利培酮片

核准日期：2010年3月15日
修改日期：2017年7月12日

警示语
增加患有痴呆相关性精神病的老年患者的死亡率
     与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验(平均众数治疗时间为10周)的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病(如心衰，猝死)或感染(如肺炎)。研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用传统抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。利培酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者(参见【注意事项】)。

本品的主要成分为利培酮，其化学名称为：3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₇FN₄O₂
分子量：410.49

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如：幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。

1mg

由使用其它抗精神病药物改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若患者原来使用的是精神病药的长效注射剂，则在原定下一次注射时开始使用本品替换该药物治疗。对已用的抗帕金森氏症的药物是否需要继续则应定期地进行再评定。
成人：每日1次或每日2次。
推荐起始剂量为一日二次，一次1mg,第二天增加到一日二次，一次2mg；如能耐受，第三天增加到一日二次，每次3mg。此后，可维持剂量不变，或根据个人情况进一步调整。
为期1-2年的临床试验表明利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为2-8mg/天，同时也证实了采用一日一次给药方式的有效性和安全性。试验中起始剂量为第一日1mg，第二天增加到一日2mg，第三天可增加到一日4mg，此后，可维持剂量不变，或根据个人情况进一步调整。
临床医师应定期对患者进行再评估以确定适当剂量进行维持治疗的必要性。
不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的间隔时间一般不少于一周；调整时，推荐增减剂量幅度以1-2mg的小剂量进行。
利培酮的最大有效剂量范围为日4-8mg，但一日二次，每日剂量超过6mg给药不能证明比较低剂量更有效，而且同更多的锥体外系症状和其他副作用有关，因此一般不推荐使用。由于对剂量大于每日16mg的安全性尚未评价，因此每日用药剂量不应超过16mg。
在需要加强镇静作用时，可加用苯二氮类药物。
老年人：建议起始剂量为每日二次，每次0.5mg。根据个人需要，剂量逐渐增加到一日二次，一次1-2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。在获得更多经验前，老年人应慎用利培酮。
肾病和肝病患者：建议起始剂量为每日二次，每次0.5mg。根据个人需要，剂量逐渐增加到一日二次，一次1-2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。这些患者的临床应用经验有限，用药应慎重。

报告最频繁的药物不良反应(ADRs)(发生率≥10%)为：帕金森症、镇静状态/嗜睡、头痛、和失眠症。
ADR似乎是剂量相关的，包括帕金森症和静坐不能。以下为在利培酮临床试验和上市后经验中报告的所有ADR，按照从临床试验中预估的频率分类。
应用了下列术语和频率：
非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、少见(≥1/1000至＜1/100)、罕见(≥1/10,000至＜1/1000)和非常罕见(＜1/10,000)。
在每个频率组别中，不良反应按照严重程度降序排列。

