。本品治疗期间，应对有抑郁表现的患者进行严密监测并给予适当的治疗。同时，还应考虑停止本品的治疗(见【禁忌】和【不良反应】)。
癫痫
有癫痫发作史、正在接受抗癫痫药治疗、特别是经抗癫痫药治疗未得到有效控制的患者应慎用本品。(见【药物相互作用】和【不良反应】)
心脏疾病
心脏疾病(如心绞痛、充血性心力衰竭或心律失常)患者在开始干扰素β1a治疗时，需要对其临床状态的恶化进行严密监测。与干扰素β1a治疗相关的流感样症状可能对心脏病患者造成困扰。
注射部位坏死
注射部位坏死在使用本品的患者中有过报道(见【不良反应】)。为减少注射部位坏死的风险，建议患者应：
•使用无菌注射技术
•循环更换每次给药的注射部位
自我给药的患者，特别是那些已发生注射部位反应的患者，其治疗过程中应进行定期监测。
如果患者发生皮肤破溃、甚至伴有注射部位的肿胀和液体外渗，建议患者应在继续进行本品注射前咨询医生。如果患者存在多处皮肤损伤，应中止本品直至皮肤损伤痊愈。如患者为单处皮肤损伤且坏死面积不太大，则可继续治疗。
肝功能障碍
在本品的临床试验中，常见肝转氨酶(尤其是丙氨酸转氨酶(ALT))无症状性升高，1-3%患者的转氨酶高出正常值上限(ULN)的5倍。无临床症状时，应在开始治疗前，治疗第1、3和6个月时监测患者血清ALT水平，之后也需要定期监测患者血清ALT水平。如果ALT高于正常上限5倍，应考虑减少本品的剂量。在ALT浓度恢复正常时，再逐渐增加剂量。有明确的肝病病史、临床确诊的活动性肝病、酒精滥用或血清ALT升高(＞2.5倍ULN)的患者应慎用本品。如果出现黄疸或肝功能障碍的其它临床症状，应停止本品的治疗。
与其它干扰素β一样，本品具有引起重度肝损害的潜在风险，包括急性肝衰竭(见【不良反应】)。大多数严重肝脏损害是在治疗的前六个月出现。罕见的有症状的肝功能异常机理还不清楚。尚未发现特殊的危险因素。
肾脏和泌尿系疾病
肾病综合征
干扰素β制剂治疗过程中曾报告肾病综合征伴不同基础肾病包括局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)、轻微改变型肾病(MCD)、膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)和膜性肾小球病(MGN)的病例。事件在治疗后不同时间点报告，可能发生在干扰素β治疗几年后。推荐定期监测早期体征或症状，例如水肿、蛋白尿和肾功能受损，特别是在有发生肾脏疾病较高风险的患者中。需要立即对肾病综合征进行治疗，并且应当考虑停止利比治疗。
实验室异常
干扰素的使用可引起实验室异常。44μg治疗期间这些异常情况的总体发生率微高于22μg治疗。因此，除了通常为监控多发性硬化患者所需的实验室检查外，建议在用药第1、3、6个月监测肝酶水平、全血和分类血细胞计数、血小板计数。此后即便无任何临床症状，也应定期监测。开始本品44μg治疗时，这些监测应更加频繁。
甲状腺疾病
接受本品治疗的患者偶尔会出现新发生的甲状腺异常或原有甲状腺疾病恶化。建议在开始治疗时进行甲状腺功能检查，如果结果异常，应在开始治疗后每6-12个月进行复查。如果开始治疗时的甲状腺功能检查结果正常，治疗过程中不必进行常规复查，除非是出现了甲状腺功能障碍的临床症状(见【不良反应】)。
严重肾衰竭或肝衰竭以及重度骨髓抑制
严重肾衰竭和肝衰竭的患者、重度骨髓抑制的患者应慎用干扰素β1a，对这些患者给予本品时，应进行严密监测。
中和抗体
可能出现抗干扰素β1a的血清中和抗体。尚不确定这些抗体的确切的发生率。临床数据表明使用本品治疗24-48个月后，约24%使用22μg(6MIU)剂量的患者及约13%-14%使用44μg(12MIU)剂量的患者产生持久性的干扰素β1a血清抗体。这些抗体的出现已表明可减弱干扰素β1a的药效学应答(以β2微球蛋白和新蝶呤检测来判断)。尽管尚未完全阐明抗体产生的临床意义，但中和抗体的产生与临床有效性及MRI(核磁共振成像)变量的降低有关。如果患者对本品的应答很弱、且产生中和抗体，那么，处方医生应重新评估继续进行本品治疗的获益/风险。
血清抗体检测方法的不同以及抗体阳性定义的不同限制了不同产品间抗原性的可比性。
其他类型的多发性硬化
本品用于不能行走的多发性硬化患者的安全性和有效性资料有限。目前尚未开展应用本品治疗原发进展型多发性硬化的临床研究，因此本品不用于此类患者。
苯甲醇
本品每支含苯甲醇7.5mg，因此不得用于婴儿或新生儿。本品会导致婴儿及3岁以下儿童毒性反应和过敏反应。
其它
装于注射器中的溶液可直接配合RebiSmart电子注射器使用。任何未用的产品或废弃物应按当地要求处理。

