注射用六氟化硫微泡

【说明书修订日期】

核准日期：2006年12月15日
修改日期：2008年5月29日、2008年7月14日、2011年10月17日、2013年4月11日、2013年5月15日、2014年4月9日、2015年9月7日、2016年9月13日、2018年2月2日、2018年2月27日

【警告】

在注射超声对比剂包括六氟化硫微泡过程中或者之后，发生过罕见的、严重的心肺反应，包括死亡。大部分严重反应发生在给药30分钟内。
1、应对患者是否存在不适合使用本品的情况进行评估。
2、应常规配备复苏设备和经过培训的专业人员在场。
详见【禁忌】、【注意事项】。

【药品名称】

通用名称： 注射用六氟化硫微泡
商品名称：声诺维SonoVue
英文名称：Sulphur Hexafluoride Microbubbles for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Liufuhualiu Weipao

【成份】

本品组成为白色冻干粉末，上充六氟化硫气体
六氟化硫结构式为：

分子式：SF₆
分子量：146.05
冻干粉末辅料组成：聚乙二醇4000，二硬脂磷酯酰胆碱(DSPC)，二棕榈磷酯酰甘油钠(DPPG.Na)，棕榈酸。本品不含防腐剂。

【性状】

本品为白色粉末，加入注射用生理盐水(0.9%NaCl)5ml用力振摇后溶解，为乳白色液体。
每瓶含：SF₆气体59mg；冻干粉25mg。
配制：使用时加入5ml注射用生理盐水(0.9%NaCl)用力振摇后形成微泡混悬液。其浓度为每毫升微泡混悬液含SF₆ 8μl(相当于45μg)。
混悬液pH：4.5-7.5，与人血浆等渗(287mOsm/Kg)，低于血液粘滞度。

【适应症】

本品仅用于临床诊断。
在超声影像中应用本品可以提高血液回波率，从而提高信噪比。
本品应该用于那些不使用对比剂增强就无法获得检查结论的患者。
超声心动(检查)
本品是一种可以通过肺循环的超声心动图对比剂，用于怀疑或已确诊为心血管疾病的患者，可以增强心脏腔室的浑浊度，从而清楚地描绘出左室心内膜边缘线。
大血管多普勒(检查)
本品可以提高多普勒信噪比，从而提高发现或排除脑动脉、颅外颈动脉或外周动脉疾病的准确性。
本品可以提高多谱勒成像质量，用于门静脉评估时还可以延长有临床意义的信号增强时间。
小血管多普勒(检查)
在多普勒检查时，本品增强肝脏和乳腺病变血管形成的显像效果，从而可以更准确地对病灶定性。

【规格】

59mg六氟化硫

【用法用量】

给药方法
本品仅供具有超声影像诊断经验的医师使用。
使用前，需检查并保证本品包装容器和瓶盖未破损。
在使用前向小瓶内注入注射用生理盐水，即0.9%(w/v)无菌氯化钠注射液5mL，用力振摇瓶子20秒，直至冻干粉末完全分散并得到均一的白色乳状液体。在注射本品前，必须检查混悬液，以确认得到均匀白色乳状液体。如果混悬液是清亮透明的，不是白色乳状，或混悬液不均匀，和/或出现可见的固体冻干粉，则应丢弃该药品。
将微泡混悬液抽取至注射器后应立即注入外周静脉。混悬液配制后6小时内可随时将所需容量抽取到注射器中使用。抽取前，应振摇小瓶使微泡重新均匀分散后抽取至注射器中立即注射。每次注射本品混悬液后，应随之应用0.9%(w/v)无菌氯化钠注射液5mL冲注。
每瓶仅供单次检查用，未用完的药品或废弃材料必须按照当地规定丢弃。
本品推荐剂量
心脏B型超声成像(常规或负荷检查)时用量为：2mL
血管多普勒成像时用量为：2.4mL
在单次检查过程中，如果医生认为有必要.可以第二次注射推荐剂量的本品。
除注射用生理盐水外，本品不能与其它药品混合。
如使用迷你配液穿刺器配制药液，请见说明书末所附的使用方法。

【不良反应】

总的来讲，所报告的本品的不良反应为非严重的、短暂的、可自行恢复并无后遗效应。
临床试验中，最常报告的不良反应是头痛(1.1%)、注射部位反应(0.8%)、和恶心(0.5%)。
下表按照MedDRA器官系统分类并依据发生的额度列出了共计有5341名成年受试者(包括5213名患者)参与的临床试验中所报告的不良反应，以及来自上市后监测的不良反应。

