复方维A酸凝胶

核准日期：2007年5月10日
修改日期：2010年12月11日
          2011年03月21日

外

本品为复方制剂，其组分为维A酸0.025%和红霉素4%。

本品为无色至微黄色凝胶。

用于治疗寻常痤疮，主要为黑头粉刺，丘疹性痤疮，脓疱性痤疮。对大部分严重的聚合性痤疮无效，对Ⅳ度痤疮无效。

维A酸0.025%，红霉素4%。

用法：用药部位先彻底用中性肥皂和水清洗晾干后，再用指尖轻涂本品于该处，每天一次，最好于睡前使用，不要揉擦，注意不要用于眼、口、鼻等黏膜附近，以免刺激。从小剂量开始，逐渐加大剂量，如涂药量过多，不仅不能加速疗效，反而会发生红斑、脱皮或其他不适。
使用时，可能会伴随出现短暂的局部发热或刺激感。若局部出现严重的炎症反应应停药。
一旦出现不良反应，可考虑停药或减少用药次数。不良反应消失后，可重新考虑使用本品。某些患者在使用本品的早期，可能会出现寻常痤疮外观上的恶化现象。
治疗效果可能出现在使用本品2～3周后。但是，理想的治疗效果出现在使用本品8～10周。一旦使用本品寻常痤疮有所改善，则减少用药次数症状也可能有所缓解。
使用本品的患者可以同时使用美容剂。但是，同时合用收敛剂可能会使症状恶化。

皮肤敏感的个人，尤其对于其面色白皙者，使用本品可能会出现面色通红、水肿、水泡或结痂。偶有报道出现疼痛，烧灼感，触痛，刺激和瘙痒等不良反应。若上述不良反应发生，应停止使用本药直到皮肤的完整性得到恢复，或适当调整用药计划以达到患者可以忍受的程度。有报道，反复应用维A酸，出现短暂高色素沉着或低色素沉着。迄今为止，所有临床上使用维A酸出现的不良反应，在停止用药后，都是可以恢复的。局部使用红霉素可能出现脱屑和过度干燥。许多患者也出现轻度到中度刺激反应。但出现严重刺激反应的病例较少。也可出现荨麻疹，油腻，口周皮肤变韧、干裂等现象。

妊娠起初3个月内妇女禁用。急性或亚急性皮炎，湿疹类皮肤病患者禁用。对维A酸和/或红霉素和/或其中任一成份过敏者禁用。

1.请不要将本品用于湿疹，炎症或创伤的皮肤。有报道，维A酸可引发湿疹皮肤严重的刺激反应，因此有此症状的患者用此药时应特别慎重。
2.使用时要避开黏膜和敏感部位，如眼，鼻，口。
3.请不要滥用本品。否则不但不能加快治疗，反而会刺激皮肤。
4.在使用本品期间，没有医生建议，请不要使用其他痤疮用药或皮肤用药。
5.日光可加重维A酸对皮肤的刺激导致维A酸分解，动物实验提示维A酸可增强紫外线致癌能力，因此本品最宜在晚间及睡前应用，治疗过程应避免日晒，或采用遮光措施。
6.若出现晒斑，请停用本品，并征求医生的意见。
7.只允许您本人使用本品，请不要让其他人使用。
8.若使用本品后，您有一些特殊的用药反应，请寻求医生的帮助。
9.用药期间最好使用水性化妆品，避免使用醇性化妆品。
10.如果您是一名育龄妇女，请向医生咨询。
11.本品中所含的抗菌素，在使用中可能会出现耐红霉素的细菌过度繁殖，或者出现起初对红霉素敏感的细菌，后来发生耐药的现象。红霉素与大环内酯类抗菌素之间会出现交叉耐药的现象。一旦上述现象发生，应停止使用本品，并采取相应措施。红霉素和克林霉素之间有交叉耐药现象少有报道。

