卡泊三醇倍他米松凝胶

核准日期：2015年12月12日
修改日期：2016年6月15日

外

本品为复方制剂，其组份为：每g含卡泊三醇(以无水化物计)50μg与二丙酸倍他米松(以倍他米松计)0.5mg。

本品为无色至类白色的半透明脂质凝胶。

用于成人头部银屑病的外用治疗。

卡泊三醇50μg/g，倍他米松0.5mg/g。

用量
每日一次用于受累皮损。推荐4周为一个疗程，如果一个疗程结束后需要继续或重新开始治疗，应经医学评估后在常规医学监测下继续进行。
所有受累头皮区域均可使用本品进行治疗。一般每日1-4g即可(4g约为一茶匙)。
使用含卡泊三醇的药物时，每日最大剂量不应超过15g，治疗面积不应超过体表面积的30%。
给药方法
使用前请摇匀药瓶，然后将本品涂于受累皮损。本品不可用于脸部或眼睛。用后请立即洗手。

使用前先摇匀药瓶。

将本品挤一滴于指尖。

直接将本品抹于头皮患处。根据皮损面积搽药，一般每日1-4g即可。(4g约为一茶匙)

为达到最佳效果，建议使用本品后不要立即洗头，使其在头皮上保留一夜或一日。然后，按以下方法冲洗头发。

将洗发水涂在用药部位的干发上。(不可先冲水)

按摩头发与头皮，在冲洗前让洗发水保留几分钟。

最后正常冲洗头发。

不良反应发生率的估计是基于多个临床研究数据的合并分析，包括上市后的安全性研究和自发报告。
治疗期间，报告最多的不良反应为瘙痒。
不良反应按照MedDRA器官系统分类列出，单个不良反应按照发生频率从高到低降序排列。每个频率组中，不良反应按照严重程度降序排列。
非常常见           ≥1/10
常见               ≥1/100且＜1/10
少见               ≥1/1,000且＜1/100
罕见               ≥1/10,000且＜1/1,000
非常罕见           ＜1/10,000

感染和传染
少见     ≥1/1,000且＜1/100	皮肤感染* 毛囊炎
免疫系统疾病
罕见     ≥1/10,000且＜1/1,000	过敏反应
眼部异常
少见     ≥1/1,000且＜1/100	眼部刺激
皮肤及皮下组织疾病
常见    ≥1/100且＜1/10	瘙痒
少见    ≥1/1,000且＜1/100	银屑病加重 皮炎 红斑 皮疹** 痤疮 皮肤烧灼感 皮肤刺激 皮肤干燥
罕见     ≥1/10,000且＜1/1,000	萎缩纹 表皮剥脱
全身疾病和用药部位症状
少见    ≥1/1,000且＜1/100	用药部位疼痛***
罕见    ≥1/10,000且＜1/1,000	反跳

*已有包括细菌、真菌和病毒性皮肤感染的报告
**已收到如红斑疹和脓疱疹等多种类型皮疹反应的报告
***用药部位疼痛包括用药部位的灼烧感
同时，认为下列不良反应分别与卡泊三醇和倍他米松的药理学类别相关：
卡泊三醇
不良反应包括用药部位皮肤反应、瘙痒、皮肤刺激、皮肤烧灼及针刺感、皮肤干燥、红斑、皮疹、皮炎、湿疹、银屑病加重、光敏反应及包括非常罕见的血管性水肿及面部水肿病例的过敏反应。
局部使用后，可能引起高钙血症和高钙尿症的全身反应非常罕见。
二丙酸倍他米松
局部使用，特别是在持续长时间使用后，用药部位会出现的不良反应，包括皮肤萎缩、毛细血管扩张、出现萎缩纹、毛囊炎、多毛症、口周皮炎、过敏性接触性皮炎、色素脱失及胶状粟粒疹。治疗银屑病时，患者有发生泛发性脓疱型银屑病的风险。
成年人局部使用皮质类固醇很少出现全身反应，但是一旦发生，会比较严重。尤其是在长期治疗后可能出现肾上腺素皮质抑制、白内障、感染、糖尿病代谢控制受影响及眼压升高。在封包情况下(用塑料敷裹或皮肤皱褶处使用)，或者大面积及长期治疗的过程中更容易发生全身反应。