感染和侵染
常见	肺炎、支气管炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、泌尿道感染、耳部感染、流行性感冒
少见	呼吸道感染、膀胱炎、眼部感染、扁桃体炎、甲癣、蜂窝组织炎性局部感染、病毒感染、螨性皮炎
罕见	感染
血液和淋巴系统疾病
少见	嗜中性粒细胞减少、白细胞计数减少、血小板减少、贫血、血细胞比容降低、嗜酸性粒细胞计数升高
罕见	粒细胞缺乏症c
免疫系统疾病
少见	超敏反应
罕见	过敏性反应c
内分泌疾病
常见	高泌乳素血症a
罕见	抗利尿激素分泌异常，尿糖
代谢和营养疾病
常见	体重增加、食欲增加、食欲减少
少见	糖尿病b、高血糖、多饮、体重降低、厌食、血胆固醇水平升高
罕见	水中毒c、低血糖、高胰岛素血症c、血甘油三酯水平升高
非常罕见	糖尿病性酮症酸中毒
精神病性障碍
非常常见	失眠d
常见	睡眠障碍、激动、抑郁、焦虑
少见	躁狂、意识模糊状态、性欲减退、神经过敏、梦魇
罕见	感情迟钝、性快感缺失
神经系统疾病
非常常见	镇静状态/嗜睡、帕金森氏综合症d、头痛
常见	静坐不能d、肌张力障碍d、头晕、运动障碍d、震颤
少见	迟发性运动障碍、脑缺血、对刺激反应迟钝、意识丧失、意识水平降低、惊厥d、晕厥、精神运动亢进、平衡障碍、协调异常、体位性眩晕、注意力障碍、发音困难、味觉障碍、感觉迟钝、感觉异常
罕见	神经阻滞剂恶性综合征、脑血管疾病、糖尿病昏迷、步态异常
眼部疾病
常见	视力模糊、结膜炎
少见	畏光、眼干、流泪增加、眼睛充血
罕见	青光眼、眼球运动障碍、眼球转动、睑缘结痂、虹膜松弛综合征(术中)c
耳部和迷路疾病
少见	眩晕、耳鸣、耳痛
心脏疾病
常见	心动过速
少见	房颤、房室传导阻滞、传导障碍、心电图QT延长、心动过缓、心电图异常、心悸
罕见	窦性心率不齐
血管疾病
常见	高血压
少见	低血压、体位性低血压、潮红
罕见	肺栓塞、静脉血栓形成
呼吸系统、胸部和纵隔疾病
常见	呼吸困难、咽喉疼痛、咳嗽、鼻出血、鼻充血
少见	吸入性肺炎、肺充血、呼吸道充血、啰音、喘鸣、发声困难、呼吸障碍
罕见	睡眠呼吸暂停综合征、过度呼吸
胃肠道疾病
常见	腹部疼痛、腹部不适、呕吐、恶心、便秘、腹泻、消化不良、口干、牙痛
少见	大便失禁、粪结、胃肠炎、吞咽困难、胃肠胀气
罕见 非常罕见	胰腺炎、肠梗阻、舌肿、唇炎 肠梗阻
皮肤和皮下组织疾病
常见	皮疹、红斑
少见	荨麻疹、瘙痒、脱发、过度角化、湿疹、皮肤干燥、皮肤变色、痤疮、脂溢性皮炎、皮肤病症、皮肤病损
罕见	药物性皮炎、头皮屑
非常罕见	血管性水肿
肌肉骨骼和结缔组织疾病
常见	肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、背痛、关节痛
少见	血肌酸磷酸激酶水平升高、姿势异常、关节僵直、关节肿胀、肌无力、颈痛
罕见	横纹肌溶解
肾脏和泌尿系统疾病
常见	尿失禁
少见	尿频、尿潴留、排尿困难
妊娠、产后期和新生儿疾病
罕见	新生儿戒断综合征c
生殖系统和乳腺疾病
少见	勃起功能障碍、射精障碍、闭经、月经失调d、男性乳房发育、乳溢、性功能障碍、乳房疼痛、乳房不适、阴道有排泄物
罕见	阴茎异常勃起c、月经延迟、乳房充血、乳房胀大、溢乳
全身疾病和给药部位状况
常见	水肿d、发热、胸痛、虚弱、疲劳、疼痛
少见	面部水肿、恶寒、体温升高、步态异常、口渴、胸部不适、乏力、情绪异常、不适
罕见	体温过低、体温下降、四肢厥冷、戒断综合征、硬化c
肝胆疾病
少见	转氨酶水平升高、γ-谷氨酰转移酶水平升高、肝酶水平升高
罕见	黄疸
损伤、中毒和操作性并发症
常见	跌倒
少见	操作性疼痛