处于生育期的妇女只有避孕咨询后方可局部应用维A酸。建议怀孕期妇女不要使用复方红霉素凝胶。
在怀孕期间局部使用维A酸的妇女出现分娩有出生缺陷儿童的情况少有报道。但是，缺乏关于怀孕期妇女局部使用维A酸的严格病例对照研究。
关于怀孕期妇女使用红霉素的安全性研究不明确，红霉素可以通过胎盘屏障。
维A酸是否经人类乳汁分泌尚不清楚，但红霉素是经人类乳汁分泌。所以对于哺乳期妇女使用本品时，要综合考虑是停药还是停止哺乳。

尚未明确。

尚未明确。

使用本品之前，建议停止使用其他外用治疗痤疮的药物。在使用本品时，若局部再使用其他药物时可能会导致更加强烈的反应，应警惕。当合用含有蜕皮成分的药物(如硫、间苯二酚、过氧苯甲酰或水杨酸)时，需特别警惕。若有使用含有蜕皮成分的药物的情况，最好在开始使用本品前，让皮肤休息一段时间，以清除脱皮作用。同时使用研磨剂、药物肥皂、含有酒精的化妆品或在使用剃须液后应用收敛剂，都可能加重局部用药部位的干燥和刺激作用。

使用过量会引起红斑、皮肤严重脱皮、不适；另一方面，过量应用不会加快治疗及加强疗效。若有不良反应的发生，应减少用药次数和用量。

药理作用
维A酸是维生素A类的衍生物，其确切的作用机制尚不清楚。现有证据表明，局部使用维A酸治疗痤疮(即粉刺)的作用是源于其对异常毛囊角化的调节。毛囊粉刺形成伴有上皮细胞的过度角化。维A酸促进角化细胞分离，使角化细胞从毛囊脱落。通过增强毛囊上皮的有丝分裂活性，维A酸还可增加稀薄、疏松粘附角化细胞的转化率。由于这些作用，粉刺内容物被排出，并减少微粉刺及寻常性痤疮先兆皮损的形成。
另外，维A酸通过调节表皮细胞的增殖和分化起作用。此作用由与维A酸结合的核维A酸受体介导。这些核受体的激活引起基因表达的改变。维A酸引起基因表达改变而调节皮肤功能的确切作用机理尚不清楚。
维A酸尚可作用于黑色素细胞和真皮成纤维细胞，有助于改善因光损伤所致色素过度沉着，纠正或预防生理性老化、光辐射等对真皮结缔组织生化成分及形态结构引起的异常。
红霉素属大环内酯类抗生素，其治疗痤疮确切的作用机制尚不明确。红霉素通过与易感菌核糖体的50S亚基可逆性结合，使细菌蛋白质合成受抑制。红霉素系抑菌剂，但在高浓度时对某些细菌也具杀菌作用。
毒理研究
(1)急性毒性
红霉素，小鼠经静脉给药的LD₅₀为425mg/kg，小鼠经皮下给药的LD₅₀为1849mg/kg，小鼠经口给药的LD₅₀为2927mg/kg。ERYGEL(2%红霉素凝胶)产品的介绍中指出，包含其酒精溶质在内，大鼠经口给药的LD₅₀值，在7.06～10.6g/kg之间。
维A酸，小鼠经皮下给药的LD₅₀为790mg/kg，小鼠经口给药的LD₅₀为2200mg/kg；大鼠经皮下给药的LD₅₀为790mg/kg，大鼠经口给药的LD₅₀为2000mg/kg。
(2)长期毒性、致突变、生殖毒性
复方红霉素凝胶为皮肤外用药，在局部发挥作用。红霉素口服制剂在临床上广泛使用，安全性已经得到临床验证。
Ames试验和小鼠体内微核试验均表明维A酸凝胶无致突变性。
尚未进行维A酸皮肤用药的Ⅰ段和Ⅲ段生殖毒性试验。大鼠口服维A酸的Ⅰ段和Ⅲ段试验结果表明，剂量大于2mg/kg/天(＞平均推荐人外用临床剂量的400倍)时，新生儿存活率下降、生长迟缓。
口服维A酸对大鼠、小鼠、兔、仓鼠和类人灵长类有致畸作用。大鼠口服维A酸剂量为平均推荐人外用临床剂量的1000倍时有致畸作用和胎儿毒性。已有报道，不同种属的大鼠，致畸剂量不同。猕猴对维A酸的代谢比其他种属更接近人类，当剂量为10mg/kg/天或更高时，出现胎儿异常，但在5mg/kg/天(为平均推荐人外用临床剂量的1000倍)剂量未观察到此现象，虽然在所有剂量组都观察到骨骼变异增加。据报道，胚胎死亡率及吸收胎呈剂量依赖性增加。相似的结果在豚尾猴中也有报道。
