伪麻非索缓释胶囊

核准日期：2014年12月30日

本品为复方制剂。每粒胶囊含盐酸非索非那定60mg、盐酸伪麻黄碱120mg。

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色小丸。

适用于成年人、12岁以上儿童季节性过敏性鼻炎症状的缓解，包括打喷嚏、流鼻涕，咽喉瘙痒，眼睛发痒、流泪、发红和鼻充血。只有当同时需要口服具有抗组织胺作用的非索非那定和口服具有减鼻充血作用的伪麻黄碱时，才可服用本品。

本品为复方制剂。

口服。成人和12岁以上儿童一次1粒，一日2次。避免与食物一起服用。肾功能不全患者推荐起始剂量一次1粒，一日1次。

据报道，在一项临床试验中(n=651)，在患季节性变应性鼻炎的患者给予盐酸非索非那定60mg/盐酸伪麻黄碱120mg组合片每天两次，疗程2周，不良反应的报告与单独接受盐酸非索非那定60mg治疗的患者或单独接受盐酸伪麻黄碱120mg治疗的患者相似。安慰剂组不包括在此次试验中。
因为不良反应而退出盐酸非索非那定/盐酸伪麻黄碱混合物组试验的患者为3.7%，盐酸非索非那定组为0.5%，盐酸伪麻黄碱组为4.1%。接受推荐剂量的盐酸非索非那定/盐酸伪麻黄碱混合物的病人超过1%发生不良反应，所有不良反应见下表。

一个活动控制的季节性过敏性鼻炎临床试验的不良反应发生率大于1%
不良反应	本品	盐酸非索非那定60mg	盐酸伪麻黄碱120mg
	每天两次(n=215)	每天两次(n=218)	每天两次(n=218)
头痛	13.00%	11.50%	17.40%
失眠	12.60%	3.20%	13.30%
恶心	7.40%	0.50%	5.00%
口干	2.80%	0.50%	5.50%
消化不良	2.80%	0.50%	0.90%
咽喉刺激	2.30%	1.80%	0.50%
头晕	1.90%	0.00%	3.20%
不安	1.90%	0.00%	1.40%
背痛	1.90%	0.50%	0.50%
心悸	1.90%	0.00%	0.90%
神经过敏	1.40%	0.50%	1.80%
焦虑	1.40%	0.00%	1.40%
上呼吸道感染	1.40%	0.90%	0.90%
腹痛	1.40%	0.50%	0.50%

在盐酸非索非那定/盐酸伪麻黄碱混合物组发生的许多不良反应大多数也见于盐酸伪麻黄碱组、如失眠、头痛、恶心、口干、头晕，不安、神经过敏、焦虑和心悸。
本品在国内完成的临床试验中共发生不良事件13例(21例次，n=113)，发生率为11.50%。在21例次的不良事件中，有20例次经临床判断与药物有关，1例次与药物可能无关。与药物有关的不良反应具体表现为：口干7例次、头痛2例次、嗜睡2例次、头晕3例次、心悸1例次、咽痛1例次、头昏1例次、乏力2例次、失眠1例次。不良反应发生程度均为轻度，勿需处理或中断治疗。
盐酸非索非那定  在以安慰剂为对照的临床试验中，2461例病人服用盐酸非索非那定20～240mg(一日两次)，其不良反应与安慰剂组相似。不良反应(包括思睡)的发生率与剂量无相关性，在一些根据性别、年龄和种族分组的亚组的病人，不良反应的发生率相近似。由于服用盐酸非索非那定产生不良反应而退出试验的发生率，盐酸非索非那定组为2.2%，安慰剂组为3.3%。
盐酸伪麻黄碱  盐酸伪麻黄碱可能会对敏感性病人引起轻度的中枢神经系统兴奋，症状为神经紧张、兴奋、不安、头昏、眼花、失眠。发生头痛、思睡、心动过速、心悸、血压升高和心律不齐等症状也有报告。拟交感胺药物也会引起其他不良症状如：恐惧、焦虑、紧张、震颤、幻觉、抽搐、面色苍白、呼吸困难、排尿困难和心力衰竭。

1.对本品成份、拟肾上腺素药物或其他相似化学结构药物有过敏性或特异反应的患者禁用。
2.禁用于窄角型青光眼、尿潴留患者，以及服用单胺氧化酶抑制剂期间或停药14天内的患者。
3.禁用于严重高血压、严重冠心病患者。

1.运动员慎用。
2.本品应慎用于高血压、糖尿病、缺血性心脏病、眼内压增高、甲状腺肿大、肾功能不全和前列腺增生患者。
3.由于肾功能不良病人对非索非那定和伪麻黄碱的消除能力下降，因此应使用较低的初始剂量(每天一片)。
4.本品为处方药，适用于减轻季节性过敏性鼻炎症状，患者应按处方指导用药，不得超过推荐剂量，如果出现神经过敏、头昏、眼花或失眠，应停止服用和请教医师。
5.不要在服用本品同时服用含抗组胺及减鼻充血剂的处方及非处方药。
6.不要捣碎或咀嚼药片，应整颗吞服，不要同时进食食物。
7.如正在服用其它药物，使用本品前应向医师或药师咨询。
8.本品应在室温，密封，干燥处保存，并放置于儿童不可触及的地方。

