注射用利培酮微球(Ⅱ)

活性成份：利培酮
化学名称 ：3-[2-[4-(6-氟-1,2- 苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4 H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮。
辅料：
注射用利培酮微球(II) :丙交酯乙交酯共聚物(5050) 、丙交酯乙交酯共聚物(7525) 、甘露醇
注射用利培酮微球(II)专用溶剂:羧甲纤维素钠、氯化钠、无水磷酸氢二钠、聚山梨酯80、枸橼酸、氢氧化钠、注射用水

注射用利培酮微球(II) ：白色或类白色的粉末状细粒。
注射用利培酮微球(II)专用溶剂：无色的澄明液体。

用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状可减轻与精神分裂症有关的情感症状。

(1)25mg
(2)37.5mg
(3)50mg

首次使用利培酮的患者，使用本品前推荐用口服利培酮先测试耐受性。
给药方式
每次注射都必须由专业的医务人员操作。
只要产品和包装容器许可，注射制剂在使用前都应目视检查有无异物和变色。
本品仅供肌肉注射使用。不能用于其他任何给药方式。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。注射时，应缓慢地注入肌肉深部。注意不要将药物注入血管中。
本品应当使用附带的注射用针头进行肌肉注射，每2周注射1次。请参见使用和操作指南。
成人
推荐剂量为25mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的剂量，例如37.5mg或50mg.不推荐剂量高于每2周50mg。
在首次注射本品之后，不需要口服补充抗精神病药物治疗，需密切关注患者的病情变化。(参见[药代动力学] )。
剂量上调的频率不得超过每4周1次。本品的注射时间窗为±3天。
老年人
推荐剂量为 25 mg 肌肉注射，每 2 周 1 次。
肝肾损害
未在肝肾损害的患者中进行过本品的研究。
如果肝肾损害的患者需要接受本品治疗，建议在第 1 周以每日 2 次，每次 0.5 mg 的剂量开始利培酮口服。第 2 周时可以给予每日 2 次，每次 1 mg 或 2 mg 的剂量。如果至少可以耐受 2 mg 的口服剂量，则可以每 2 周注射 1 次 25 mg 本品治疗。
儿童
尚未在低于 18 岁的儿童中开展过本品的研究。
本品中断后重新使用
目前尚未进行本品中断后重新使用的研究。如果患者的临床症状比较稳定，中断后重新使用本品的剂量可以与中断前的剂量相同。
从其他抗精神病药物转用本品
尚未系统性收集以前接受其他抗精神病药物治疗转为接受本品治疗的数据，或本品与其他抗精神病药物合用的数据。
从口服抗精神病药物转用本品
对于从未使用过利培酮、帕利哌酮的患者，在开始本品治疗前，推荐用口服利培酮先测试耐受性。口服利培酮的患者可能同时使用抗锥体外系症状(EPS) 的药物。转用本品后，应定期进行评估决定是否需要继续使用抗锥体外系症状(EPS) 的药物。
在开始使用本品治疗后应停止服用之前的口服抗精神病药物。
从其他利培酮长效注射剂转用本品
对于稳定使用利培酮长效注射剂(恒德●) (每2周注射 1次)的患者，应在末次注射后4至5周给予相向剂量的本品。

