新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)

核准日期：2020年12月30日

本品系用新型冠状病毒19nCoV-CDC-Tan-HB02株，接种Vero细胞，经培养、收获病毒液、灭活、浓缩、纯化后，加入氢氧化铝佐剂制成。不含抗生素和防腐剂。
主要活性成分：灭活的新型冠状病毒19nCoV-CDC-Tan-HB02株。
佐剂：氢氧化铝佐剂。
辅料：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠。

本品为乳白色混悬液，可因沉淀而分层，易摇散。

本品适用于预防由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疾病(COVID-19)。
本品为基于境外Ⅲ期临床保护效力试验期中分析结果获得附条件批准上市，暂未获得最终分析数据，有效性和安全性尚待进一步最终确证。

本品适用于18岁及以上人群的预防接种。
境外Ⅲ期临床试验期中分析保护效力数据显示，本品对18-59岁人群具有一定保护作用；临床试验中60岁及以上人群所占比例较低(0.63%)，后续临床试验中将增加60岁及以上人群的比例，进一步获取该人群保护效力直接证据。已有的临床试验数据显示，60岁及以上人群接种本品后产生一定程度的中和抗体。疾病预防控制相关机构接种使用时，需结合60岁及以上人群健康状态和暴露风险，评估接种本品的必要性。

0.5mL/支(瓶)。每1次人用剂量0.5ml，含灭活新型冠状病毒抗原6.5U。

本品基础免疫为2剂次，每剂间隔21-28天；每一次人用剂量为0.5ml。
推荐的接种途径为肌内注射，最佳部位为上臂三角肌。
尚未确定本品是否需要进行加强免疫。

在境内外开展的两项临床试验中评价本品的安全性。第一项为境内随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，初步评价本品在18岁及以上人群中的安全性和免疫原性。第二项为国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床试验，评价本品的保护效力、安全性和免疫原性。研究者主动随访每剂接种后0-21/28天的安全性数据，观察不良事件发生情况，同时关注全程接种后12个月内发生的严重不良事件。
1.本品临床试验不良反应发生情况总述
按照国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐的不良反应发生率分类：十分常见(≥10%)，常见(1-10%，含1%)，偶见(0.1-1%，含0.1%)，罕见(0.01-0.1%，含0.01%)，十分罕见(＜0.01%)，汇总本品Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期临床试验研究人群安全性数据进行如下描述：
(1)接种部位不良反应
十分常见：疼痛；
偶见：红晕、肿胀、硬结、皮疹、瘙痒；
罕见：红斑。
(2)全身不良反应
十分常见：头痛；
常见：发热、疲劳/乏力、肌肉痛、关节痛、咳嗽、呼吸困难、恶心、腹泻、皮肤瘙痒；
偶见：头晕、厌食、呕吐、口咽疼痛、吞咽困难、流涕、便秘、超敏反应；
罕见：急性过敏反应、嗜睡、困倦、入睡困难、喷嚏、鼻咽炎、鼻充血、咽干、流行性感冒、感觉减退、肢体疼痛、心悸、腹痛、皮疹、皮肤黏膜异常、痤疮、眼痛、耳部不适、淋巴结病；
十分罕见：寒颤、味觉障碍、味觉丧失、感觉异常、震颤、注意障碍、鼻衄、哮喘、咽喉刺激、扁桃体炎、肢体不适、颈部疼痛、颌骨疼痛、颈部肿块、口腔溃疡、牙疼、食管疾病、胃炎、粪便变色、眼痛、视物模糊、眼刺激、视力减退、耳痛、紧张、高血压、低血压、尿失禁、月经延迟。
(3)不良反应严重程度
本品临床试验中观察到的不良反应严重程度以1级(轻度)为主，3级及以上征集性不良反应发生率为0.44%，未报告与接种本品相关的4级不良反应。临床试验报告的3级接种部位不良反应为疼痛、皮疹、瘙痒；3级全身不良反应为发热、疲劳/乏力、头痛、肌肉痛、关节痛、咳嗽、呼吸困难、呕吐、腹泻、便秘、吞咽困难。
(4)严重不良事件(SAE)
截至2020年10月31日，境外Ⅲ期临床试验观察到的严重不良事件中，有1例受试者接种本品后出现较为严重的恶心、呕吐等症状，入院经药物治疗后已痊愈，研究者判断与接种本品有关。另有1例受试者接种本品后出现“右上肢无力、口齿不清”症状，就医后当地医院以“炎性脱髓鞘综合症；多发性硬化症(MS)；临床孤立综合征(CIS)；急性播散性脑脊髓炎(ADEM)待排除”收入院。目前尚无法确定该病例与接种本品的相关性。
2.本品境内外各项临床试验不良反应具体发生情况
(1)境内Ⅰ/Ⅱ期临床试验
境内Ⅰ/Ⅱ期临床试验共入组1120名18岁及以上受试者，其中420例受试者至少接种1剂本品(Ⅰ/Ⅱ期临床试验中剂量组)，男性192名(45.71%)，女性228人(54.29%)。
截至2020年10月13日，已完成全程免后至少28天的安全性随访，长期安全性随访尚在进行中。本品不同免疫程序接种后不良反应发生率详见表1。
表1.境内Ⅰ/Ⅱ期临床试验不良反应发生情况n(%)