^a 高泌乳素血症在某些情况下可能会导致男性乳房发育、月经紊乱、闭经、无排卵、乳溢、生育障碍、性欲减退、勃起功能障碍。
^b 在安慰剂对照试验中，在利培酮治疗组中糖尿病的报告比例为0.18%，相比较在安慰剂组中的比例为0.11%。来自所有临床试验的总体发生率为0.43%，在所有利培酮治疗受试者中。
^c 在利培酮临床试验中未观察到，但是在利培酮上市后环境中观察到了。
^d 锥体外系疾病可能发生：帕金森症(唾液分泌过多、肌肉骨骼僵硬、帕金森症、流涎、齿轮样强直、运动徐缓、运动功能减退、假面、肌肉紧张、运动不能、颈背僵硬、肌肉强直、帕金森步态、和眉心反射异常、帕金森病静止性震颤)、静坐不能(静坐不能、多动、运动过度、和不宁腿综合征)、颤抖、运动障碍(运动障碍、肌肉颤搐、舞蹈手足徐动症、手足徐动症、和肌阵挛)、肌张力障碍。肌张力障碍包括：张力失常、张力亢进、斜颈、肌肉不随意收缩、肌挛缩症、眼睑痉挛、眼球旋动、舌麻痹、面痉挛、喉痉挛、肌强直、角弓反张、口咽痉挛、侧弓反张、舌痉挛、和牙关紧闭。应该注意到包括更广泛的症状，不一定是椎体外系来源的症状。失眠症包括：起始性失眠(入睡困难)、中期失眠症(难以维持睡眠状态)；惊厥包括：癫痫大发作；月经失调包括：月经不规律、月经稀发；水肿包括：全身性水肿、外周水肿、凹陷性水肿。
帕利哌酮制剂观察到的不良反应
    帕利哌酮是利培酮的活性代谢产物，因此，这些化合物(包括口服和注射剂型)的不良反应彼此相关。除了上述不良反应以外，在帕利哌酮产品的使用中也注意到了下列不良反应，并且可以预测到在使用利培酮时发生。
心脏疾病:体位性心动过速综合征类效应
    与其他抗精神病药一样，利培酮上市后非常少见的病例报告QT延长。抗精神病药报告的其他类别相关的QT延长的心脏效应包括室性心律失常、心室颤动、室性心动过速、猝死、心搏骤停和尖端扭转型室性心动过速。
静脉血栓栓塞
    抗精神病药物报告的静脉血栓栓塞病例，包括肺栓塞病例和深静脉血栓形成病例(频率未知)。
体重增长
    在对一项混合的6至8周安慰剂对照试验的汇总中，对满足≥7%体重增长标准的使用利培酮和安慰剂治疗的精神分裂症成人患者的比例进行了比较，揭示利培酮治疗的体重增长发生率(18%)统计学上显著高于安慰剂治疗(9%)。在急性躁狂症成年患者中进行的一项混合安慰剂对照的3周研究中，终点时利培酮组(2.5%)和安慰剂组(2.4%)体重增加≥7%的发生率相当，且活性对照组的发生率稍高(3.5%)。
在患有行为异常和其他破坏性行为障碍的儿童和青少年人群中，在长期研究中，经过12个月治疗后体重增长均值为7.3kg。5-12岁正常儿童预期体重增长为3至5kg每年。在12至16岁，女生的增长值维持为3至5kg每年，而男生的增长大约为5kg每年。
特殊人群的附加信息
    在患有痴呆的老年患者或者儿童患者中报告药物不良反应的发生率高于成年人群，描述如下：
    患有痴呆的老年患者
    在患有痴呆的老年患者中，在临床试验中报告的药物不良反应短暂性缺血发作和脑血管意外的频率分别为1.4%和1.5%。另外，在患有痴呆的老年患者中下列药物不良反应报告的频率≥5%，并且在其他成人人群中观察到的频率至少为两次：尿道感染、外周水肿、昏睡、和咳嗽。