妊娠期妇女慎用。对妊娠妇女尚未有很充足、可靠的研究。只有在对胎儿的潜在利益大于潜在危险时，才能给妊娠妇女使用本品。
由于对怀孕妇女未进行充分的、良好对照研究，因此在怀孕期间只有当潜在的利益远大于对胎儿的危害时才能使用盐酸非索非那定。
对哺乳期妇女未进行充分的、良好对照的研究。因为许多药物均可以经乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用本品。哺乳期妇女单独服用盐酸伪麻黄碱可通过乳汁分泌，乳汁中伪麻黄碱的浓度比血液中高。乳汁中的AUC为血浆中AUC的2～3倍，乳汁中可检测到0.4%～0.7%的伪麻黄碱。决定是停止哺乳还是停止用药，必须根据药物对哺乳妇女的作用而决定，因此，当给哺乳妇女使用本品时应特别谨慎。

尚无12岁以下的小儿使用本品的安全性和有效性的资料。

本品的临床试验没有足够的关于65岁或以上老年人对药物反应是否与年轻人不同的数据。虽然老年人更容易对拟交感胺药物有副反应，但是没有其他实验证明老年人与年轻人对药物有不同反应。考虑到老年患者肝脏、肾脏、心脏功能下降以及其他伴随疾病，若用本品治疗，老年患者不良反应发生率有可能较高，所以老年患者应慎用本品，通常应使用低的起始剂量。
伪麻黄碱是本品的一种成份，主要通过肾脏排泄，因此肾功能不全患者使用本品将有更大的不良反应风险。由于肾功能下降在老年患者中比较常见，因此剂量的选择要非常小心，有必要对肾功能进行监测。

盐酸非索非那定和盐酸伪麻黄碱不会产生相互的药代动力学影响。
非索非那定被证明具有极低的代谢率(大约5%)，但非索非那定与酮康唑或红霉素合用会导致非索非那定的血药浓度增加。非索非那定不影响酮康唑和红霉素的药代动力学。在两项独立的研究中，正常健康受试者(每项24例)服用盐酸非索非那定120mg(一天两次，推荐剂量的两倍)在稳态下，与红霉素500mg(每8小时一次)或酮康唑400mg(一日一次)联用。结果表明，单独服用盐酸非索非那定与联用红霉素或酮康唑比较，副作用的发生或QTc间期都无差异。
研究结果摘要见下表：

健康受试者(24例)联用盐酸非索非那定(120mg、每12小时一次，推荐剂量的两倍)七天后对非索非那定稳态药动学的影响
联用药	红霉素	酮康唑
Cmaxss	82%	135%
AUCSS(0-12h)	109%	164%
系统暴露程度	500mg，每8小时一次	400mg，一天一次

血药浓度的变化是在临床试验所达到的血药浓度范围内。
相互作用机理已使用体外、原位、体内动物模型进行评价。这些研究表明酮康唑或红霉素联合给药会促进非索非那定在胃肠道的吸收。非索非那定的生物活性的增加可能与相关载体的作用有关，如p-糖蛋白。体内动物研究也表明除了促进非索非那定吸收外，酮康唑能减少非索非那定在胃肠道分泌，同时红霉素也可能减少其在胆汁中的排泄。
由于含有伪麻黄碱成份，本品禁用于服用单胺氧化酶抑制剂期间或停药14天内的患者。本品与具有干扰交感神经活性的抗高血压药物(如甲基多巴、美加明和利血平)联用会降低抗高血压药物的药效。当伪麻黄碱与洋地黄联用的时候，会使异位起搏点活动增加。本品与其他拟交感胺药物一起使用时要特别小心，因为两种药物对心血管系统的共同作用会对病人有危害。
未发现与其它药物相互作用的报道。如正在服用其它药物，使用本品前应向医师或药师咨询。

有关盐酸非索非那定服用过量的信息很有限，然而，有出现头晕、思睡和口干的相关报告。盐酸伪麻黄碱是本品的一种成份，应用盐酸伪麻黄碱急性过量的有关信息只限见于毒品市场。单独服用盐酸非索非那定剂量至800mg(6个正常志愿者以此剂量水平)以及至690mg(3个正常志愿者以此剂量水平)，每天两次，持续一个月，没有发现引起具有临床意义的不良反应。
服用大剂量时，拟交感神经药会使人发生眼花、头痛、恶心、呕吐、出汗、口渴、心动过速、胸口疼痛、心悸、排尿困难、肌肉无力、紧张、焦虑、不安静和失眠。许多病人会出现迷惑和幻觉的中毒性精神症状，一些病人可能发生心律不齐、循环衰竭、抽搐、昏迷和呼吸衰竭。
在过量服用的情况下，要考虑采用标准措施以清除未吸收的药物。建议进行对症和辅助治疗。血液透析不能有效地清除血中的非索非那定(最高1.7%被清除)，而尚未知血液透析是否能有效地清除伪麻黄碱。