年龄组	18-59岁					≥60岁
接种程序	0,14天 (N=84) n(%)	0,21天 (N=42) n(%)	0,28天 (N=84) n(%)	0,21,42天 (N=42) n(%)	0,28,56天 (N=84) n(%)	0,28,56天 (N=84) n(%)
征集性不良反应
接种部位不良反应	12(14.29)	4(9.52)	6(7.14)	8(19.05)	21(25.00)	11(13.1)
疼痛	12(14.29)	3(7.14)	6(7.14)	8(19.05)	19(22.62)	11(13.1)
肿胀	0(0.00)	1(2.38)	1(1.19)	3(7.14)	4(4.76)	0(0.00)
红斑	0(0.00)	0(0.00)	1(1.19)	2(4.76)	0(0.00)	0(0.00)
瘙痒	1(1.19)	0(0.00)	1(1.19)	0(0.00)	1(1.19)	0(0.00)
全身不良反应	9(10.71)	2(4.76)	4(4.76)	5(11.90)	9(10.71)	5(5.95)
发热	1(1.19)	1(2.38)	2(2.38)	2(4.76)	1(1.19)	1(1.19)
疲劳/乏力	2(2.38)	0(0.00)	1(1.19)	2(4.76)	5(5.95)	2(2.38)
恶心	0(0.00)	2(4.76)	0(0.00)	0(0.00)	1(1.19)	0(0.00)
腹泻	2(1.19)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	1(1.19)	2(2.38)
瘙痒症	2(2.38)	0(0.00)	1(1.19)	0(0.00)	0(0.00)	1(1.19)
头痛	2(2.38)	0(0.00)	0(0.00)	1(2.38)	0(0.00)	1(1.19)
咳嗽	0(0.00)	0(0.00)	1(1.19)	0(0.00)	1(1.19)	0(0.00)
肌痛	1(1.19)	0(0.00)	0(0.00)	1(2.38)	0(0.00)	0(0.00)
呕吐	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	3(3.57)	0(0.00)
食欲减退	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	2(2.38)	0(0.00)
关节痛	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	1(1.19)
非征集性不良反应
嗜睡	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	1(2.38)	0(0.00)	0(0.00)

注：无3级(严重)及以上不良反应。
(2)境外Ⅲ期临床试验
境外Ⅲ期临床试验计划入组45000名18岁及以上受试者。截至2020年10月31日期中分析时，14312例受试者至少接种1剂本品。其中，男性12088人(84.46%)，女性2224人(15.54%)；18-59岁14209人(99.28%)，60岁及以上103人(0.72%)。已完成全程免后至少28天的安全性随访，长期安全性随访尚在进行中。Ⅲ期临床试验18-59岁和60岁及以上人群接种本品的征集性不良反应发生情况详见表2，尚未发现60岁及以上人群安全性风险信号的增加。Ⅲ期临床试验中观察到的非征集性不良反应发生率为16.03%，3级及以上发生率为0.23%。非征集性不良反应中较征集性不良反应新增严重程度为3级的症状包括：口咽痛(0.01%)、非接种部位皮疹(0.01%)、淋巴结病(0.01%)、超敏反应(0.01%)。
表2.境外Ⅲ期临床试验征集性不良反应发生情况n(%)