已在应用利培酮治疗的患者中观察到过敏反应，包括血管神经性水肿。因此，已知对本品成分过敏的患者禁用。

1.由于本品具有α受体阻断作用，因此在用药初期时，有可能会发生(体位性)低血压。在上市后利培酮和抗高血压治疗联合使用时已经观察到临床显著的低血压。对于已知患有心血管疾病的患者(如心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管疾病)应慎用本品，剂量应按推荐剂量逐渐增加(见用法用量)，如发生血压过低现象，应考虑减少剂量。
2.同其它所有具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，本品也可能引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的非自主运动，主要见于舌及面部。有报道表明，椎体外系症状的发生是迟发性运动障碍发展的风险因素，而与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状，因此与同类药物相比本品引发迟发性运动障碍发生的风险较低。如果出现迟发性运动障碍的症状，可考虑暂停使用所有的抗精神病药。
3.已有报道指出，服用传统的抗精神病药会出现神经阻滞恶性综合症，其特征为高热、肌肉僵直、颤抖、意识障碍和肌酸磷酸激酶水平升高。其他体征可能包括肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。
4.肾功能损伤患者消除抗精神病活性成份的能力低于肾功能正常的成年人。肝功能损伤患者中利培酮游离片段的血浆浓度升高。对于老年患者、肝病患者、肾病患者推荐的特殊剂量，参见【用法用量】部分。
5.由于包括本品在内的抗精神病药物对Lewy体痴呆(DLB)或帕金森氏症患者可能增加与抗精神病药物相关的恶性综合征或帕金森样症状恶化的风险，对抗精神病药的敏感性也会增加；在临床试验中将这些患者排除了。敏感性增加的表现包括意识错乱、迟钝、姿势不稳定伴有频繁跌倒，以及锥体外系症状。因此医生在处方时应权衡利弊。
6.在随机安慰剂对照的临床试验中，已经观察到在使用一些非典型抗精神病药物的痴呆人群中，脑血管不良事件的风险大约升高3倍。来自六项在大多数患有痴呆的老年患者(＞65岁)中进行的安慰剂对照的研究的汇总数据显示，脑血管不良事件(严重和非严重，结合)在使用利培酮治疗的患者中的发生率为3.3%(33/1009)，在使用安慰剂治疗的患者中发生率为1.2%(8/712)。比值比(95%精确置信区间)为2.96(1.34,7.50)。该风险增加的机制未知。对于其他抗精神病药或者其他患者人群，风险增加不能被排除。在具有中风风险因素的患者中，应该谨慎使用利培酮。当与阿尔茨海默痴呆患者相比时，在混合型或者血管型痴呆患者中，脑血管不良事件的风险显著较高。因此，患者患有的不是阿尔茨海默痴呆而是其他类型的痴呆时，不得使用利培酮治疗。建议医生通过考虑在单独患者中中风的风险预测因素，评价在患有痴呆的老年患者中使用利培酮的风险和受益。应该提醒患者/看护者立即报告潜在脑血管不良事件的体征和症状，例如突然无力或者面部、胳膊或腿部麻木以及语言或视觉问题。应该及时考虑所有治疗方案，包括终止使用利培酮。对于在中度至重度阿尔茨海默痴呆患者中的持续性攻击，为了补充疗效有限或者无效的非药理学方法以及当具有伤害自己或者他人的潜在风险时，应该仅短期使用利培酮。应该对患者进行定期的再评价，以及对继续治疗的需求进行再评价。
在对17个非典型抗精神病药物(包括利培酮)的对照试验进行的一项汇总分析中，使用非典型抗精神病药物进行治疗的老年痴呆患者的死亡率与安慰剂组相比有所增加。在此人群中对口服利培酮进行的安慰剂对照试验表明，使用利培酮治疗的患者的死亡率为4.0%，而使用安慰剂治疗的患者死亡率为3.1%。优势率(95%的精确置信区间)为1.21(0.7，2.1)。患者死亡的平均年龄(范围)为86岁(范围在67-100岁之间)。两项大型观察性研究的数据表明，使用传统抗精神病药治疗的老年痴呆患者与不使用这些药物治疗的患者相比，死亡风险也有小幅度增加。缺乏足够的数据以给风险准确度做出切实的估计，风险增加的原因尚不清楚。观察性研究中死亡率增加的发现可归因于抗精神病医疗产品针对患者的某些特征尚不清楚。
