阿立哌唑口服溶液

核准日期：2019年07月04日

【警示语】
抗精神病药物治疗会增加痴呆相关精神病老年患者的死亡风险。阿立哌唑未被批准用于痴呆相关精神病患者的治疗。[详见【注意事项】(1)]。
短期研究显示，抗抑郁药物会增加儿童、青少年和年轻成人出现自杀意念和行为的风险。但这些研究并没有表明24岁以上患者使用抗抑郁药物后，自杀意念和行为的风险会有所升高；65岁及以上患者使用抗抑郁药物的自杀意念和行为风险较低。[详见【注意事项】(3)]。
对于开始接受抗抑郁药物治疗的所有年龄段患者，应密切监测其病情有无恶化，有无出现自杀意念和行为。建议家庭人员和护理人员应密切观察被治疗的患者，并及时与治疗医师进行沟通。[详见【注意事项】(3)]。

本品的活性成分为阿立哌唑。
化学名称：7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂
分子量：448.39

本品为无色的澄清液体。

用于治疗精神分裂症。

50ml:50mg

口服，每日一次。本品的推荐起始剂量和目标剂量为10或15ml/天，有效剂量范围为10～25ml/天，每日最高剂量不应超过25ml，用药2周内(药物达稳态所需时间)不应增加剂量。高剂量的疗效并不优于10ml或15ml/天的低剂量。本品不受进食影响。

    此栏目下部分内容来自原研阿立哌唑口服溶液国外说明书中【不良反应】。中国尚未批准阿立哌唑口服溶液用于治疗儿童精神分裂症、成人和儿童双相障碍躁狂发作和混合发作、抑郁症的辅助治疗、与自闭症相关的易激惹和Tourette综合征。
    由于临床试验都是在各种变化条件下进行的，故无法将一种药物与另一种药物的不良反应比率进行直接比较，这些结果可能也无法反映出真实的不良反应发生率。
    成人患者最常见的不良反应(≥10%)有恶心、呕吐、便秘、头痛、头晕、静坐不能、焦虑、失眠和坐立不安。儿童患者最常见的不良反应(≥10%)有嗜睡、头痛、呕吐、锥体外系综合征、疲劳、食欲增强、失眠、恶心、鼻咽炎和体重增加。
    在13,543例精神分裂症、双相障碍躁狂发作、抑郁症、阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病和酗酒成人患者参加的多剂量临床试验中评价了阿立哌唑的安全性，其中暴露量约为7,619个病例年，另749位患者进行的是阿立哌唑注射治疗。总计3,390例阿立哌唑口服用药者至少治疗了180天，1,933例阿立哌唑口服治疗者至少治疗了1年。
    在1,686例精神分裂症、双相障碍躁狂发作、自闭症或Tourette综合征儿童青少年患者(6-18岁)参加的多剂量临床试验中评价了阿立哌唑的安全性。其中暴露量约为1,342个病例年。总计959例阿立哌唑口服用药者至少治疗了180天，556例阿立哌唑口服治疗者至少治疗了1年。
    阿立哌唑治疗(单药治疗和抗抑郁药或情绪稳定剂的辅助治疗)的条件和疗程包括(类别有重叠)双盲、对照和非对照开放试验，住院和门诊患者的试验，固定剂量和可变剂量的试验，以及短期和长期药物试验。
1、成人精神分裂症患者
    5个安慰剂对照临床试验(4-6周)中，阿立哌唑的日剂量为2-30mg/天。
常见不良反应
    精神分裂症患者进行阿立哌唑治疗相关的唯一常见不良反应(发生率5%及以上，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的两倍)是静坐不能(阿立哌唑组8%；安慰剂组4%)。
2、成人双相障碍躁狂发作患者
2.1 单药治疗
    为期3周的安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑的日剂量为15或30mg/天。
常见不良反应
    成人双相障碍躁狂发作患者进行阿立哌唑治疗相关的常见不良反应(发生率5%及以上，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的两倍)如表1所示。
表1  短期、安慰剂对照试验中成人双相障碍躁狂发作患者口服阿立哌唑单药治疗后的常见不良事件

不良事件	报告不良事件的百分比
	阿立哌唑(n=917)	安慰剂(n=753)
静坐不能	13	4
镇静	8	3
坐立不安	6	3
震颤	6	3
锥体外系综合征	5	2

2.2 成人患者的不常见不良反应
    急性治疗期间(精神分裂症最长6周，双相障碍躁狂发作最长3周)出现的不良事件的合并发生率，约为百分整数值，仅包括在阿立哌唑(日剂量≥2mg/天)治疗患者中发生率≥2%且高于安慰剂的不良事件。见表2。
表2  短期安慰剂对照试验中患者发生的不良事件