动物局部用维A酸的致畸试验结果不明确。Wistar大鼠局部用维A酸剂量大于1mg/kg/天(为平均推荐人外用临床剂量的200倍)有致畸作用(短尾或卷尾)。也有报道皮肤用10mg/kg/天剂量时胎儿有异常(肱骨：短13%，弯6%，两端骨化不全14%)。另有报道，新西兰白兔剂量约为推荐人外用临床剂量的80倍时，圆顶和脑积水发生率增加，这是此种属中维A酸引起胎儿异常的典型表现。
形成对比的是，几项经严格控制的动物试验结果表明，大鼠和兔外用维A酸剂量分别为推荐人外用临床剂量的100和200倍时无致畸作用。
兔皮肤外用维A酸剂量为推荐人外用临床剂量的100倍时有胎儿毒性。大鼠口服维A酸剂量为推荐人外用临床剂量的500倍时有胎儿毒性。
在一项CD-1小鼠终身皮肤研究中，动物使用剂量为平均推荐人外用临床剂量的100或200倍，观察到雌性小鼠出现少量皮肤肿瘤，雄性小鼠则出现肝肿瘤。这些结果的生物学意义尚不清楚，因为此结果出现在超过维A酸皮肤最大耐受量(MTD)剂量组，而且在此种属小鼠的肿瘤自然发生率范围内。当本品外用剂量为平均推荐人外用临床剂量的5倍时，未发现有潜在致癌性(推荐人外用临床剂量即50kg人每天使用0.05%的维A酸乳膏500mg)。
在一项慢性、为期2年的测定小鼠体内维生素A的试验中，所有维生素A治疗组皮肤基底层中有弥散性的淀粉沉积。CD-1小鼠进行的相似研究结果表明，治疗皮肤局部有透明样改变，赋形剂对照组、0.25、0.5和1mg/kg组这些改变的发生率分别为雄鼠0/50、3/50、3/50和2/50，雌鼠1/50、0/50、4/50和2/50。
无毛白化小鼠研究结果表明，维A酸可能增加致癌剂量的紫外光作为刺激剂的潜在致癌性。另一项研究中，经维A酸治疗的低色素无毛鼠暴露于致癌剂量的紫外线中，皮肤肿瘤的发生率和发展的速度或下降或无影响。鉴于实验条件的不同，这些数据无法进行严格的比较。
(3)皮肤刺激及过敏试验
维A酸对皮肤有刺激性。实验动物的皮肤反应较人反应显著为重，可随药物浓度和给药次数引起不同程度皮肤刺激性炎症，红肿、糜烂，削弱角质层屏障，使药物吸收增加，引起系统毒性。人皮肤外用虽有刺激性但并没有上述严重反应。可能由于动物和人的皮肤结构差异及对维A酸刺激的敏感性不同所致。所以有关动物维A酸局部给药的安全性资料及对临床用药安全性的预测意义应慎重评估。

未进行相关的经皮吸收的药代动力学研究。红霉素软膏局部用药后很少吸收入血。国外文献报道，维A酸不同外用制剂的透皮吸收与皮肤是健康皮肤还是皮炎皮肤有关，吸收范围为使用量的1%到31%不等，局部使用维A酸凝胶的量只有少于0.3%被生物利用。14名健康男性受试者进行的0.05%维A酸软膏透皮吸收试验结果显示单次使用和每天重复使用共28天，维A酸的吸收低于2%，内源性维A酸及主要代谢产物的浓度均没有改变。

遮光，在凉暗处(不超过20℃)保存。

药用铝管包装，10g/支，1支/盒。

18个月。

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS₃-(X-069)-2010Z

国药准字H20051124

企业名称：上海现代制药股份有限公司
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