禁用于对药物活性成分或任一辅料过敏者。
禁用于红皮病型、剥脱性和脓疱型银屑病患者。
由于本品含卡泊三醇，因而已知有钙代谢紊乱的患者禁用。
由于本品含有皮质类固醇，因而在下列情况下禁用：病毒性皮肤病(如疱疹、水痘)、真菌或细菌性皮肤感染、寄生虫感染、有结核相关皮肤表现、口周皮炎、皮肤萎缩、萎缩纹、皮肤静脉脆化、鱼鳞病、寻常痤疮、玫瑰痤疮、酒渣鼻、溃疡及有创伤。

对内分泌系统的影响
因本品含有Ⅲ类强效类固醇药物，不可与其他类固醇药物同时使用。皮质类固醇用于全身治疗时产生的不良反应，如肾上腺皮质抑制以及对糖尿病代谢控制的影响，在局部给药时也可能因有全身吸收而出现。考虑到会增加皮质类固醇的全身吸收，应避免使用封包敷料，避免将本品用于大面积受损皮肤、粘膜或皮肤褶皱部位。
在一项研究中，对头皮和身体均广泛受累的银屑病患者联合使用大剂量本品(用于头皮)及大剂量卡泊三醇倍他米松软膏(用于身体)进行治疗，4周后32位患者中有5位对促肾上腺皮质激素(ACTH)激发的皮质醇反应出现边缘性降低。
对钙代谢的影响
由于本品含有卡泊三醇，如果使用量超过推荐的每日最大剂量(15g)，可能会出现高钙血症。但停止治疗后，血清钙可以恢复正常。按照建议的方法使用卡泊三醇，高钙血症的发生率非常小。
局部不良反应
因本品含有Ⅲ类强效类固醇药物，不得与其他皮质类固醇药物同时使用。
脸部及生殖器皮肤对皮质类固醇非常敏感，请勿在这些部位使用本品。应指导患者正确使用以免本品用于或因意外接触到脸部、口部和眼睛。每次使用后应立即洗手，以免手上的药物碰触到这些部位。
合并皮肤感染
皮肤病灶出现继发感染时，应使用抗生素进行治疗。如果感染进一步加重，应停止使用皮质类固醇类药物。
停止治疗
局部使用皮质类固醇治疗银屑病，在治疗停止后可能会发生泛发性脓疱型银屑病或出现疾病反跳现象。因此在停止治疗后应继续对患者进行医学监测。
长期使用
长期使用本品会增加发生局部及全身皮质类固醇不良反应的风险。一旦出现与长期使用皮质类固醇相关的不良反应，应停止治疗。
尚未评估的使用
尚无使用本品治疗滴状银屑病的经验。
联合治疗及紫外光暴露
已有使用卡泊三醇倍他米松软膏治疗躯体部位银屑病的同时用本品治疗头皮部位银屑病的经验，但本品与其他银屑病局部用治疗药物用于同一部位或与其他全身用药物及光疗法联合应用的经验是有限的。
用本品治疗期间，建议患者减少或避免过度暴露于自然光或人工光下。仅在医生和患者的评估利大于弊时，方可局部用卡泊三醇联合紫外线照射(UVR)进行治疗。
辅料引起的不良反应
本品含有辅料丁羟甲苯(E321)，该成分可能引起局部皮肤反应(如接触性皮炎)，或眼睛和粘膜刺激。
对驾车及仪器操作能力的影响
使用本品后对驾车及仪器操作能力没有影响，或影响可以忽略不计。
肝肾功能受损者
没有对本品治疗伴有严重肾功能不全或重度肝脏疾病患者的安全性和有效性进行评估。

孕妇
尚无足够的数据支持孕妇使用本品。动物试验提示糖皮质激素可致生殖毒性，但是一些流行病学研究(孕妇病例数少于300)结果显示妊娠期间使用皮质类固醇的妇女并没有分娩出先天畸形的婴儿。人类使用本品的潜在风险尚不明确。因此孕妇只有在潜在获益大于风险时方可使用本品。
哺乳期妇女
倍他米松可以分泌至乳汁，但在治疗剂量内不会对婴儿产生不良影响。没有数据显示卡泊三醇在乳汁中分泌，但哺乳期妇女使用本品应慎重。患者在哺乳期间不应用于乳房部位。