系统器官分类 不良事件	报告不良事件患者的百分比a
	阿立哌唑(n=1843)	安慰剂(n=1166)
眼部 视力模糊	3	1
消化系统 恶心 便秘 呕吐 消化不良 口干 牙痛 腹部不适 胃部不适 全身性及给药部位 疲劳 疼痛 肌肉骨骼及结缔组织 肌肉骨骼僵硬 肢体疼痛 肌痛 肌肉痉挛 神经系统 头痛 头晕 静坐不能 镇静 锥体外系综合征 震颤 嗜睡 精神障碍 激越 失眠 焦虑 坐立不安 呼吸系统、胸及纵膈 咽喉痛 咳嗽	15 11 11 9 5 4 3 3 6 3 4 4 2 2 27 10 10 7 5 5 5 19 18 17 5 3 3	11 7 6 7 4 3 2 2 4 2 3 2 1 1 23 7 4 4 3 3 3 17 13 13 3 2 2
a：由至少2%阿立哌唑治疗患者报告的不良事件，但不包括发生率与安慰剂相当或低于安慰剂的事件。

    亚组人群研究没有发现任何明确的因年龄、性别或种族不同而不良事件发生率有差异的证据。
2.3 成人双相障碍躁狂发作患者的辅助治疗
    以下结果是安慰剂对照、成人双相障碍躁狂发作患者试验的合并结果，试验中患者接受的阿立哌唑治疗是锂或丙戊酸钠的辅助治疗，用药剂量为15或30mg/天。
与停药相关的不良反应
    在一项对锂或丙戊酸钠单药治疗耐受患者的研究中，接受阿立哌唑辅助治疗的患者因不良反应而停药的比率为12%，而接受安慰剂辅助治疗患者的停药率为6%。与安慰剂辅助治疗相比，引起终止阿立哌唑辅助治疗的最常见不良反应有静坐不能(分别为1%和5%)、震颤(分别为1%和2%)。
常见不良反应
    双相障碍躁狂发作患者接受锂或丙戊酸钠治疗联合阿立哌唑辅助治疗引起的常见不良反应(发生率5%及以上，且阿立哌唑辅助治疗组的发生率至少是安慰剂辅助治疗组的2倍)有静坐不能、失眠和锥体外系综合征。
2.4 成人双相障碍躁狂发作患者辅助治疗的不常见不良反应
    表3列举了急性治疗期间(最多6周)不良反应的发生率(约为百分整数值)，仅包括接受锂或丙戊酸钠联合阿立哌唑辅助治疗组(剂量为15或30mg/天)发生率在2%以上，且发生率高于安慰剂辅助治疗组的不良反应。
表3 短期、安慰剂对照试验中双相障碍躁狂发作患者接受辅助治疗后发生的不良事件

系统器官类 不良事件	报告不良事件患者的百分比a
	阿立哌唑+Li或Val*组 (n=253)	安慰剂+Li或Val*组 (n=130)
消化系统 恶心 呕吐 多涎 口干	8 4 4 2	5 0 2 1
感染及寄生虫 鼻咽炎	3	2
各类检查 体重增加	2	1
神经系统 静坐不能 震颤 锥体外系综合征 头晕 镇静	19 9 5 4 4	5 6 1 1 2
精神病 失眠 焦虑 坐立不安	8 4 2	4 1 1
a：由至少2%阿立哌唑治疗患者报告的不良事件，但不包括发生率与安慰剂相当或低于安慰剂的事件。 *锂或丙戊酸钠

3、儿童精神分裂症患者(13-17岁)
    以下结果是一项为期6周的安慰剂对照试验的结果，试验中患者口服阿立哌唑的剂量范围在2-30mg/天之间。
与停药相关的不良反应
    阿立哌唑组和安慰剂治疗组中儿童患者(13-17岁)因不良反应而停药的比率分别为5%和2%。
常见不良反应
    青少年精神分裂症患者接受阿立哌唑治疗后引起的常见不良反应(发生率≥5%，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍)有锥体外系综合征、嗜睡和震颤。
4、儿童双相障碍躁狂发作患者(10-17岁)
    以下结果是一项为期4周的安慰剂对照试验的结果，试验中患者口服阿立哌唑的剂量为10或30mg/天。
与停药相关的不良反应
    阿立哌唑组和安慰剂治疗组中儿童患者(10-17岁)因不良反应而停药的比率分别为7%和2%。
常见不良反应
    儿童双相障碍躁狂发作患者接受阿立哌唑治疗后引起的常见不良反应(发生率≥5%，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍)如表4所示。
表4 短期安慰剂对照试验中儿童双相障碍躁狂发作患者(10-17岁)口服阿立哌唑后发生的常见不良事件

不良事件	报告不良事件患者的百分比
	阿立哌唑(n=197)	安慰剂(n=97)
嗜睡	23	3
锥体外系综合征	20	3
疲劳	11	4
恶心	11	4
静坐不能	10	2
视力模糊	8	0
多涎	6	0
头晕	5	1

5、儿童自闭症患者(6-17岁)
    以下结果是两项为期8周的安慰剂对照试验的结果，试验中患者口服阿立哌唑的剂量范围在2-15mg/天之间。
与停药相关的不良反应
    阿立哌唑组和安慰剂治疗组中儿童患者(6-17岁)因不良反应而停药的比率分别为10%和8%。
常见不良反应
    儿童自闭症患者接受阿立哌唑治疗后引起的常见不良反应(发生率≥5%，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍)如表5所示。
表5 短期安慰剂对照试验中儿童自闭症患者(6-17岁)口服阿立哌唑后发生的常见不良事件