年龄分组	18-59岁		≥60岁
试验分组	本品(N=14209)	安慰剂(N=14187)	本品(N=103)	安慰剂(N=109)
接种部位不良反应	2764(19.45)	3895(27.45)	12(11.65)	21(19.27)
3级	3(0.02)	7(0.05)	0(0.00)	0(0.00)
疼痛	2598(18.28)	3746(26.40)	12(1.65)	19(7.43)
3级	1(0.01)	6(0.04)	0(0.00)	0(0.00)
肿胀	105(0.74)	166(1.17)	0(0.00)	2(1.83)
3级	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
红晕	117(0.82)	144(1.02)	1(0.97)	2(1.83)
3级	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
硬结	72(0.51)	124(0.87)	0(0.00)	0(0.00)
3级	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
皮疹	87(0.61)	61(0.43)	0(0.00)	0(0.00)
3级	1(0.01)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
瘙痒	53(0.37)	50(0.35)	0(0.00)	1(0.92)
3级	1(0.01)	1(0.01)	0(0.00)	0(0.00)
全身不良反应	3252(22.89)	3183(22.44)	23(22.33)	19(17.43)
3级	60(0.42)	63(0.44)	0(0.00)	0(0.00)
头痛	1741(12.25)	1664(11.73)	12(1.65)	8(7.34)
3级	13(0.09)	10(0.07)	0(0.00)	0(0.00)
肌肉痛	628(4.42)	610(4.30)	1(0.97)	0(0.00)
3级	5(0.04)	2(0.01)	0(0.00)	0(0.00)
腹泻	480(3.38)	543(3.83)	3(2.91)	3(2.75)
3级	7(0.05)	10(0.07)	0(0.00)	0(0.00)
咳嗽	463(3.26)	492(3.47)	2(1.94)	0(0.00)
3级	4(0.03)	2(0.01)	0(0.00)	0(0.00)
发热	276(1.94)	263(1.85)	5(4.85)	1(0.92)
3级	18(0.13)	31(0.22)	0(0.00)	0(0.00)
疲劳/乏力	260(1.83)	217(1.53)	5(4.85)	4(3.67)
3级	5(0.04)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
呼吸困难	151(1.06)	170(1.2)	0(0.00)	1(0.92)
3级	6(0.04)	2(0.01)	0(0.00)	0(0.00)
关节痛	176(1.24)	167(1.18)	1(0.97)	3(2.75)
3级	2(0.01)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
恶心	151(1.06)	130(0.92)	5(4.85)	3(2.75)
3级	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
瘙痒(无皮肤损伤)	160(1.13)	126(0.89)	1(0.97)	0(0.00)
3级	1(0.01)	1(0.01)	0(0.00)	0(0.00)
便秘	104(0.73)	104(0.73)	0(0.00)	2(1.83)
3级	1(0.01)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
呕吐	81(0.57)	84(0.59)	1(0.97)	0(0.00)
3级	3(0.02)	5(0.04)	0(0.00)	0(0.00)
吞咽困难	59(0.42)	63(0.44)	0(0.00)	0(0.00)
3级	1(0.01)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
厌食	32(0.23)	24(0.17)	0(0.00)	0(0.00)
3级	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
皮肤粘膜异常	1(0.01)	1(0.01)	0(0.00)	0(0.00)
3级	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)
急性过敏反应	1(0.01)	1(0.01)	0(0.00)	0(0.00)
3级	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)

1.已知对本品所含任何成分(包括辅料)过敏者。
2.既往发生过疫苗严重过敏反应者(如急性过敏反应、血管神经性水肿、呼吸困难等)。
3.患有未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者，有格林巴利综合征病史者。
4.妊娠期及哺乳期妇女。