7.在老年痴呆患者中进行的利培酮安慰剂对照试验表明，使用呋塞米加利培酮治疗的患者(7.3%；平均年龄89岁，范围在75-97岁之间)与单独使用利培酮的患者(3.1%；平均年龄84岁，范围在70-96岁之间)或单独使用呋塞米的患者(4.1%；平均年龄80岁，范围在67-90岁之间)相比死亡率更高。在4个临床试验中有两个观察到使用呋塞米加利培酮治疗的患者死亡率增加。利培酮与其它利尿药(主要是低剂量的噻嗪类利尿药)合并用药就没有类似结果。没有发现解释这一结果的病理生理学机制，也没有观察到致死病因的一致模式。尽管如此，在决定使用之前应谨慎，并考虑这一组合或与其它强效利尿药联合治疗时的风险和效益。使用其它利尿药与利培酮联合治疗的患者未见死亡率增加。不论什么治疗，脱水总的来说都是死亡的危险因素，因此在老年痴呆患者中应该小心避免。
8.使用抗精神病药物(包括利培酮)时有见白细胞减少、嗜中性粒细胞减少和粒细胞缺乏事件的报告。在上市后监督中，粒细胞缺乏的报告非常罕见(＜1/10000患者)。具有有临床意义的低白细胞计数(WBC)或药物诱导性白细胞减少/嗜中性粒细胞减少的患者应该在治疗的前几个月进行监测，一旦出现有临床意义的WBC降低、又没有其它致病因素时，应考虑停用利培酮。临床中性粒细胞显著减少的患者，应仔细监测发热或其它症状或感染指征，如果出现这些症状或指征，应立即治疗。中性粒细胞严重减少(绝对中性粒细胞计数＜1×10⁹/)的患者应停用利培酮，并对其WBC进行跟踪监测直到恢复。
9.在利培酮的治疗过程中，高血糖症、糖尿病和既往糖尿病恶化的报告非常罕见。在某些病例中报告了之前有体重增加，这可能是一个诱发因素。与酮酸中毒相关联非常罕见，也罕见与糖尿病昏迷相关。建议根据所使用的抗精神病药物的指南进行恰当的临床监测。使用非典型抗精神病药物(包括利培酮)治疗的患者应该对高血糖症(如烦渴、多尿、贪食和乏力)的症状进行监测，有糖尿病的患者应该定期对血糖控制恶化进行监控。
10.在使用有α1a-肾上腺素能拮抗作用的药物(包括利培酮)进行治疗的患者中进行白内障手术时曾观察到术中虹膜松弛综合征(IFIS)(参见【不良反应】项)。IFIS可能会增加术中和术后出现眼部并发症的风险。在手术前应该让眼科医生知道现在或曾经使用的有α1a-肾上腺素能拮抗作用的药物。在白内障手术前停用α1受体阻滞疗法的潜在受益还不确定，必须将其与停用抗精神病药物疗法的风险进行权衡。
11.在使用抗精神病药物期间，报告有静脉血栓栓塞(VTE)的病例。由于接受抗精神病药物治疗的患者经常出现获得性VTE危险因素，应在用利培酮治疗之前及期间识别所有可能的VTE危险因素，并采取预防措施。
12.上市后QT延长的报告非常罕见。和其它抗精神病药物一样，在已知有心血管疾病、QT延长家族史、心动过缓或电解质紊乱(低钾血症、低镁血症)的患者中使用利培酮应谨慎，因为它有可能会增加致心律失常性作用的风险，在与已知能延长QT间期的药物合并用药时也应谨慎。
13.传统的抗精神病药会降低癫痫的发作阈值，故癫痫的病人应慎用本品。
14.由于利培酮的α-肾上腺素能阻断作用，在使用利培酮治疗时可能发生阴茎异常勃起。
15.在使用利培酮时有报告显著的体重增加。应定期对体重进行监测。
16.尚未系统评估本品与其他药物合用的风险，鉴于本品对中枢神经系统的作用，在与其他作用于中枢系统的药物合用时应谨慎。
17.有吸入性肺炎风险的患者在服用利培酮时应特别谨慎。
18.在利培酮的临床前研究中观察到了止吐作用。这一作用如果在人体中出现可能会掩饰某些药物用药过量的体征和症状，或掩饰肠梗阻、雷氏症候群和脑肿瘤等情况的体征和症状。
19.患有精神分裂症的患者都有自杀的可能性，因此在药物治疗同时对高危患者进行密切监护是必须的。
20.对于所患疾病可能影响新陈代谢或者血液动力学反应的患者，在服用利培酮时应当谨慎。
21.对驾驶及操作机器能力的影响
   因为利培酮对神经系统和视觉的潜在影响，利培酮可能会对驾驶和操作机械的能力造成轻度或中度影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机械。
22.高泌乳素血症是利培酮治疗的常见副作用。对有证据(例如男性乳房发育症、月经紊乱、停止排卵、生育障碍、性欲减退、勃起功能障碍和乳溢)表明具有催乳素可能的相关副作用的患者，建议评估其血浆催乳素水平。
   组织培养研究表明，催乳素可能会刺激人类乳腺肿瘤的细胞生长。虽然临床和流行病学研究到目前为止还未发现与抗精神病药给药之间的明显关联，建议在有相关病历的患者中谨慎用药。在有既往高泌乳素血症的患者和患有可能有催乳素依赖性的肿瘤的患者中使用利培酮应谨慎。