育龄妇女
接受本品治疗的育龄妇女必须采取适当的避孕措施。对打算妊娠或已妊娠患者应被告知本品对胎儿可能造成的危害并考虑中止本品治疗(见【药理毒理】)。在复发率较高的患者中，开始治疗前，应权衡因怀孕而中止本品治疗后高复发率的风险或继续本品治疗而增加自然流产的风险。
孕妇
孕妇使用本品的信息有限。目前数据显示，本品可能增加自发流产的风险。因此孕妇禁用本品(见【禁忌】)。
哺乳期
尚不清楚本品是否经人乳排出。由于对接受母乳喂养婴儿有潜在的严重不良反应，因此必须决定停止哺乳或者中断本品治疗。
生育能力
尚未研究利比对生育能力的影响。

尚无本品用于16岁以下儿童多发性硬化症的经验，因此本品不得用于该人群。有限的安全性数据提示接受本品22μg或44μg每周三次皮下给药的儿童和青少年(2至17岁)中的安全性特征与成年人相似。

本品导致的中枢神经系统相关的不良事件(如眩晕)可能影响患者驾车或操作机械的能力(见【不良反应】)。

尚未进行本品与其它药物在人体中相互作用的研究。
已有报道干扰素在人和动物中可降低肝脏细胞色素P450依赖酶活性。当本品和治疗指数窄并在很大程度上依赖肝脏细胞色素P450系统清除的药物(如抗癫痫药或某些类型的抗抑郁药物)联合应用时须谨慎。
对本品与皮质类固醇或促肾上腺皮质激素(ACTH)的相互作用尚未进行过系统研究。临床研究表明，多发性硬化患者在复发期可使用本品和皮质类固醇或ACTH治疗。

如果出现药物过量，应住院观察并给予适当的支持性治疗。

药物治疗组：细胞因子，干扰素，ATC 编码：L03AB07。
干扰素(IFNs)是一组内源性的糖蛋白，具有免疫调节、抗病毒及抗增生作用。
本品由人干扰素β天然氨基酸序列组成。它由哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生，因而糖基化方式与天然蛋白相似。
本品对多发性硬化的明确作用机制仍在研究中。
本品的安全性和有效性已通过下述治疗方案在复发缓解型多发性硬化患者中进行了评价，即：剂量范围11-44μg(3MIU-12MIU)，皮下注射，每周3次。按照批准的剂量，已证明本品可降低EDSS在0-5.0之间且在过去两年内至少有两次复发患者的临床复发率(两年内降低约30%)及复发的严重程度。患者残疾进展的比例(如定义的那样：3个月后在EDSS方面至少有一个点的提高)从39%(安慰剂组)降至30%(22μg治疗组)及27%(44μg治疗组)。经过4年的治疗,22μg治疗组患者平均恶化率降低22%，44μg治疗组患者平均恶化率降低29%(与安慰剂治疗2年然后分别以本品22μg或44μg治疗组相比)。
对继发进展型多发性硬化患者(EDSS 3-6.5)进行的3年临床试验(前两年有临床进展证据而在最初8周未复发)表明，本品对残疾进展无显著疗效，但复发率降低约30%。如果将患者分为两组(入组前2年复发或未复发)，本品对未复发的患者残疾无效，但对复发患者，研究结束时残疾进展的比例从70%(安慰剂组)降低到57%(22μg及44μg联合使用组)。若后一组患者出现这种结果，应给予谨慎的分析。
由于本品尚未在原发进展型多发性硬化患者中进行研究，所以不得用于此类患者。
基于一般安全药理学、重复剂量毒性及遗传毒性的非临床研究资料，未显示本品对人体有特殊危害。
未对本品进行致癌性研究。
在猴中进行的胚胎/胎儿毒性研究表明本品无生殖毒性。
基于其它干扰素α和β的研究，不能排除流产危险性增加的可能性。尚无干扰素β1a对男性生育能力作用的资料。