1.目前暂未获得本品的保护持久性数据，接种后仍需根据疫情防控需要采取必要的防护措施。
2.目前暂未获得本品对60岁及以上人群的保护效力直接证据，疾病预防控制相关机构接种使用时，需结合该人群健康状态和暴露风险，评估接种本品的必要性。
3.使用前应检查包装容器、标签、外观、有效期是否符合要求，如玻璃针管有裂纹，玻璃针管外表面有斑点、污点、擦痕，标签不清或超过有效期时限、疫苗出现浑浊等外观异常者均不得使用。
4.任何时候不能静脉注射；尚无本品采用皮下或皮内注射的安全性和有效性数据。
5.接种本品后应在现场观察至少30分钟。接种门诊应备有肾上腺素等急救药物，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。
6.患急性疾病、慢性疾病的急性发作期、严重慢性疾病、过敏体质和发热者需慎用；必要时经医生评估后延迟接种。
7.糖尿病患者及有惊厥、癫痫、脑病或精神疾病史或家族史者需慎用。
8.血小板减少症及任何凝血功能障碍患者，肌肉接种后可能会引起出血，需慎用。
9.尚未获得本品对免疫功能受损者(例如恶性肿瘤、肾病综合征、艾滋病患者)的安全性和有效性数据，此类人群接种本品应基于个体化考虑。
10.注射过免疫球蛋白者应间隔1个月以上再接种本品，以免影响免疫效果。
11.尚未进行同期(先、后或同时)接种其它疫苗对本品免疫原性影响的临床研究，同期接种其它疫苗时应咨询专业医师。
12.接种本品后出现任何神经系统不良反应者，禁止再次使用。
13.本品尚无SARS-CoV-2感染者或既往感染者的保护效力证据。
14.与其它疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。

1.育龄期妇女：在临床试验中接种本品后意外妊娠的妇女中收集到的数据非常有限，尚不足以判断接种本品后可能导致发生不良妊娠结局(包括自然流产)的风险。
2.妊娠期或哺乳期女性：目前尚未获得孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床试验数据。
3.60岁及以上人群：目前已在境内Ⅰ/Ⅱ期临床试验中获得该人群接种本品的免疫原性与安全性数据，但尚未在境外Ⅲ期临床试验中获得保护效力直接证据。

1.与其它疫苗同时接种：尚未进行同期(先、后或同时)接种其它疫苗对本品免疫原性影响的临床研究。
2.与其它药物伴随使用：具有免疫抑制作用的药物，如免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本品的免疫应答。
如近期或正在使用其它疫苗或药物，为避免药物间相互影响，接种本品前应咨询专业医师。

本品关键性Ⅲ期注册临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计，在阿拉伯联合酋长国(阿布扎比、沙迦)、巴林王国等多个国家/地区开展。试验拟入组至少45000名18岁及以上健康受试者，按照“0，21(+7)天”两剂程序随机接种试验疫苗1(本品)、试验疫苗2和安慰剂，以评价本品的保护效力、安全性和免疫原性。主要研究假设为：在18岁及以上健康人群中，接种本品2剂14天后相较于安慰剂的保护效力(VE)的95%置信区间(95%CI)下限大于30%。境外Ⅲ期临床保护效力试验期中分析结果如下：
1.保护效力试验结果
Ⅲ期临床研究主要终点为接种2剂本品或安慰剂14天后COVID-19的发病率，基于人年发病率的保护率计算方法是疫苗保护效力的主要分析方法。期中分析时，监测期内所有有效终点病例(58例)均经过终点判定委员会确认。期中分析数据显示，按照“0，21(+7)天”两剂程序接种本品14天后预防COVID-19的保护效力为79.34%(双侧99.938%CI：32.11%-93.71%)，达到了第一次期中分析保护效力研究假设。接种本品受试者平均随访时间为38.0±14.8天，结果详见表3。
境外Ⅲ期临床试验中，可纳入保护效力期中分析的60岁及以上人群占0.63%，目前该人群中尚未收集到终点病例，暂无法评价本品对60岁及以上人群的保护效力；本次期中分析收集到1例重症病例，暂无法评价本品对COVID-19重症的保护效力。
表3.Ⅲ期临床试验2剂免疫14天后对COVID-19的保护效力期中分析(mFAS1)