十分常见的药物不良反应(ADR) (发生事≥1/10) 是:失眠、焦忠、头痛、上呼吸道感染、 帕金森症和抑郁。
与剂量相关的药物不良反应包括帕金森症和静坐不能。
上市后报道了严重的注射部位反应，包括注射部位坏死、 脓肿、蜂窝织炎、 溃疡、血肿、 囊肿和结节。发生率未知(根据已有的数据无法估算)。个别病例需要手术干预。
以下是根据利培酮临床试验和上市后经验所报告的所有药物不良反应(根据利培酮缓释微球临床试验估计的发生率分类) .使用以下术语和发生率:十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至< 1/10)、偶见(<≥1/1,000至<1/100)、罕见(≥1/10,000至<1/1,000)，以及十分罕见(< 1/10.0000.
使用帕利哌酮制剂时观察到的不良反应
帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，因此这些化合物(包括口服制剂和注射制剂)的不良反应相互之间具有相关性。除上述不良反应外，使用柏利哌酮产品后会出现以下不良反应，并且预计使用利培酮缓释微球时也会出现此类不良反应。
心脏器官疾病:体位性心动过速综合征
速发严重过敏反应
在既往可耐受口服利培酮的患者中，在上市后期间罕见利培酮缓释微球注射后出现速发严重过敏反应的病例报告。
药物类别作用
与其他抗精神痛药样，利培酮上市后有QT间期延长十分罕见的病例报告。当使用可延长QT间期的抗精神病药物时，报告了其他药物类别相关心脏作用，包括空性心律失常、室额、室性心动过速、猝死、心脏停博和尖端扭转性室性心动过速。
静脉血栓栓塞
报告了服用抗精神病药物(发生率未知)后的静脉血栓栓基病例，包括肺栓塞病例和深静脉血栓形成病例。
体重升高
在为期12周的双盲、安慰剂对照试验中，9％接受利培酮缓释微球治疗的患者和6％接受安慰剂治疗的患者在终点时体重增加≥7％在为期I年利培酮缓释微球的开放性研究中，个体患者的体重自基线的变化通常在±7％以内: 25％ 的患者体重增加≥7％。