不良事件	报告不良事件患者的百分比
	阿立哌唑(n=212)	安慰剂(n=101)
镇静	21	4
疲劳	17	2
呕吐	14	7
嗜睡	10	4
震颤	10	0
发热	9	1
流口水	9	0
食欲下降	7	2
多涎	6	1
锥体外系综合征	6	0
昏睡	5	0

6、儿童Tourette综合征患者(6-18岁)
    以下结果是一项为期8周和一项为期10周的安慰剂对照试验的结果，试验中患者口服阿立哌唑的剂量范围在2-20mg/天之间。
与停药相关的不良反应
    阿立哌唑组和安慰剂治疗组中儿童患者(6-18岁)因不良反应而停药的比率分别为7%和1%。
常见不良反应
    儿童Tourette综合征患者接受阿立哌唑治疗后引起的常见不良反应(发生率≥5%，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍)如表6所示。
表6  短期安慰剂对照试验中儿童Tourette综合征患者(6-18岁)口服阿立哌唑后发生的常见不良事件

不良事件	报告不良事件患者的百分比
	阿立哌唑(n=121)	安慰剂(n=72)
镇静	13	6
嗜睡	13	1
恶心	11	4
头痛	10	3
鼻咽炎	9	0
疲劳	8	0
食欲增加	7	1

7、儿童精神分裂症、双相障碍躁狂发作症、自闭症或Tourette综合征患者(6-18岁)的不常见不良反应
    表7列举了急性治疗期间(精神分裂症最多6周，双相障碍躁狂发作症最多4周，自闭症治疗最多8周，Tourette综合征治疗最多10周)不良反应的合并发生率(修约为百分整数值)，仅包括阿立哌唑儿童患者(剂量≥2mg/天)发生率≥2%的不良反应且阿立哌唑治疗患者的不良反应发生率高于安慰剂治疗患者。
表7 短期安慰剂对照试验中儿童患者(6-18岁)口服阿立哌唑后发生的不良事件

系统器官分类 不良事件	报告不良事件患者的百分比a
	阿立哌唑(n=732)	安慰剂(n=370)
眼部 视力模糊	3	0
消化系统 腹部不适 呕吐 恶心 腹泻 多涎 上腹痛 便秘	2 8 8 4 4 3 2	1 7 4 3 1 2 2
全身性及给药部位反应 疲劳 发热 易怒 无力	10 4 2 2	2 1 1 1
感染及寄生虫 鼻咽炎	6	3
各类检查 体重增加	3	1
代谢和营养性障碍 食欲增加 食欲下降	7 5	3 4
肌肉骨骼及结缔组织 肌肉骨骼僵硬 肌强直	2 2	1 1
神经系统 嗜睡 头痛 镇静 震颤 锥体外系综合征 静坐不能 流口水 昏睡 头晕 肌张力障碍	16 12 9 9 6 6 3 3 3 2	4 10 2 1 1 4 0 0 2 1
呼吸系统、胸及纵膈 鼻出血	2	1
皮肤及皮下组织类疾病 皮疹	2	1
a：由至少2%阿立哌唑治疗患者报告的不良事件，但不包括发生率与安慰剂相当或低于安慰剂的事件。

8、接受阿立哌唑作为抑郁症辅助治疗的成人患者
    以下结果是两项安慰剂对照、抑郁症患者试验的合并结果，试验中患者接受抗抑郁药物治疗联合阿立哌唑辅助治疗，阿立哌唑用药剂量为2-20mg。
与停药相关的不良反应
    阿立哌唑辅助治疗组和安慰剂辅助治疗组中，患者因不良反应而停药的比率分别为6%和2%。
常见不良反应
    抑郁症患者阿立哌唑辅助治疗后引起的常见不良反应(发生率≥5%，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍)有静坐不能、坐立不安、失眠、便秘、疲劳和视力模糊。
成人抑郁症患者的不常见不良反应
    急性治疗期间(最长6周)出现的不良事件的合并发生率，约为百分整数值，仅包括在阿立哌唑(日剂量≥2mg/天)辅助治疗患者中发生率≥2%且高于安慰剂的不良事件，见表8。
表8  短期安慰剂对照试验中抑郁症患者治疗后发生的不良事件

系统器官类 不良事件	报告不良事件患者的百分比a
	阿立哌唑+ADT*组	安慰剂+ADT*组
	(n=371)	(n=366)
眼部 视力模糊	6	1
消化系统 便秘	5	2
全身性及给药部位反应 疲劳 紧张不安	8 3	4 1
感染和寄生虫 上呼吸道感染	6	4
各类检查 体重增加	3	2
代谢和营养性障碍 食欲增加	3	2
肌肉骨骼及结缔组织 关节痛 肌痛	4 3	3 1
神经系统 静坐不能 嗜睡 震颤 镇静 头晕 注意力干扰 锥体外系综合征	25 6 5 4 4 3 2	4 4 4 2 2 1 0
精神障碍 坐立不安 失眠	12 8	2 2
a：由至少2%阿立哌唑治疗患者报告的不良事件，但不包括发生率与安慰剂相当或低于安慰剂的事件。 *抗抑郁治疗