妊娠
    没有在妊娠妇女中使用利培酮的充足数据。在动物研究中利培酮没有致畸性，但观察到了其它类型的生殖毒性。对人类的潜在风险未知。
    在妊娠末三个月暴露于抗精神病药(包括利培酮)的新生儿有出现锥体外系和/或戒断反应症状等不良反应的风险，这些症状在分娩后的严重程度和持续时间可能有所不同。激动、肌张力亢进、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫或喂养障碍都曾有报道。因此，应当对新生儿进行密切监测。
    在妊娠期间除非有明确需要，否则不得使用。
    如果需要在妊娠期间停药，不应该突然停止。
哺乳
    在动物研究中，利培酮和9-羟基-利培酮可通过乳汁分泌。
    已表明人乳也可分泌少量利培酮和9-羟基-利培酮。在母乳喂养的婴儿中没有不良反应方面的可用数据。
    因此，应对母乳喂养的优势与对儿童的潜在风险进行权衡。
生育力
    和其它多巴胺D2受体拮抗剂一样，利培酮能升高催乳素的水平。高泌乳素血症抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素的分泌减少。这相应地可能通过损伤女性和男性患者的性腺类固醇合成，抑制生殖功能。
    在非临床研究中未观察到相关的作用。

对于18岁以下儿童目前尚缺乏足够的临床经验，不建议在18岁以下患有精神分裂症的儿童中使用利培酮。

建议起始剂量为一日0.5mg或更低，根据个体需要，剂量逐渐增加到一日2次，一次1-2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。在获得更多经验前，老年人加量过程中应慎重。