尚未确定18岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性。

在治疗头部银屑病的对照临床研究中，共有334位受试者年龄在65岁以上(包括65岁)，其中84位在75岁以上(包括75岁)。
没有观察到上述年龄段的受试者使用本品的安全性和有效性与年轻受试者有差异。所有临床使用的报告中也没有发现老年人与年轻患者之间有任何反应差异。

尚未进行药物相互作用的研究。

使用本品超出推荐剂量时可能会引起血清钙水平升高，但停止用药后会下降。高钙血症的症状包括多尿、便秘、肌肉无力、意识模糊及昏迷。
长时间过度使用局部用皮质类固醇可能会抑制脑垂体-肾上腺功能，导致可逆的继发性肾上腺功能不足。出现这种情况时应对症治疗。
如果发生慢性毒性作用，皮质类固醇的治疗必须逐渐减量至停用。
据报道，由于错误使用，一位泛发性红皮病型银屑病患者连续5个月每周使用240g(每日剂量约为34g)卡泊三醇倍他米松软膏(推荐最大剂量为每日15g)，在治疗期间出现了柯兴氏综合征，并在突然停药后发生了脓疱型银屑病。

泛发性头皮及身体部位银屑病患者联合使用卡泊三醇倍他米松凝胶及卡泊三醇倍他米松软膏，每周最大剂量达106g，然后检测患者血清中的皮质醇水平以测量肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)的反应。经过4周治疗后，32位患者中有5位患者(15.6%)的血清皮质醇水平在促肾上腺皮质激素激发30分钟后出现边缘性降低现象。而11位持续治疗至第8周的患者中，有2位(18.2%)出现此现象。所有这些患者的血清皮质醇的水平在促肾上腺皮质激素(ACTH)激发60分钟后恢复正常。也没有观察到这些患者钙代谢改变的证据。对于HPA(下丘脑-垂体-肾上腺皮质)轴抑制，这项研究显示非常大剂量地使用卡泊三醇倍他米松凝胶及软膏可能对HPA轴产生微弱的影响。
在两项随机、双盲、为期8周的临床试验中对每日一次使用卡泊三醇倍他米松凝胶的有效性进行了研究，共有2900位根据“研究者对疾病严重程度的总体评估(IGA)”至少为轻度的头皮部位银屑病患者参与。对照组为二丙酸倍他米松凝胶剂组、卡泊三醇凝胶剂组以及(其中一项研究)不含任何活性成分的凝胶赋形剂组。所有药物均每天使用一次。主要疗效标准(第8周时根据IGA为体征消失或极轻度)的结果显示卡泊三醇倍他米松凝胶的有效性在统计学上显著优于其他对照组。而且对起效时间的分析显示在治疗第二周后就出现明显的差异。

体征消失或极轻度的患者百分比%	卡泊三醇倍他米松凝胶(n=1,108)	二丙酸倍他米松(n=1,118)	卡泊三醇 (n=558)	凝胶赋形剂 (n=136)
第2周	53.2%	42.8%1	17.2%1	11.8%1
第8周	69.8%	62.5%1	40.1%1	22.8%1

¹ 有效性显著低于卡泊三醇倍他米松凝胶(P＜0.001)
另一项随机、研究者单盲的临床试验中，共有312位根据“研究者对疾病严重程度的总体评估(IGA)”至少为中度的头皮部位银屑病患者参加。患者每天使用一次卡泊三醇倍他米松凝胶或每天使用两次卡泊三醇头皮搽剂，持续治疗8周。主要疗效标准(第8周时根据IGA为体征消失或极轻度)的结果表明卡泊三醇倍他米松凝胶与对照组相比疗效具有显著统计学意义。

体征消失或极轻度的患者百分比%	卡泊三醇倍他米松凝胶 (n=207)	卡泊三醇头皮搽剂 (n=105)
第8周	68.6%	31.4%1

¹ 有效性显著低于卡泊三醇倍他米松凝胶(P＜0.001)
一项随机双盲的长期临床试验中，共有873位根据“研究者对疾病严重程度的总体评估(IGA)”至少为中度的头皮部位患有银屑病的患者参加。患者分别使用卡泊三醇倍他米松凝胶及卡泊三醇凝胶剂，使用方法均为每天1次，共持续52周，治疗期间如需要可以间歇使用。由皮肤科医生(独立的、盲态专家小组)鉴别可能与头皮长期使用皮质类固醇相关的不良事件，两个治疗组中患者发生此类不良事件的比率没有差异(卡泊三醇倍他米松凝胶组2.6%，卡泊三醇组3.0%;P=0.73)。没有皮肤萎缩的病例报告。