9、与剂量相关的不良反应
9.1 精神分裂症
    在4个以精神分裂症患者为对象，不同固定剂量(2、5、10、15、20和30mg/天)的安慰剂对照临床试验中，评价了治疗时出现的不良事件发生率的剂量—效应关系。分层分析表明，唯一可能具有剂量—效应关系并且只有在30mg时最明显的不良事件是嗜睡(安慰剂：7.1%，10mg：8.5%，15mg：8.7%，20mg：7.5%，30mg：12.6%)。
    在儿童精神分裂症患者(13-17岁)的研究中，有三种常见不良事件存在可能的剂量-效应关系：锥体外系综合征(安慰剂：5.0%，10mg：13.0%，30mg：21.6%)、嗜睡(安慰剂：6.0%，10mg：11.0%，30mg：21.6%)和震颤(安慰剂：2.0%，10mg：2.0%，30mg：11.8%)。
9.2 双相障碍躁狂发作症
    在以儿童双相障碍躁狂发作症患者(10-17岁)为对象的研究中，第4周时有四种常见不良反应具有可能的剂量-效应关系：锥体外系综合征(安慰剂：3.1%，10mg：12.2%，30mg：27.3%)、嗜睡(安慰剂：3.1%，10mg：19.4%，30mg：26.3%)、静坐不能(安慰剂：2.1%，10mg：8.2%，30mg：11.1%)和多涎(安慰剂：0%，10mg：3.1%，30mg：8.1%)。
9.3 自闭症
    在以儿童自闭症患者(6-17岁)为对象的研究中，只有一种常见不良反应具有可能的剂量-效应关系：疲劳(安慰剂：0%，5mg：3.8%，10mg：22.0%，15mg：18.5%)。
9.4 Tourette综合征
    在以儿童Tourette综合征患者(7-17岁)为对象的研究中，没有一种具有剂量-效应关系的常见不良反应。
10、锥体外系综合征
10.1 精神分裂症
    在成人精神分裂症的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑组、安慰剂组患者报告锥体外系综合征(EPS)相关事件的发生率分别为13%和12%；静坐不能相关事件的发生率分别为8%和4%。在儿童(13-17岁)精神分裂症的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑组、安慰剂组患者报告锥体外系综合征(EPS)相关事件的发生率分别为25%和7%(不包括静坐不能相关事件)；静坐不能相关事件的发生率分别为9%和6%。
    试验依据辛普森-安格斯(Simpson Angus)评价定量表(评价EPS)、巴恩斯(Barnes)静坐不能量表(评价静坐不能)和不随意运动评价量表(评价运动障碍)采集客观数据。在成人精神分裂症试验中，除巴恩斯(Barnes)静坐不能评分(阿立哌唑：0.08，安慰剂：-0.05)外，其它评分没有显示阿立哌唑和安慰剂之间存在差异。在儿童(13-17岁)精神分裂症试验中，除辛普森-安格斯(Simpson Angus)评价定量表(阿立哌唑：0.24，安慰剂：-0.29)外，其它评分没有显示阿立哌唑和安慰剂之间存在差异。
    同样，在成人精神分裂症的长期(26周)安慰剂对照试验中，辛普森-安格斯(Simpson Angus)评分(评价EPS)、巴恩斯(Barnes)静坐不能评分(评价静坐不能)和不随意运动评分(评价运动障碍)没有显示阿立哌唑和安慰剂之间存在差异。
10.2 双相障碍躁狂发作
    在成人双相障碍躁狂发作的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑单药治疗患者和安慰剂治疗患者报告EPS相关事件的发生率(不包括静坐不能相关事件)分别为16%和8%；阿立哌唑单药治疗患者和安慰剂治疗患者报告静坐不能相关事件的发生率分别为13%和4%。在一项为期6周的以成人双相障碍躁狂发作患者为对象的短期安慰剂对照试验中，锂或丙戊酸钠联合阿立哌唑辅助治疗患者和安慰剂辅助治疗患者报告EPS相关事件的发生率(不包括静坐不能相关事件)分别为15%和8%；阿立哌唑辅助治疗患者和安慰剂辅助治疗患者报告静坐不能相关事件的发生率分别为19%和5%。在另一项以儿童双相障碍躁狂发作患者(10-17岁)为对象的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者报告EPS相关事件发生率(不包括静坐不能相关事件)分别为26%和5%；而阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者报告静坐不能相关事件的发生率分别为10%和2%。
    在成人双相障碍躁狂发作的阿立哌唑单药治疗试验中，辛普森-安格斯评分和巴恩斯静坐不能评分显示，阿立哌唑与安慰剂之间存在显著差异(两次评定的结果分别为阿立哌唑组0.50，安慰剂组-0.01和阿立哌唑组0.21，安慰剂组-0.05)。阿立哌唑和安慰剂不随意运动评分变化相似。在锂或丙戊酸钠联合阿立哌唑辅助治疗的双相障碍躁狂发作试验中，辛普森-安格斯评分和巴恩斯静坐不能评分显示，阿立哌唑辅助治疗与安慰剂辅助治疗之间存在显著差异(两次评定的结果分别为阿立哌唑组0.73安慰剂组0.07和阿立哌唑组0.30，安慰剂组0.11)。阿立哌唑辅助治疗组和安慰剂辅助治疗组不随意运动评分变化相似。在儿童(10-17岁)双相障碍躁狂发作短期试验中，辛普森-安格斯评分显示，阿立哌唑与安慰剂之间存在显著差异(两组结果分别为阿立哌唑组0.90，安慰剂组-0.05)。阿立哌唑组和安慰剂组，巴恩斯静坐不能评分和不随意运动评分变化相似。
10.3 抑郁症
    在抑郁症的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑辅助治疗患者和安慰剂辅助治疗患者报告EPS相关事件的发生率(不包括静坐不能相关事件)分别为8%和5%；阿立哌唑辅助治疗患者和安慰剂辅助治疗患者报告静坐不能相关事件的发生率分别为25%和4%。
    抑郁症试验中，辛普森-安格斯评分和巴恩斯静坐不能评分显示，阿立哌唑辅助治疗与安慰剂辅助治疗之间存在显著差异(两次评定的结果分别为阿立哌唑组0.31，安慰剂组0.03和阿立哌唑组0.22，安慰剂组0.02)。阿立哌唑辅助治疗组和安慰剂辅助治疗组不随意运动评分变化相似。