器官系统分类	不良反应
	临床试验			上市后监测
	常见 (＞1/100至＜1/10)	少见(＞1/1,000至＜1/100)	罕见 (＞1/10,000至＜1/1,000)	频率未知***
免疫系统异常				过敏性体克 超敏反应
精神异常			失眠
神经系统异常	头痛	头晕 感觉异常 味觉障碍	窦性头痛 嗜睡	意识丧失 血管迷走神经反射
眼部异常			视物模糊 流泪增加
心脏异常			心动过缓 心房颤动 室上心动过速
血管异常		颜面潮红	低血压
呼吸、胸部和纵隔异常		呼吸困难 咽喉刺激	咳嗽
胃肠道异常		恶心 腹痛
皮肤和皮下组织异常		皮疹 瘙痒
骨骼肌、结缔组织和骨异常		背痛
全身和注射部位异常		胸痛 胸部不适 疼痛 疲劳 注射部位反应 热感	发热
检查		血糖升高	心电图ST段压低 低蛋白血症

*报告一例右上肢感觉运动麻痹，考虑是由于患者原有的脑动脉狭窄造成。
**报告一例无需治疗的轻度肾衰竭，此事件可能是患者原有疾病自然病程的一部分。
***在5213名受试者的临床研究中未观察到的不良反应，这些不良反应的恰当的发生率估计为：罕见(＞1/10,000至＜1/1000)。
对某种反应和它的症状及相关病情的描述采用最适宜的MedDRA术语。
有极少数提示为过敏反应的报告，包括注射本品后出现皮肤红斑，心动过缓，低血压，呼吸困难，意识丧失，心跳骤停/呼吸心跳骤停或过敏性休克。在这些病例中有一部分患者还报告有心肌缺血和/或心肌梗死，他们大多原有冠状动脉疾病。
有极罕见死亡病例的报告，其发生与本品的应用在时间上有关联性，但大部分患者在使用本品时本身就已处于可导致死亡的严重心脏并发症的危险中。
报告不良反应疑似病例
药品上市后报告不良反应疑似病例是非常重要的，可对药品持续地进行风险/受益平衡评估，医务人员需要在国家报告系统中报告任何不良反应疑似病例。

【禁忌】

对本品中任何成份过敏者禁用。
伴有右向左分流的心脏病患者、重度肺高压患者(肺动脉压＞90mmHg)、未得到控制的原发性高血压患者和成人呼吸窘迫综合征患者禁用本品。
本品不应与多巴酚丁胺合并用于对多巴酚丁胺使用有禁忌的心血管功能不稳定的患者。
尚无本品在妊娠和哺乳期妇女中的安全性和有效性数据，因此，妊娠和哺乳期妇女禁止使用本品。

【注意事项】

高危患者在临床需要使用本品时，应对其进行心电图监测。
需要强调的是由于负荷超声心动检查模拟了心肌缺血的状态，有可能增加应用本品的风险。因此当患者需要行本品增强的负荷超声心动检查时，必须确认患者状态稳定，可以通过在检查前的两天内无心电图改变或无胸痛症状等方法判别。
药物负荷(如用多巴酚丁胺)联合本品增强超声心动图检查时，应进行心电图和血压的监测。
本品用于有下列情况的患者应格外谨慎：近期急性冠脉综合征或临床不稳定性缺血性心脏病，包括进展性或进行性心肌梗塞；过去7天内，静息状态下出现典型性心绞痛；过去7天内，心脏症状出现明显恶化；最近接受冠脉介入手术或提示存在临床不稳定状况的它情况(如最近心电图、实验室或临床观察提示的恶化)；急性心力衰竭，心功能Ⅲ/Ⅳ级的心力衰竭；或严重心律紊乱，因为这些患者一旦发生过敏样和/或血管扩张反应，可能会出现生命危险。对这些患者进行仔细的风险/受益评估后才可使用本品，并在给药时和给药后，对患者生命体征进行密切监测。
在使用过程中必须备有抢救设备及有经过培训的相关人员在场。
发生过敏反应时，β-受体阻滞剂(包括眼用制剂)可加重过敏反应，此时应用治疗过敏反应常规剂量的肾上腺素，患者也许对其没有反应。
对有临床意义的肺部疾患，包括严重的慢性阻塞性肺病的患者应谨慎用药。
建议在注射本品的过程中及注射后至少30分钟对患者进行密切医学观察
在临床试验中本品用于下列患者的数量有限，因此，在使用时应注意：
-急性心内膜炎，
-瓣膜修复，
-急性全身感染和/或败血症，
-高活性凝血状态和/或近期的血栓栓塞以及，
-晚期肝、肾疾患。
本品不适用于使用呼吸机的患者和不稳定的神经系统疾病患者。
在动物实验中，超声对比剂经过超声波作用后，可观察到生理性不良反应(例如内皮细胞损伤，毛细血管破裂)。尽管没有在人体产生该不良反应的报道，仍建议在应用本品时采用低机械指数。
对驾车和操作机器的影响
应用本品对驾驶车辆和操作机器没有或只有可忽略不计的影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无孕妇使用六氟化硫的临床数据。动物试验未显示应用六氟化硫对妊娠、胚胎/胎仔发育、分娩或产后发育产生有害影响。但作为预防措施，孕妇应避免使用本品。
六氟化硫及代谢产物是否在人乳中排泌尚不清楚。因不能除外本品对新生儿/婴儿的风险，故哺乳期妇女不应使用本品。