药效学相关的相互作用
已知会延长QT间期的药品
    与其他抗精神病药物一样，利培酮与以下药物一起处方时需谨慎：已知会延长QT间期的药品，诸如抗心律失常药(如奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、普罗帕酮、胺碘酮、索他洛尔)、三环类抗抑郁药(即阿米替林)、四环类抗抑郁药(即马普替林)、一些抗组胺药、其他抗精神病药物、一些抗疟疾药物(即奎宁和甲氟喹)；导致电解质失衡(低钾血症、低镁血症)、心动过缓或抑制利培酮肝脏代谢的药物。此列表仅作参考，并未列全。
中枢作用药物和酒精
    利培酮与其它中枢作用的药物联用时应谨慎，尤其是酒精、阿片类、抗组胺剂和苯二氮卓类，因为中枢镇静作用的风险会增加。
左旋多巴和多巴胺拮抗剂
    利培酮可能会拮抗左旋多巴和其它多巴胺受体激动剂的作用。如果认为需要这种联合用药，特别是在帕金森氏病晚期时，应该开具每项治疗的最低有效剂量。
抗高血压药物
    在上市后已经观察到利培酮和抗高血压治疗联合使用时出现有临床意义的低血压。
药动学相关的相互作用
    食物不会影响利培酮的吸收。
    利培酮主要通过CYP2D6代谢，其次通过CYP3A4代谢。利培酮及其活性代谢产物9-羟利培酮均为P-糖蛋白(P-gp)的底物。改变CYP2D6活性的物质或强烈抑制或诱导CYP3A4和/或P-gp活性的物质可能会影响利培酮的抗精神病活性成份的药代动力学。
强效CYP2D6抑制剂
    利培酮与强CYP2D6抑制剂合并给药可能会升高利培酮的血浆浓度，但是对抗精神病活性成份的影响不大。较高剂量的强CYP2D6抑制剂可能会升高利培酮的抗精神病活性成份的浓度(例如帕罗西汀，见下文)。推测其它CYP2D6抑制剂，如奎尼丁，可能也会以相似的形式影响利培酮的血药浓度。当开始或终止帕罗西汀、奎尼丁或另一种强CYP2D6抑制剂(特别是在较高剂量下)的合并用药时，医生应重新评价利培酮的剂量。
CYP3A4和/或P-gp抑制剂
    利培酮与强CYP3A4和/或P-gp抑制剂合并给药时，可能会明显升高利培酮的抗精神病活性成份的血浆浓度。
    当开始或终止伊曲康唑或另一种强CYP3A4和/或P-gp抑制剂的合并用药时，医生应重新评价利培酮的剂量。
CYP3A4和/或P-gp诱导剂
    利培酮与强CYP3A4和/或P-gp诱导剂合并给药时，可能会降低利培酮的抗精神病活性成份的血浆浓度。当开始或终止卡马西平或另一种强CYP3A4和/或P-gp诱导剂的合并用药时，医生应重新评价利培酮的剂量。CYP3A4诱导剂以时间依赖的方式发挥其作用，开始给药后，可能需要至少2周达到最大效果。反过来在停药时，CYP3A4的诱导作用可能需要至少2周才能下降。
高蛋白质结合的药物产品
    当利培酮与高蛋白质结合的药物产品一起使用时，这些药物均没有临床相关的从血浆蛋白质的置换。当使用伴随药物时，应查询相应的说明书，以获得有关药物代谢途径以及是否可能需要调整剂量方面的信息。
举例
    可能与利培酮有相互作用或显示与利培酮无相互作用的药物产品的例子如下：
其他药物产品对利培酮的药动学的影响
    抗菌药
    - 红霉素是一种中度CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，不会改变利培酮和其抗精神病活性成份的药动学。
    - 利福平是一种强CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，会降低抗精神病活性成份的血浆浓度。
抗胆碱酯酶药
    - 多奈哌齐和加兰他敏均是CYP2D6和CYP3A4的底物，对利培酮和抗精神病活性成份的药动学没有临床相关的影响。
    抗癫痫药
    - 卡马西平是一种强CYP3A4诱导剂和P-gp诱导剂，会降低利培酮的抗精神病活性成份的血浆浓度。其他如苯妥英和苯巴比妥也可观察到类似的作用，它们还诱导CYP 3A4肝酶以及P-糖蛋白。
    - 托吡酯可适度降低利培酮的生物利用度，但不影响抗精神病活性成份。因此，此相互作用不可能有临床意义。
    抗真菌药
    - 伊曲康唑是一种强CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，在200mg/天的剂量下，可导致以2至8mg/天剂量给药的利培酮的抗精神病活性成份血浆浓度升高约70%。
    - 酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，在200mg/天的剂量下，可导致利培酮的血浆浓度升高，并降低9-羟利培酮的血浆浓度。
    抗精神病药
    - 吩噻嗪可能会升高利培酮的血浆浓度，但不影响抗精神病活性成份。
    抗病毒药
    - 蛋白酶抑制剂：没有获得正式的研究数据；不过，由于利托那韦是强CYP3A4抑制剂和弱CYP2D6抑制剂，因此利托那韦和利托那韦增效蛋白酶抑制剂可能会升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。
    β阻滞剂
    - 有些β阻滞剂可能会升高利培酮的血浆浓度，但不影响抗精神病活性成份。
钙通道阻滞剂
    - 维拉帕米是一种中度CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂，会升高利培酮和其抗精神病活性成份的血浆浓度。
    胃肠道药物
    - H受体拮抗剂：西咪替丁和雷尼替丁，均是CYP2D6和CYP3A4的弱抑制剂，会升高利培酮的生物利用度，但对于抗精神病活性成份仅略有升高。
    SSRIs和三环抗抑郁药
    - 氟西汀是一种强CYP2D6抑制剂，会升高利培酮的血浆浓度，但是对抗精神病活性成份的影响较小。
    - 帕罗西汀是一种强CYP2D6抑制剂，会升高利培酮的血浆浓度，但在最高至20mg/天的剂量下，对抗精神病活性成份的影响较小。不过，更高剂量的帕罗西汀可能会升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。
    - 三环类抗抑郁药可能会升高利培酮的血浆浓度，但不影响抗精神病活性成份。
    - 舍曲林是一种弱的CYP2D6抑制剂，氟伏沙明是一种弱的CYP3A4抑制剂，二者在最高至100mg/天的剂量下，未引起利培酮的抗精神病活性成份的浓度有临床显著的变化。不过，舍曲林或氟伏沙明高于100mg/天的剂量下，可能会升高利培酮抗精神病活性成份的浓度。
利培酮对其他药物的药动学的影响
    抗癫痫药
    - 利培酮对丙戊酸盐或托吡酯的药动学没有临床相关的影响。
抗精神病药
    - 阿立哌唑，一种CYP2D6和CYP3A4的底物：利培酮片剂或注射剂不影响阿立哌唑及其活性代谢产物脱氢阿立哌唑总和的药动学。
    洋地黄甙
    - 利培酮对地高辛的药动学没有临床相关的影响。
    含锂药物
    - 利培酮对含锂药物的药动学没有临床相关的影响。
利培酮与呋塞米联用
    与呋塞米联用时增加老年痴呆患者的死亡率的情况参见【注意事项】。