药理作用
本品为卡泊三醇和二丙酸倍他米松组成的复方制剂。卡泊三醇是一种维生素D类似物，体外数据提示卡泊三醇能诱导分化及抑制角化细胞的增殖，这是治疗银屑病的基础。与其他局部作用皮质类固醇类似，二丙酸倍他米松具有抗炎、止痒、血管收缩和免疫抑制特性，但不能从根本上治愈疾病。虽然封包治疗可增加角质层渗透从而提高疗效，但不良反应的发生率也将随之增加。目前，局部用类固醇的抗炎活性机理尚不明确。
毒理研究
生殖毒性：
在动物中进行的皮质类固醇研究显示有生殖毒性(颚裂、骨骼畸形)。大鼠长期经口给予皮质类固醇的生殖毒性研究发现可延长孕期、增加分娩时间和分娩难度。此外，还发现子代的生存率、体重及体重增加均有所降低。对生育力未见影响。尚无与人相关的信息。
大鼠经口给予卡泊三醇或二丙酸倍他米松，雌、雄性大鼠生育力均未见明显损害。
致癌性：
一项小鼠皮肤给药致癌性试验和一项大鼠经口给药致癌性试验中均未见卡泊三醇有致癌性风险。
白化无毛小鼠反复暴露于紫外线照射和卡泊三醇皮肤给药40周，剂量分别为9、30和90μg/m²/天(分别相当于60kg成年人每天推荐最大剂量的0.25、0.84和2.5倍)，可见随剂量增加，会缩短紫外线照射而形成皮肤癌的时间(仅雄性小鼠具有统计学意义)，提示卡泊三醇可能增加UVR诱导皮肤癌症的效应。
一项小鼠皮肤给药致癌性试验和一项大鼠经口给药致癌性试验中均未见二丙酸倍他米松有致癌性风险。尚未进行二丙酸倍他米松的光致癌性研究。
其它：
家兔局部耐受性试验显示本品可导致轻至中度的皮肤刺激及一过性的轻微眼部刺激。

对大鼠和豚鼠进行的研究显示，局部使用卡泊三醇倍他米松凝胶时卡泊三醇和二丙酸倍他米松的全身暴露量与局部使用卡泊三醇倍他米松软膏类似。用放射性标记的软膏进行的临床研究显示，正常皮肤(面积为625cm²)使用卡泊三醇倍他米松软膏，12小时后全身吸收的卡泊三醇和二丙酸倍他米松的量低于用量(2.5g)的1%。用于斑块状银屑病及封包治疗可以增加局部皮质类固醇的吸收。通过受损皮肤吸收的皮质类固醇大约为24%。
全身吸收后的两个活性成分-卡泊三醇和二丙酸倍他米松，会被广泛快速地代谢。蛋白质结合率约为64%。静脉给药后血浆消除半衰期为5-6小时。由于药物会在皮肤中积蓄，皮肤给药后的消除需要数天。倍他米松主要在肝脏代谢，但也有部分会在肾脏代谢为葡萄糖苷酸和硫酸酯。卡泊三醇主要经粪便排泄(大鼠和豚鼠)，二丙酸倍他米松主要经尿液排泄(大鼠和小鼠)。用放射性标记的卡泊三醇和二丙酸倍他米松对大鼠进行的组织分布研究显示肾脏和肝脏的放射活性最高。
34名头皮和身体部位泛发性银屑病患者联合使用卡泊三醇倍他米松凝胶和卡泊三醇倍他米松软膏治疗4到8周，所有患者的血样中卡泊三醇和二丙酸倍他米松含量均低于定量限。在部分患者中可以定量检测出一种卡泊三醇代谢物和一种二丙酸倍他米松代谢物。

将药瓶置于外包装内以避光，请勿冷藏。
请置于儿童接触不到的地方。

高密度聚乙烯瓶装，瓶嘴材料为低密度聚乙烯，螺纹瓶盖材料为高密度聚乙烯。
1瓶/盒。

24个月。开封后请在3个月内使用。

执行药品注册标准JX201500069

H20150372  H20150687

企业名称：LEO Laboratories Ltd
爱尔兰利奥制药有限公司
生产地址：285 Cashel Road,Crumlin Dublin 12,Ireland
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