已知对利培酮、帕利哌酮或本品中辅料过敏的惠者禁用。

对于从未使用过利培酮的患者, 建议在给予本品治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性。
老年痴呆患者
总死亡率
对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的 17 项对照试验汇总分析结果显示, 非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中, 本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为 4.0％ 和 3.1％。死亡患者的平均年龄为 86 岁(范围在 67~100 岁之间)。
与呋塞米合用
在对老年痴呆患者使用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为 7.3％（平均年龄 89 岁，范围 75~97 岁）、3.1％（平均年龄 84 岁，范围 70~96 岁）和 4.1％（平均年龄 80 岁，范围 67~90 岁）。在 4 项临床试验中的 2 项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。
尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给予利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。因为脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。
脑血管病不良事件(CAE)
在老年痴呆患者（平均年龄 85 岁，范围 73~97 岁）的安慰剂对照研究中，发现口服利培酮组含致死的脑血管疾病的不良事件，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作，发生率明显高于安慰剂组。本品未被批准用于痴呆相关精神病患者的治疗（参见，警示语：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。
白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症
曾报告过抗精神病药物（包括本品）出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告非常罕见（<1/10000 例患者）。
在开始治疗的几个月，应对具有白细胞显著降低或药物诱导的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现白细胞有显著降低，则应考虑停用本品。
对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发烧或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应马上进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症（嗜中性细胞绝对计数<1 × 109/L）的患者，应停止使用本品，并随访监测白细胞计数，直至恢复正常。
静脉血栓栓塞（VTE）
曾报告使用抗精神病药物的患者发生静脉血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患 VTE 的风险因素，因此在本品治疗前和治疗期间应判断 VTE 所有可能的风险因素，并采取预防措施。
迟发性运动障碍(TD)
使用抗精神病药物的患者可能潜在地发生不可逆性、无意识、运动障碍综合征。虽 TD 在老年患者中显示了高患病率，特别是在老年女性中，但是在抗精神病药物的治疗初期，无法依据患病率评价来预测出可能出现 TD 的患者。抗精神病药物导致 TD 的可能性是否存在差异尚不清楚。
随着抗精神病药物治疗期和总蓄积剂量的增加，发生 TD 的风险及变为不可逆的可能性也相应增加。尽管非常罕见，但在低剂量的短期相关治疗期后，患者仍有可能发生 TD。
若停用抗精神病药物，可使 TD 部分或完全缓解，但尚无治疗 TD 确定病例的已知疗法。抗精神病药物因本身可能抑制（或部分抑制）TD 的体征和症状，而掩盖了内在的病变。症状抑制作用对 TD 长期病程的作用尚未知。
基于上述原因，应当以最大可能降低迟发性运动障碍发生率的方式给予本品。长期的抗精神病药物治疗一般适用于下述慢性病患者：
1.已知对抗精神病药物有反应；
2.没有适用的或可供选择的疗效相当，但潜在的危害性较小的其他疗法。应为确实要求长期治疗的患者寻求达到满意的临床反应的最小剂量和最短疗程。应对连续治疗的需求进行周期性评估。
如果出现 TD 的体征和症状，应考虑停止本品治疗。但是，一些患者虽出现了 TD 可能仍需使用本品治疗。
锥体外系症（EPS）
据报道，锥体外系症状是迟发性运动障碍的危险因素。因为与传统抗精神病药物相比，利培酮诱发锥体外系症状的可能性较小，所以相比于前者，利培酮诱发迟发性运动障碍的风险也较低。
抗精神病药的恶性综合征（NMS）
有报道称，一种潜在的致命性综合征-抗精神病药的恶性综合征（NMS）与抗精神病药物有关。抗精神病药的恶性综合征以体温过高、肌肉僵硬、意识改变、自主神经失调（不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常）和 CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高为特征。还可能出现肌红蛋白尿症（横纹肌溶解症）和急性肾衰。
NMS 的诊断评价是复杂的。诊断时的重点是确定病例的临床表现包括严重疾病（肺炎、全身感染等），以及未处理或处理不当的 EPS。鉴别诊断时的其他要点还包括中枢抗胆碱能药毒性、中暑、药热和中枢神经系统的原发性病理。
NMS 的治疗包括：
1.应当停用所有抗精神病药物及其他非当前治疗必需药物；
2.强化对症治疗和医学监测；
3.治疗已有特殊疗法的严重并发临床问题。尚无治疗非复杂 NMS 的特定药理学疗法的共识。
若患者在 NMS 恢复后仍需进行抗精神病药物治疗，应慎重考虑药物治疗再次引发 NMS 的可能性。已有 NMS 复发的报道，故应对此类患者严密监测。
超敏反应
建议在给予患者本品治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。
如出现超敏反应，应停止使用本品。根据临床情况，采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。
高血糖和糖尿病
有报道，使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。
由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明，非典型抗精神病药物可增加突发的治疗性高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神病药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。
已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括本品）开始，应定期监测其血糖水平的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括本品）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。
使用非典型抗精神病药物（包括本品）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物（包括本品）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括本品）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了本品仍需进行抗糖尿病的持续治疗。
血脂异常
在接受非典型抗精神病治疗的患者中
体重增加
已有显著的体重增加的报告。使用本品时，应进行体重监测。
术中虹膜松弛综合征（IFIS）