10.4 自闭症
    在儿童自闭症患者(6-17岁)的短期慰剂对照试验中，阿立哌唑组和安慰剂组报告EPS相关事件的发生率(不包括静坐不能相关事件)分别为18%和2%；阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者报告静坐不能相关事件的发生率分别为3%和9%。
    在儿童自闭症患者(6-17岁)的短期安慰剂对照试验中，辛普森-安格斯评分显示，阿立哌唑与安慰剂之间存在显著差异(两组评定结果分别为阿立哌唑组0.1，安慰剂组-0.4)。阿立哌唑组和安慰剂组，巴恩斯静坐不能评分和不随意运动评分变化相似。
10.5 Tourette综合征
    在以儿童Tourette综合征患者(6-18岁)为对象的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者报告EPS相关事件的发生率(不包括静坐不能相关事件)分别为7%和6%；阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者报告静坐不能相关事件的发生率分别为4%和6%。
    在以儿童Tourette综合征患者(6-18岁)为对象的短期试验中，辛普森-安格斯评分、巴恩斯静坐不能评分和不随意运动评分没有显示阿立哌唑组和安慰剂组之间存在差异。
10.6 精神分裂症或双相障碍躁狂发作的激越症状
    在精神分裂症或双相障碍躁狂发作的激越症状患者的安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者报告EPS相关事件的发生率(不包括静坐不能相关事件)分别为2%和2%；阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者报告静坐不能相关事件的发生率分别为2%和0%。辛普森-安格斯评分和巴恩斯静坐不能评分没有显示阿立哌唑组和安慰剂组之间存在差异。
11、肌张力障碍
    一些易感个体在治疗开始的几个月内，可能出现肌张力障碍症状，即肌肉长期异常收缩。肌张力障碍症状有：颈部肌肉痉挛，有时发展为咽喉发紧、吞咽障碍、呼吸困难和/或舌出。低剂量用药时也可能会出现这些症状，若使用强效、较高剂量的第一代抗精神病药，则症状更频繁，更严重。男性和年轻患者发生急性肌张力障碍的风险更高。
12、在临床试验中观察到的其它结果
12.1 长期双盲安慰剂对照试验中发生的不良反应
    一项以精神分裂症患者为对象，比较口服阿立哌唑治疗和安慰剂治疗效果的为期26周双盲试验中，报告的不良反应与短期安慰剂对照临床试验中报告的不良反应基本一致，除了震颤的发生率更高一些外[阿立哌唑组8%(12/153)，安慰剂组2%(3/153)]。在该研究中，大部分震颤病例的严重程度为轻度(8/12例轻度，4/12例中度)，发生在治疗早期(9/12≤49天)，并且持续时间有限(7/12≤10天)。震颤很少导致阿立哌唑停药(＜1%)。另外，在长期(52周)活性药物对照研究中，阿立哌唑组震颤的发生率为5%(40/859)。在双相障碍躁狂发作的阿立哌唑长期单药治疗或辅助锂或丙戊酸钠的长期研究中，也观察到相似的情况。
12.2 在阿立哌唑上市前评价期间观察到的其它不良反应
    以下列表未包含的反应有：1)前文表格或说明书其它部分已经列出的反应，2)药物原因极为罕见的反应，3)过于普通、提供不了什么信息的反应，4)不具显著临床意义的反应，5)发生率等于或小于安慰剂组的反应。
    不良反应按机体系统分类并按下述定义的发生频率列出：常见不良反应是指患者发生率至少1%的反应；少见不良反应指的是发生率在1%-0.1%之间的反应；罕见是指发生率低于0.1%的反应：
成人—口服
血液和淋巴系统：
罕见—血小板减少症
心血管系统：
少见—心动过缓、心悸；罕见—心房扑动、心脏停搏、房室传导阻滞、心房颤动、心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、心肺衰竭。
眼部：
少见—畏光；罕见—复视。
消化系统：
少见—胃食管反流。
全身及给药部位：
常见—无力；少见—外周性水肿、胸痛；罕见—面部水肿。
肝胆系统：
罕见—肝炎、黄疸。
免疫系统：
罕见—过敏。
各类损伤，中毒及手术并发症：
少见—跌倒；罕见—中暑。
各类检查：
常见—体重下降；少见—肝酶升高、血糖升高、血乳酸脱氢酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高；罕见—血催乳素升高、血尿、血肌酸酐升高、血胆红素升高、心电图QT间期延长、糖化血红蛋白升高。
代谢和营养性障碍：
常见—厌食；少见—罕见—低钾血症、低钠血症、低血糖。
肌肉骨骼系统：
少见—肌无力、肌肉紧张；罕见—横纹肌溶解、活动性下降。
神经系统：
少见—帕金森症、记忆障碍、齿轮样强直、运动功能减退、肌阵挛、运动迟缓；罕见—运动不能、肌阵挛、异常共济失调、语言障碍、癫痫大发作；＜1/10,000患者-舞蹈手足徐动症。
精神障碍：
少见—攻击性、无性欲、精神错乱；罕见—性欲增强、性冷淡、抽搐、嗜杀意念、紧张症、梦游症。
肾脏及泌尿系统：
罕见—尿潴留、夜尿。
生殖系统及乳腺：
少见—勃起功能障碍；罕见—男子女性型乳房、月经不调、闭经、乳房疼痛、阴茎异常勃起。
呼吸系统、胸及纵膈：
少见—鼻充血、呼吸困难。
皮肤及皮下组织类：
少见—皮疹、多汗、瘙痒、光敏反应、秃头；罕见—荨麻疹。
心血管系统：
少见—低血压、高血压。
儿童—口服
    1,686位6-18岁儿童患者合并数据库内的大多数不良反应，均与成人患者的不良反应相同。儿童患者的其它不良反应如下所示。
眼部：
少见—动眼神经危象。
消化系统：
少见—舌干、舌痉挛。
各类检查：
常见—血胰岛素升高。
神经系统：
少见—梦呓。
肾脏及泌尿系统：
常见—遗尿。
皮肤及皮下组织类：
少见—多毛。
13、上市后经验
    自阿立哌唑上市以来服用阿立哌唑的患者自发性报告的、上文中没有列出的不良事件，包括罕见的变态反应(例如过敏反应、血管性水肿、喉痉挛、瘙痒、荨麻疹或口咽痉挛)、病理性赌博、打嗝和血糖波动可能与药物没有因果关系。