药理作用
本品为非索非那定与伪麻黄碱组成的复方制剂。其中非索非那定具有选择性外周H₁受体拮抗作用的抗组胺药物。非索非那定在大鼠中抑制组胺从腹膜肥大细胞释放。在实验动物中，未观察到抗胆碱、α₁-肾上腺素受体或β-肾上腺素受体阻断作用，也未观察到镇静或其它对中枢神经系统作用。非索非那定不能通过血脑屏障。伪麻黄碱为拟肾上腺素药，可收缩鼻粘膜血管，减轻鼻塞、流涕症状。
毒理研究
非索非那定
对QT_C的影响：狗口服盐酸非索非那定一天2次，剂量30mg/kg(血浆中原药浓度相当于推荐成人最大口服剂量下的9倍)，家兔静脉注射10mg/kg(血浆中原药浓度相当于推荐成人最大口服剂量下的20倍)，给药1小时，没有出现QT_C延长。对钙通道流、延迟性钾通道流、豚鼠肌细胞动作电位周期、新生大鼠肌细胞钠通道流、人体心脏克隆的多个延迟整流钾通道(盐酸非索非那定的浓度达到1×10^-5M)均未见明显影响。
遗传毒性：盐酸非索非那定体外细菌回复突变试验、CHO/HGPRT正向突变试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。小鼠体内微核试验结果阴性。
生殖毒性：大鼠口服盐酸非索非那定150mg/kg(相当于推荐临床最大口服剂量下暴露量的3倍)，观察到剂量依赖性的胚胎植入数量减少和植入后丢失增加，幼仔体重增加和存活率呈剂量相关性地下降。大鼠或家兔口服盐酸非索非那定300mg/kg(相当于推荐临床最大口服剂量下暴露量的4倍或31倍)未见致畸作用。
致癌性：小鼠18个月和大鼠24个月的研究中，口服盐酸非索非那定的剂量为150mg/kg(分别为推荐成人和儿童最大口服剂量下暴露量的3倍或5倍)，未观察到致癌性。

本品中的盐酸非索非那定和盐酸伪麻黄碱的生物利用度与单独服用盐酸非索非那定和盐酸伪麻黄碱两种成份时没有差别。
药动学：单独服用盐酸伪麻黄碱和盐酸非索非那定显示良好的药动学特性。口服盐酸非索非那定120mg(一日两次)其药动学呈线性。正常受试者给盐酸非索非那定60mg(一日两次)至稳态，非索非那定的平均消除半衰期为14.4小时。在人体代谢动力学研究中，盐酸非索非那定的[¹⁴C]标记在粪便和尿中分别为80%和11%。只有约总剂量的5%被代谢。因为盐酸非索非那定的绝对生物利用度不确定，所以排泄物中的药物成份是未被吸收还是通过胆汁排泄的尚未知。盐酸非索非那定的药代动力学在季节性过敏鼻炎病人和健康受试者是相似的，在青少年(12～16岁)与成年患者之间非索非那定的血浆达峰浓度是相似的，非索非那定血浆蛋白结合率为60%～70%，与之结合主要是白蛋白和Α₁-酸性糖蛋白。
伪麻黄碱的消除与尿中的pH相关，其平均消除半衰期为4～6小时。当尿中的pH低于6时，消除半衰期会降低，而高于8时，消除半衰期会增加。
食用高脂肪食物时服用TELFAST-D(欧洲上市的同品种)使非索非那定的达峰浓度(C_max)减少46%，AUC减少42%，达峰时间T_max可延长50%。但食物不影响伪麻黄碱的吸收速度和程度。因此不推荐本品和食物一起服用。
特殊人群：单次口服80mg盐酸非索非那定，比较特殊人群(如老人、肝和肾功能损伤患者)和健康受试者的药代动力学，情况如下：
年龄的影响：老年者(＞65岁)的盐酸非索非那定的达峰浓度比健康受试者(＜65岁)高99%，但平均消除半衰期与健康受试者相似。
肾功能不全：轻度(肌酐清除率41～80mL/min)至重度(肌酐清除率11～40mL/min)肾功能不全患者的非索非那定的血浆达峰浓度分别比正常受试者高87%和111%，消除半衰期分别比健康受试者长59%和72%。透析病人(肌酐清除率＜10mL/min)的血浆达峰浓度比健康受试者高82%、血浆半衰期比健康受试者长31%。口服盐酸伪麻黄碱约有55%～75%以原形物经尿排泄，剩余物在肝脏代谢。因此，伪麻黄碱可能在肾功能不全病人中积蓄。考虑到肾功能损伤患者用药后盐酸非索非那定和盐酸伪麻黄碱的生物利用度提高和半衰期延长，这类病人推荐起始剂量以一天1次，一次1片为宜(见用法与用量)。
肝功能不全：肝病患者与健康受试者的盐酸非索非那定的药代动力学没有本质上的区别，而盐酸伪麻黄碱的药代动力学方面的比较有待研究。
性别差异：数个试验观察表明，在盐酸非索非那定药动学研究中，不存在临床意义上的性别相关的差异。

密封，在25℃以下干燥处保存。

铝塑包装，6粒/盒。

24个月

国药准字H20140145

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