使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。
IFIS 可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1 阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。
给药
给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。
直立性低血压
由于利培酮具有α-肾上腺受体阻断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥，特别是在治疗初期。在多剂量试验中，本品组晕厥的发生率为 0.8％（12/1499 例）。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。患者应给予非药建议在给予患者本品治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。
如出现超敏反应，应停止使用本品。根据临床情况，采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。
高血糖和糖尿病
有报道，使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。
由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明，非典型抗精神病药物可增加突发的治疗性高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神病药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。
已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括本品）开始，应定期监测其血糖水平的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括本品）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。使用非典型抗精神病药物（包括本品）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和虚弱。
在非典型抗精神病药物（包括本品）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括本品）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了本品仍需进行抗糖尿病的持续治疗。
体重增加
已有显著的体重增加的报告。使用本品时，应进行体重监测。
术中虹膜松弛综合征（IFIS）
使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。
IFIS 可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1 阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。
给药
给予本品时应谨慎，防止不慎将本品注入患者血管。
直立性低血压
由于利培酮具有α-肾上腺受体阻断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥，特别是在治疗初期。在多剂量试验中，本品组晕厥的发生率为 0.8％（12/1499 例）。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。患者应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。
在下述情况下使用本品应特别谨慎，
1.患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或传导异常）、脑血管疾病的患者，或易发低血压时，如：脱水和血容量不足；
2.老年或肾肝损害患者。应对上述患者直立体位的重要体征进行监测，一旦出现低血压，应考虑降低剂量。口服利培酮与抗高血压药物合用时，曾观察到明显的临床低血压。
癫痫发作
在上市前的试验中，本品组癫痫发生率为 0.3％（5/1499 例）。与其他抗精神病药一样，有癫痫发作或其他会潜在降低癫痫发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。
吞咽困难
食道运动功能障碍和抽吸与抗精神病药物有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默痴呆患者发病和死亡的常见原因。有吸入性肺炎风险的患者应慎用本品及其他抗精神病药物。（见警示语：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。
高催乳素血症
与其他 D2 受体拮抗剂一样，利培酮可提高催乳素水平，且在长期治疗中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病药物。
高催乳素血症可以抑制下丘脑促性腺释放激素（GnRH），导致脑垂体促性腺激素分泌减少，而损伤男性和女性的性腺类固醇合成，抑制生殖功能。据报道，催乳素升高药物会使患者出现溢乳、闭经、男子女性型乳房和阳痿。伴性腺功能减退的长期高泌乳素血症可引起男性和女性受试者的骨密度下降。
阴茎异常勃起
尚未有使用本品导致阴茎异常勃起的病例报告。然而，有报道口服利培酮患者出现阴茎异常勃起的罕见病例。但尚不能建立此类事件与口服利培酮的相关性，但有报道，其他α-肾上腺受体阻断剂可诱发阴茎异常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的阴茎异常勃起需进行外科手术。
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）
在一项大规模、开放性的上市前试验（约 1300 例患者）中，仅有 1 例 28 岁的女性患者口服利培酮后出现 TTP 的报道。该患者出现了黄疸、发热和青肿，但经血浆分离后痊愈。TTP 与利培酮治疗的关系尚未知。
止吐作用
利培酮对动物有止吐作用，对人类也可能有该作用，且可能掩盖某些药物过量的体征和症状或肠梗阻、瑞氏综合征和脑肿瘤等疾病。
体温调节
使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水）下，建议对使用本品的患者进行适当的护理。
自杀
潜在的自杀企图是精神分裂症本身固有的。在药物治疗的同时，应对高风险患者进行严密监控。因本品由医疗专业人士处方，故自杀不太可能源于药物过量。
具有伴发疾病的患者
伴有某些全身疾病患者的临床使用经验有限。对于路易氏小体性痴呆或帕金森病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，因为这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物有较强的敏感度，除出现锥体外系症状外还会出现迟缓、混乱、体位不稳而经常跌倒。
患有可影响代谢或血液动力学反应的疾病或情况时，使用本品应谨慎。未在有新近发生心肌梗塞或不稳定心脏病的适用患者中评价本品或使用本品。因上述患者属于上市前试验的排除范围。
QT 间期
与其它抗精神病药物一样，对有心律失常病史、先天性 QT 间期延长综合征的患者给予本品，及与已知会延长 QT 间期的药物合用时，应谨慎。
药物合用治疗
因潜在的药物相互作用，建议患者将正在服用或将服用的处方药或非处方药告知医生。
酒精
在本品的治疗期内，应建议患者不接触酒精。
对驾驶及操作机器能力的影响
本品有损伤判断、思考或运动技能的可能性，对需要警觉性的活动有所影响。在多剂量试验中，5％ 的本品组患者曾出现嗜睡（参见表 1）。因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。
本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。
请置于儿童不易拿到处。