已知对本品过敏的患者禁用。

    此栏目下部分内容来自原研阿立哌唑口服溶液国外说明书中【警告与注意事项】。中国尚未批准阿立哌唑口服溶液用于治疗儿童精神分裂症、成人和儿童双相障碍躁狂发作和混合发作、抑郁症的辅助治疗、与自闭症相关的易激惹和Tourette综合征。
1、增加痴呆相关精神病老年患者的死亡率
增加死亡率
    抗精神病药用于老年痴呆相关精神病可增加患者死亡风险。阿立哌唑不能用于痴呆相关精神病患者的治疗。
阿尔茨海默病病相关精神病老年患者的安全治疗经验
    在3个为期10周对阿尔茨海默病相关精神病老年患者(n=938；平均年龄：82.4岁；范围：56-99岁)进行阿立哌唑治疗的安慰剂对照研究中，报告发生率3%及以上且阿立哌唑组发生率至少为安慰剂组2倍的不良反应有昏睡[安慰剂组2%，阿立哌唑组5%]、嗜睡(包括镇静)[安慰剂组3%，阿立哌唑组8%]、失禁(主要为尿失禁)[安慰剂组1%，阿立哌唑组5%]、多涎[安慰剂组0%，阿立哌唑组4%]和头晕[安慰剂组1%，阿立哌唑组4%]。
    尚未评估痴呆相关精神病患者接受阿立哌唑治疗的安全性和疗效性。如果处方医师推选这类患者进行阿立哌唑治疗，则需评估是否会存在吞咽障碍或过度嗜睡，其可能会导致意外损伤或吸入。
2、包括脑卒中在内的脑血管不良事件
    在痴呆相关精神病的安慰剂对照临床试验中(两项可变剂量研究，一项固定剂量研究)，阿立哌唑治疗老年患者(平均年龄：84岁；范围：78-88岁)的脑血管不良事件(如脑卒中、短暂性缺血发作)，包括死亡的发生率升高。固定剂量的试验结果显示，阿立哌唑治疗患者中，脑血管不良事件与药物之间存在具有统计学意义的剂量-反应关系。阿立哌唑不能用于痴呆相关精神病患者的治疗。
3、儿童、青少年和年轻成人的自杀意念及行为
    抑郁症(MDD)患者，不管是成人患者，还是儿童患者，不管其是否正在服用抗抑郁药物治疗，都可能会发生抑郁症加重和/或自杀意念和行为(自杀倾向)的出现，或者是行为异常改变，这一风险可能会一直持续到患者病情得到显著缓解。自杀是抑郁症和某些其它精神疾病患者面临的已知风险，这些疾病本身就是自杀最重要的预测因素。另一个长期担忧是早期治疗期间，抗抑郁药物可能会诱导抑郁症加剧，甚至令某些患者出现自杀倾向。短期、安慰剂对照的抗抑郁药物(SSRI和其它药物)试验的合并分析显示，这些药物会增加儿童、青少年和年轻成人MDD患者(18-24岁)和其它精神病患者出现自杀想法和行为(自杀倾向)的风险。短期研究并没有表明，24岁以上成人接受抗抑郁药物治疗后的自杀风险高于安慰剂治疗患者；相反，65岁及以上老年患者接受抗抑郁药物治疗后的自杀风险低于安慰剂治疗患者。
    对儿童和青少年抑郁症(MDD)、强迫症(OCD)患者或其它精神病患者的安慰剂对照试验的合并分析中共纳入了24项短期试验，涉及9种抗抑郁药物和4400多位患者。而对成人MDD患者或其它精神病患者的安慰剂对照试验的合并分析中一共纳入了295项短期研究(中位持续时间2个月)，涉及11种抗抑郁药物和77,000多位患者。这些研究药物中增加自杀风险的程度差异较大，但总的趋势是几乎所有的药物都增加了较年轻患者的自杀风险。不同适应症的自杀绝对风险各不相同，其中MDD患者的自杀发生率最高。然而，不同适应症同一年龄层次间的风险差异(研究阿立哌唑与安慰剂)相对稳定。这些风险差异(阿立哌唑组与安慰剂组中每1000位治疗患者中的自杀事件数之差)如下表所示。
表9 阿立哌唑组与安慰剂组中每1000位治疗患者中的自杀事件数之差