一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压。以及锥体外系症状。用药过量时有见QT-延长和惊厥的报告。
有见和利培酮及帕罗西汀用药过量相关的尖端扭转型室性心动过速的报告。
在急性用药过量的病例中，应该考虑到包含多种药物的可能性。
急性过量时，应使用多种措施进行解救。建立并维持一个畅通的气道、确保足够的氧气和良好的换气，洗胃(若患者意识丧失应插管进行)后应再服用活性炭和轻泻剂，并应立即进行心血管系统监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特异的拮抗剂。因此，应采用正确的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正。出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。

药理作用
    利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5-HT₂受体、D₂受体、α₁及α₂受体和H₁受体亲和力高。对其他受体亦有拮抗作用，但较弱。对5-HT_1c,对5-HT_1D，和对5-HT_1A有低到中度的亲和力，对D₁及氟哌丁苯敏感的σ受体亲和力弱，对M受体或β₁及β₂受体没有亲和作用。
    利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D₂受体及5-HT₂受体拮抗联合效应的结果，对D₂受体及5-HT₂以外其他受体的拮抗作用可能与利培酮的其他作用有关。
毒理研究
    遗传毒性：Ames试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色畸变试验结果均为阴性。
    生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性试验中，利培酮0.16-5mg/kg(以mg/m²计，为人最大推荐剂量16mg/日(MRHD)的0.1-3倍)降低交配次数，但不影响生育能力，该影响只发生在雄性大鼠上。在只给予雄性大鼠药物处理的生育力与早期胚胎发育研究中，未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性试验中，利培酮剂量为0.31-5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的0.6–10倍)时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾丸酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾丸酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬中均未确定无影响剂量。
    在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔的胚胎-胎仔发育毒性试验中，利培酮剂量分别为0.63-10mg/kg或0.31-5mg/kg(以mg/m²计，分别为MRHD的0.6-6倍和0.4-6倍)。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加，剂量为0.16-5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的0.1-3倍)时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明确这些动物死亡是由于胎仔或幼仔的直接作用，还是对母体的影响造成。未确定大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。
    围产期试验中，2.5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的1.5倍)时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养试验中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死亡幼仔数增加、与母体动物给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，无论幼仔是否交叉抚养，幼仔出生第一天死亡率增加，呈剂量相关性。利培酮对母体行为有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增量和生存率降低(哺乳第1-4天)。这些作用均在5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的3倍)剂量组观察到。
    利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物试验显示，利培酮可经乳汁分泌。
    致癌性：小鼠、大鼠掺食法给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(以mg/kg计，分别为MRHD的2.4、9.4、37.5倍；以mg/m²计，小鼠剂量分别为MRHD的0.2、0.75、3倍；大鼠剂量分别为0.4、1.5、6倍)，持续给药分别为18个月和25个月，雄性小鼠未达到最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中没有测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠催乳素水平升高5到6倍。其他抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。

利培酮经口服后可被完全吸收，并在1-2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响。本品在体内可迅速分布，分布容积为1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白及α₁酸糖蛋白相结合，利培酮的血浆蛋白结合率为88%，9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。在体内，利培酮经CYP2D6代谢成9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与9-羟基利培酮共同构成本品抗精神病有效成份，利培酮在体内的另外一个代谢途径为N-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为3小时左右，9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4-5天达到9-羟基利培酮的稳态。在治疗剂量范围内，利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%的药物经粪便排出，经尿排泄的部分中，35-45%为利培酮和9-羟基利培酮，其余为非活性代谢物。一项单剂量研究显示，老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢；利培酮血浆浓度在肝功能不全患者中正常。

30℃以下室温保存。

PVC/PE/PVDC铝泡眼包装。20片/盒。

36个月

进口药品注册标准：JX20160360

进口药品注册证号：H20171054  H20171055  H20171056

公司名称：Novartis (Bangladesh) Limited
公司地址：Squibb Road, Cherag Ali Market, Tongi Industrial Area, Gazipur-1711, Bangladesh
生产厂名称：Novartis (Bangladesh) Limited
生产厂地址：Squibb Road, Cherag Ali Market, Tongi Industrial Area, Gazipur-1711, Bangladesh
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