妊娠期妇女用药
利培酮用于妊娠期妇女的安全性尚未明确。尽管在动物实验中，没有显示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可见一些间接的催乳素和中枢神经系统介导的效应。
一项基于美国 Claims 数据库的回顾性观察队列研究，对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。对数据库中现有的混杂变量进行调整后，相比未暴露于抗精神病药物组，利培酮组的先天性畸形风险升高（相对风险 = 1.26，95％ CI：1.02-1.56）。
尚未发现可以解释此发现的生物学机制，也未在非临床研究中观察到致畸作用。基于此项观察研究的结果，尚无法确立子宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。
在妊娠末三个月内，暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，出生后有出现锥体外系症状和/或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括：激越、亢进、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。
只有在临床收益大于风险的情况下，才可将本品用于妊娠期妇女。
哺乳期妇女用药
动物试验表明，利培酮和 9-羟基利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明利培酮和 9-羟基利培酮会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。

与口服药物相比，肠道外给药导致过量的可能性较小，以下是与口服药物有关的信息。
症状和体征
口服利培酮上市前的试验中有8例药物急性过量的报道，其剂量估计为20 300mg，且无死亡病例。一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速
和低血压、以及锥体外系症状。在一例约 240mg的药物过量病例中，伴有低钠血症、低钾血症、QT间期延长和QRS波变宽。在另外一例约36ng药物过量病例中，伴有惊厥发作。
急性过量时，可能是多种药物导致的结果。口服利培酮上市后的数据中有药物急性过最的报道，其剂量估计高达360mg.-般来说， 常报道的症状和体征均为利培酮已知药理作用的放大，即嗜睡和镇静、
心动过速、低血压和锥体外系症状。上市后报道的、暂与口服利培酮过量有关的其他不良事件(尚无必然因果关系)，包括尖端扭转型室速、qr间期延长、惊厥和心肺骤停及罕见的多种药物过量有关的死亡。
治疗
过量解救时，应维持气道的通畅，确保足够的氧气和良好的通气，并应立即进行心血管监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。如果进行抗心律失常治疗，理论上丙吡胺、普
鲁卡因胶和奎尼丁有延长or向期的风险，可增加利培酮or间期延长作用。有理由预期，澳苄胺的a受体阻断特性可增加利培副的上述作用，而导致疑难性低血压。
利培翻无特定的解救药。因此，应采用适当的支持疗法，考虑使用多种药物治疗的可能性。对低血压及循环性虚脱可采用静脉输液，和/或给于报交感神经药等近当措施加以纠正(不应使用肾上股素
和多巴胺，当利培酮产生a受体阻断作用时，肾上腺素和多巴胺的β受体激动作用可使低血压恶化) .
且出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。
毒理研究
遗传毒性：
Ames 逆/向突变试验、小鼠淋巴细胞畸`变试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。
生殖毒性：
在 Wistar 大鼠的生殖毒性研究中，利培酮 0.16-5 mg/kg（以 mg/m2计，为人最大推荐剂量的 0.16-4.9 倍）降低交配次数，但不影响生^育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle 犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为 0.31-5 mg/kg（以 mg/m2计，为人最大推荐剂量的 1.0-16.2 倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。
在 SD 及 Wistar 大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为 0.63 到 10 mg/kg-0.31 到 5 mg/kg（以 mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的 0.61-9.7 倍和 0.6-9.7 倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在 0.16-5 mg/kg（以 mg/m2计，分别为人最大推荐剂量 0.16-4.9 倍）时，大鼠哺乳期前 4 天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。
没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以 mg/m2计，人最大推荐剂量的 2.4 倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和自下而上降低（哺乳第 1-4 天）。这些作用均在 5 mg/kg（以 mg/m2计，人最大推荐剂量的 4.9 倍）剂量组中观察到。
利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物研究显示，利培酮可经乳汁分泌。
致癌性：
经口给药：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮 0.63、2.5 和 10 mg/kg（以 mg/kg 度，分别为人最大推荐口服剂量（16 mg/天）的 2.4、9.4、37.5 倍；以 mg/m2计，小鼠剂量分别为人最大推荐剂量的 0.2、0.75、3 倍，大鼠剂量分别为 0.4、1.5、6 倍），给药周期分别为 18 个月和 25 个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。
肌肉注射给药：大鼠肌肉注射给予利培酮微球 5 或 40 mg/kg，每 2 周给药 1 次，连续 24 个月，按 mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（50 mg）的 1 倍和 8 倍，AUC 分别相当于人最大推荐剂量时 AUC 的 0.3 和 2 倍。高剂量组可见垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤、肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率显著升高，低、高剂量组雄性动物的乳腺腺癌发生率明显升高，高剂量组雄性动物的肾小管腺瘤与腺癌发生率明显升高。
D2受体拮抗剂可使啮齿类动物催乳素水平升高。在经口给予利培酮致癌性试验中没有测定血清催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分别升高达 6 倍和 1.5 倍，并呈剂量依赖性。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不明确。
其他毒性
幼龄犬的 40 周毒性试验中，经口给予利培酮 0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天。此外，所有剂量组的雄性和雌性动物均观察到性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。
幼龄大鼠毒性试验中，于 12~50 日龄经口给予利培酮，仅在雌性动物中观察到可逆性的学习和记忆损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天。在最高剂量 1.25 mg/kg /天时未见对神经行为学或生殖发育的影响。