试验分组 指标	本品(N=11658)				安慰剂(N=11653)				VE(%) (99.938%CI)	VE(%) (95%CI)
	发病人数	暴露人年数	人年发病率(%)	95%CI(%)	发病人数	暴露人年数	人年发病率(%)	95%CI(%)
COVID-19	10	732.6	1.36	0.73-2.54	48	726.5	6.61	4.98-8.77	79.34 (32.11-93.71)	79.34 (59.17-89.55)

注：(1)基于人年发病率的保护率：Poisson回归模型以发病人数为因变量，以分组为固定效应，受试者暴露人年数为偏移量，以对数为联结函数。经模型计算各组人年发病率的最小二乘估计及其95%可信区间，以及基于人年发病率的保护率的最小二乘估计及其可信区间。(2)基于相应病例数分别采用Lan DeMets O' Brien-Fleming消耗函数方法(PASS15)计算检验水准，单侧检验水准为0.00031。
2.免疫原性试验结果
Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期临床研究均采用微量细胞病变法检测免后血清中和抗体几何平均滴度(GMT)，结果详见表4和表5。本品基于境外Ⅲ期临床保护效力试验期中分析结果获得附条件批准上市，Ⅲ期免疫原性亚组免疫持久性数据尚在进一步收集中。现有数据提示，60岁及以上人群的中和抗体水平低于18-59岁人群；两剂免后90天与28天相比，中和抗体水平未见降低。
表4.各项临床试验中18-59岁人群不同免疫程序中和抗体GMT(95%CI)

试验分期 (免疫程序)	N	2剂免后14天	2剂免后28天	3剂免后28天	全程免后90天
Ⅰ期 (0,28,56天)	24	211.2 (158.9-280.6)	201.2 (149.9-270.0)	309.6 (252.0-380.4)	——
Ⅱ期 (0,28,56天)	60	——	209.3 (176.0-248.8)	308.4 (274.1-347.1)	——
Ⅱ期 (0,28天)	84	——	214.8 (179.2-257.6)	——	——
Ⅱ期 (0,21天)	42	——	233.6 (176.2-309.7)	——	285.6 (208.3-391.6)
Ⅱ期 (0,21,42天)	42	222.5 (169.2-292.7)	——	257.8 (207.5-320.4)	283.4 (206.8-388.4)
Ⅲ期 (0,21天)	838	156.2 (149.8-163.0)	——	——	——

表5.各项临床试验中≥60岁人群不同免疫程序中和抗体GMT(95%CI)

试验分期 (免疫程序)	N	2剂免后14天	2剂免后28天	3剂免后28天
Ⅰ期 (0,28,56天)	24	110.0 (73.5-164.7)	111.9 (81.8-153.0)	199.4 (152.0-261.4)
Ⅱ期 (0,28,56天)	60	——	118.2 (99.2-141.0)	206.2 (177.6-239.4)
Ⅲ期 (0,21天)	42	109.7 (97.4-123.4)	——	——

以上临床试验中获得的安全性数据请参见【不良反应】项。
3.交叉中和试验结果
交叉中和试验采用境外Ⅲ期临床试验受试者接种本品2剂后28天的47份血清，对目前正在境内流行或国际上具有代表性的10株SARS-CoV-2病毒流行株(2366T、77、76、F13P4、35T P2、56Y P3、HN97 P3、834 Y、QD01、P701)进行血清交叉中和试验。试验采用微量细胞病变法进行血清中和抗体检测。数据显示，47份血清针对10个毒株的中和抗体GMT最低为165.5，最高为246.8，各毒株间未见明显差异。

于2-8C避光保存和运输。避免冻结。

预灌封注射器组合件(带注射针)，1支/盒；中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用覆膜卤化丁基橡胶塞，1瓶/盒、3瓶/盒。

暂定24个月。

YBS10362020

国药准字S20200029
国药准字S20200030

【药品上市许可持有人】
名    称：北京生物制品研究所有限责任公司
注册地址：北京市北京经济技术开发区博兴二路9号院4号楼2层205室
【生产企业】
企业名称：北京生物制品研究所有限责任公司Beijing Institute of Biological Products Co.,Ltd.
生产地址：北京市北京经济技术开发区博兴二路6、9号
邮政编码：100176
电话号码：(010)87220568
传真号码：(010)87220568
网址：www.bjpi.com

本品为附条件批准上市