年龄范围	阿立哌唑组与安慰剂组中每1000位治疗患者中的自杀事件数之差
＜18 18-24	较安慰剂组增加 多14例 多5例
25-64 ≥65	较安慰剂组减少 少1例 少6例

    在所有儿童试验中，无自杀事件发生。虽然成人试验中存在自杀事件，但事件数不足以得出任何关于药物对自杀影响作用的结论。
    目前尚不明确自杀风险是否会延续至长期使用药物时，即超过几个月。然而，成人抑郁症患者的安慰剂对照维持试验的大量证据表明，抗抑郁药物的使用可以延迟抑郁症的再复发。
    对所有因任何适应症接受抗抑郁药物治疗的患者都应进行适当监控，密切观察有无临床恶化、自杀和行为异常变化，尤其是药物治疗开始阶段的几个月内，或剂量改变(增加或减少)的时间段内。
    因抑郁症(MDD)或其它精神病和非精神病适应症接受抗抑郁药物治疗的成人和儿童患者中，都报告有以下症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击、冲动、静坐不能(精神运动性坐立不安)、轻度狂躁和躁狂。虽然这类症状的出现与抑郁症加剧和/或自杀冲动之间的因果联系尚未确认，但这类症状可能是自杀的前兆。
    如果患者的抑郁症程度持续恶化，或患者突发自杀或突现代表抑郁症恶化或自杀倾向的症状，尤其是这些症状很严重、突然发作或不是患者现有主要症状的表现，则应考虑改变治疗方案，甚至可能停止药物治疗。
    因抑郁症或其它精神病或非精神病适应症接受抗抑郁药物治疗的患者，其家人和看护人应时刻警觉监视患者，以留意观察患者是否出现激越、易怒、行为异常变化和其它上述症状等以及有无出现自杀倾向，如有发现这类症状，应立即报告医疗服务提供者。这类监视应包括家人和看护人的日常观察。阿立哌唑的医药处方应开具最少剂量的口服片，与良好患者管理条例相一致，以减少过量用药的风险。
    双相障碍躁狂发作的筛查：重度抑郁发作可能是双相障碍躁狂发作的初始症状之一。一般情况下，我们认为(尚未通过对照试验确立)单纯使用抗抑郁药物治疗这类双相障碍躁狂发作，可能会面临增加双相障碍躁狂发作患者突发混合/躁狂发作的可能性。然而，上述症状是否代表这一转换尚不明确。所以开始进行抗抑郁药物治疗之前，应对抑郁症患者进行充分筛查，以确定他们是否有双相障碍躁狂发作的风险；这类筛查应包括详细的精神病史，如自杀、双相障碍躁狂发作和抑郁症家族史等。
    应注意的是，阿立哌唑未被批准用于儿童患者人群的抑郁症治疗。
4、抗精神病药恶性综合征(NMS)
    据报道一种潜在致命性的综合征，与服用抗精神病药(包括阿立哌唑)有关，被称为抗精神病药恶性综合征(NMS)。在阿立哌唑上市前全球临床数据库中，有几例出现疑似NMS。NMS临床表现为高热、肌强直、精神状态改变和自主神经不稳定迹象(不规律的脉搏或血压波动、心动过速、发汗和心律失常)。其它征兆可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解症)和急性肾衰竭等。
    诊断性评估这一综合征的患者十分复杂。为了取得这一诊断，重要的是排除以下临床表现，即同时伴有严重的内科疾病(如肺炎、全身感染等)和未治疗或治疗不恰当的锥体外系综合征(EPS)。鉴别诊断时另一个重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药源性发热和原发性中枢神经系统疾病等。
    NMS的处理应包括：1)立即停止抗精神病药和其它当前非必须的治疗药物；2)加强对症治疗和医学监测；3)治疗伴随的有特定治疗方法的严重内科问题。对于无并发症的NMS，目前没有普遍认同的特定药物治疗方案。
    如果患者从NMS中恢复后仍需要抗精神病药治疗，应慎重考虑药物疗法再次引发NMS的可能性。应密切监测患者，因为有NMS复发的报道。
5、迟发性运动障碍
    在抗精神病药治疗的患者中，可能会发生不可逆的无意识性运动障碍综合征。尽管该综合征在老年人(尤其是老年女性)中的发生率最高，但不可能在抗精神病治疗初期仅依据流行病学估计来预测哪些患者可能会发生该综合征。不清楚抗精神病药在引起迟发性运动障碍作用方面是否存在差异。