在符合 DSM-IV 精神分裂症诊断标准的成年住院和门诊患者中进行了一项为期 12 周的安慰剂对照试验，以确定本品（25 mg 和 50 mg）治疗精神病性障碍（精神分裂症／分裂情感障碍）的有效性。
在稳定期精神分裂症患者中开展的一项为期 12 周的对照试验显示，本品与口服片剂一样有效。另外一项为期 50 周的长期开放研究中，观察了本品的安全性和疗效，患者为符合 DSM-IV 精神分裂症或分裂情感障碍诊断标准的稳定期住院和门诊病人。研究发现，随着时间的延长，本品仍能维持其良好的疗效。
图 1：精神分类症患者的 PANSS 总分均值（LOCF）

利培酮是/一种选择性的单胺能拮抗剂，对 5HT2受`体、D2受体、α1及α2受体和 H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对 5HT1C，5HT1 D和 5HT1A有低到中度的亲和力，对 D1及氟哌丁苯敏感的σ受体亲和力弱，对 M 受体或β1及β2受体没有亲和作用。
与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对 D2受^体及 5HT2受体拮抗联合效应的结果。对 D2及 5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

利培酮经 CYP 2D6 酶/代谢为与利培酮具有相似药`理学活性的 9-羟利培酮。利培酮加 9-羟利培酮构成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一条代谢途径为 N-脱烷基作用。
注射本品之后，利培酮的一般特性：
单次肌肉注射本品后，药物的释放特点是：先出现一个小的初始释放（<1％ 的剂量），随后是一个为期 3 周的迟滞期。注射后，药物^的主要释放始于 3 周以后，持续至第 4-6 周，第 7 周消退。因此，需要在注射本品后的最初 3 周补充口服抗精神病药物治疗（见给药方法）。
根据药物的释放特点确定具体的给药方法，则可以维持有效的血浆治疗浓度。末次注射本品后，血浆浓度可以维持于治疗水平达 4-6 周。末次注射后大约 7-8 周，消除相结束。
本品中的利培酮可被完全吸收。
利培酮分布迅速，分布容积为 1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸糖蛋白结合。利培酮的血浆蛋白结合率为 90％，活性代谢产物 9-羟利培酮为 77％。
在 CYP2D6 的快代谢者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分别为 5.0 L/h 和 13.7 L/h，而慢代谢者的清除率分别为 3.2 L/h 和 3.3 L/h。
若每两周重复注射一次 25 mg 或 50 mg 的本品，则抗精神病活性成份的谷浓度和峰浓度的中位数分别波动于 9.9-19.2 ng/ml 和 17.9-45.5 ng/ml 之间。在 25-50 mg 的剂量范围内，若每 2 周注射一次，则利培酮的药代动力学呈线性。在每 2 周注射 25-50 mg 的长期用药患者中，未见利培酮的蓄积现象。
药代动力学/药效学相互作用
在任何考察疗效和安全性的Ⅲ期试验中，通过分析各次访谈评估，均未能发现抗精神病活性成份的血浆浓度与 PANSS（阳性和阴性症状评定量表）总分和 ESRS（锥体外系症状评定量表）评分变化之间存在关联。

2 ~ 8°C密闭保存。

药用玻璃瓶: 1瓶/盒。
药盒内包括:
-1瓶注射用利培酮微球(II) 。
-1支含有注射用利培酮微球(I)专用溶剂的预灌封注射器。
-1个药瓶适配器，2个-次性使用无菌注射针(1英寸针头用于三角肌注射、2英寸针头用于臀肌注射)

18个月。
配液后的效期:从微生物学的角度看，产品在配液之后必须立即使用。如不立即使用，则药物使用者应当对使用前的储存时间和储存条件负责，不得在25℃条件下放置超过0.5小时

国家药品监督管理局药晶注册标准YBHI 5532020

25mg国药准字H20210001;
37. 5mg国药准字H20210002;
50mg 国药准字H21210003

企业名称：山东绿叶制药有限公司