吸收
健康志愿者中静脉给药后，干扰素β-1a显示陡峭的多指数降低，血清水平与剂量成正比。利比皮下和静脉给药导致与干扰素β相当的暴露。
分布
利比22和44μg剂量重复皮下注射后，一般来说在8小时后观察到最大浓度，但是具有高度变异性。
消除
健康志愿者中重复皮下给药后，从22μg至44μg，主要PK参数(AUC_tau和C_max)随剂量增加而成比例增加。估计的表观半衰期为50至60小时，与多次给药后观察到的蓄积一致。
代谢
干扰素β-1a主要通过肝脏和肾脏代谢与排泄。

于原包装中存放于2-8℃，不可冷冻。避光。应置于儿童接触不到的地方。
含有本品预充药筒的RebiSmart电子注射器必须存于专用的贮藏盒中，并于(2℃～8℃)中贮藏。

直接接触药品的包装材料为：药筒(Ⅰ型玻璃)，带有柱塞(橡胶)和密封盖(铝盖和卤化丁基橡胶)。
包装规格：4支/盒。
每支含1.5ml注射液。

24个月
首次注射后28天内使用。

进口药品注册标准：JS20110007

66μg(18MIU)进口药品注册证号：S20120046
132μg(36MIU)进口药品注册证号：S20120045

企业名称：默克雪兰诺公司意大利药厂Merck Serono S.p.A.
生产地址：Via delle Magnolie 15, Zona Industriale di Modugno, 70026 Modugno(BA) Italy
电话：+39-80-5318226
传真：+39-80-5312630
网址：http://www.merckserono.com
中国联络处
默克雪兰诺有限公司
邮编：100022
地址：北京朝阳区建国路91号金地中心B座18层
电话：010-59072688
传真：010-59072699
咨询电话：4008108186

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据国家药品不良反应监测中心对苯甲醇注射剂不良反应的监测，为保证临床用药安全，现对该药品的使用通知如下：
一、凡处方中含有苯甲醇的注射液，其说明书应当明确标注“本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”。
二、凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射”。
三、苯甲醇注射液说明书应当按照下列要求进行修订：
不良反应项增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”；
禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童”；
注意事项增加“本品不作青霉素的溶剂应用”。
四、涉及上述事项的药品生产企业应当于本通知下发之日起20日内按照药品补充申请的要求修订说明书。自补充申请批准之日起出厂的药品不得再使用原药品说明书。
五、药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的药品说明书予以更换。由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。
六、药品包装标签涉及上述事项的应当一并进行修改。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
近期，国家局通过药品不良反应监测，发现个别儿童使用含苯甲醇的注射液肌肉注射后出现“臀肌挛缩症”的病例报告。为保证儿童用药安全，国家局决定组织开展含苯甲醇的注射液说明书的检查。现将有关事宜通知如下：
国家局在《关于加强苯甲醇注射液管理的通知》（国食药监注〔2005〕263号）中对含苯甲醇的注射液说明书已做出了明确规定，要求处方中含有苯甲醇的注射液，必须在说明书上明确标注“本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”；并要求凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射”。
请各省（区、市）药品监督管理部门立即组织对辖区内企业生产的相关药品说明书进行检查，发现未按规定在说明书中标注上述内容的，要监督企业立即落实说明书修订的相关要求，未按要求修订的，一律不得上市。未按规定标注上述内容的已上市药品，一律责令企业立即予以召回，并按《药品管理法》有关规定予以查处。如有重大情况，及时报告国家局。