【儿童用药】

尚未确立本品在18岁以下患者应用的安全性及有效性。因此，这些患者不应当使用本品。

【老年用药】

本品的推荐剂量适用于老年人。

【药物相互作用】

尚未进行本品药物相互作用的研究。
临床试验中不良反应的发生与患者合并使用的各种常用药物未见明显的关联。

【药物过量】

到目前为止，尚无药物过量的病例报告，因此无法确定药物过量的症状和体征。一项在健康志愿者中进行的Ⅰ期临床研究中，本品最高给药剂量为52mL(即人体最高推荐剂量的10倍时)，没有严重不良反应的报道。如果发生药物过量，应密切观察患者并及时进行对症治疗。

【药理毒理】

药理作用
在冻干粉末中加入注射用生理盐水，随即用力振摇，即可产生六氟化硫微泡。微泡平均直径为2.5μm左右，90%的微泡直径低于6μm，99%的微泡直径低于11μm。
六氟化硫微泡与溶液介质的接触界面是超声波的反射介质，可提高血液回声，从而提高血液与周围组织之间的对比度。
回波的信号强度取决于微泡的浓度和超声波的频率。使用临床推荐剂量，本品可以显著增强B型超声心动图的信号强度(持续时间超过2分钟)，以及血管和小血管的多普勒信号强度(持续时间为3-8分钟)。
六氟化硫是一种惰性无毒气体，在水溶液中溶解度极低。
毒理研究
遗传毒性：
六氟化硫Ames试验、CHE人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雌性和雄性大鼠静脉注射给药六氟化硫微泡5.0mL/kg/天，未见对生育力的明显影响。妊娠家兔静脉注射给药六氟化硫微泡5.0ml/kg/天，未见母体全身毒性，未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。大鼠围产期毒性试验中，大鼠妊娠6天至哺乳期结束，静脉注射给药六氟化硫微泡5.0mL/kg/天，未见母鼠毒性及胎仔生长发育的明显影响。

【药代动力学】

临床剂量中六氟化硫的含量非常小(2mL微泡中含有16μL六氟化硫气体)，六氟化硫气体溶解在血液中，然后随呼吸呼出。
单次静脉注射剂量为0.03或0.3ml/kg体重的本品(相当于最大临床推荐剂量的1和10倍)给予志愿者，六氟化硫很快被清除。平均终末半衰期为12分钟(范围为2-33分钟)。注射后2分钟内，超过80%的六氟化硫气体可以从呼出的气体中检测到；注射15分钟后，几乎所有的六氟化硫气体都已从呼出的气体中检测到。
对弥漫性肺间质纤维症患者，几乎所有的六氟化硫气体都随呼出的气体排出，其终末半衰期与健康志愿者相似。

【贮藏】

30℃以下干燥处保存

【包装】

玻璃瓶，1瓶/盒，配有配液穿刺器、一次性无菌注射器和静脉留置针

【有效期】

24个月
一旦在粉末中加入注射用生理盐水配制药物后，应在6小时内使用。一旦抽取本品至注射器，应立即使用。

【执行标准】

JX20020046

【批准文号】

进口药品注册证号：H20171213
批准文号：国药准字J20180005

【生产企业】

生产企业：Bracco Suisse SA
地址：31, Chemin de la Galaise, CH-l228, Plan-Les-Ouates, Switzerland
包装企业：上海博莱科信谊药业有限责任公司
地址：中国(上海)自由贸易试验区新金桥路905号
邮编：201206
电话：021-53851100
传真：021-58991937

【附件】

使用配液穿刺器配制药液

1.打开配液穿刺器盖子，顺时针旋转将预先吸入5ml生理盐水的注射器连接到配液穿刺器上。
2.取下药瓶上的塑料弹盖。将药瓶滑进配液穿刺器的透明套筒内并用劲压，使瓶子固定在特定位置。
3.推动活塞杆将注射器里的内容物倒入瓶中。
4.剧烈振荡20秒钟直至瓶中内容物混合均匀(乳白色液体)。
5.将整个系统倒置，将本品抽入注射器。
6.将注射器从配液穿刺器中旋出。