    经确定，随着治疗疗程的延长，以及患者服用抗精神病药的总累计剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其变成不可逆的可能性也增大。然而，在低剂量抗精神病药短暂治疗之后也可能会发生该综合征，但一般很少见。
    尽管该综合征在停止抗精神病药治疗后会部分或完全缓解，但目前对确诊为迟发性运动障碍的病例没有已知的治疗方案。然而，抗精神病药治疗本身可能抑制(或部分抑制)这一综合征的体征和症状，从而可能掩盖病程的发展。还不清楚症状抑制对综合征的长期病程是否有影响。
    基于上述考虑，应用阿立哌唑时应采用一种使迟发性运动障碍的发生降低到最小的方式。对于罹患慢性疾病的患者，进行长期抗精神病治疗应有所保留，这些患者包括：(1)已知用抗精神病药治疗有效，(2)可供选择的等效、但潜在伤害性更小的的治疗不能获得或不适合。在需要长期治疗的患者中，应寻求能达到满意疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间。应定期重新评估连续治疗的必要性。
    如果阿立哌唑治疗患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，有些患者尽管存在这一综合征，可能还是需要用阿立哌唑治疗。
6、代谢改变
    非典型抗精神病药会引起代谢改变，其中包括高血糖/糖尿病、血脂异常和体重增加。虽然研究显示这一类别的所有药物均会引起一些代谢变化，但每种药物都有其自身的特定风险属性。
6.1 高血糖/糖尿病
    有报道显示，在非典型抗精神病药治疗的患者中，一些病例高血糖十分严重并伴随酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡。也有阿立哌唑治疗患者发生高血糖的报道。评估非典型抗精神病药的使用和血糖异常之间的关系十分复杂，原因在于精神分裂症患者中糖尿病背景的风险可能增加以及普通人群中糖尿病的发生率升高。在这些混淆因素的干扰下，非典型抗精神病药的使用与高血糖相关不良事件之间的关系更是无法完全弄清。然而，流行病学研究提示，用非典型抗精神病药治疗的患者，治疗中出现高血糖相关不良事件的风险增加。因为在进行这些研究时阿立哌唑还未上市，所以不清楚阿立哌唑是否与这种风险增加相关。在非典型抗精神病药治疗的患者中，没有明确的高血糖相关不良反应风险评估值可以利用。
    对于开始非典型抗精神病药治疗时有糖尿病明确确诊的患者，应定期监测其血糖，控制恶化情况。有糖尿病危险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者，应在开始非典型抗精神病药治疗前和治疗期间定期接受空腹血糖测试。应监测非典型抗精神病药治疗的任何患者的高血糖症状，包括口渴、多尿、多食和乏力等。在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症的患者，应接受空腹血糖测试。在某些病例中，当停止非典型抗精神病药治疗时，高血糖就会自行消失；然而，某些患者尽管停用了可疑药物仍需继续降糖治疗。
成人
    在对13个以精神分裂症或双向障碍躁狂发作的成人患者为对象的安慰剂对照单药治疗试验中，阿立哌唑治疗患者与安慰剂治疗患者之间平均空腹血糖变化无显著差异(阿立哌唑组：+4.4mg/dL；中值暴露天数25天；N=1057；安慰剂组：+2.5mg/dL；中值暴露天数22天；N=799)。表10为基线时空腹血糖正常和临界的阿立哌唑治疗患者(中值暴露天数25天)与安慰剂治疗患者(中值暴露天数22天)相比出现治疗性高血糖的患者比例。
表10 安慰剂对照单药治疗试验中成人患者的空腹血糖变化

空腹血糖	较基线的变化类别(至少一次)	治疗方案	n/N	%
	正常血糖至高血糖 (＜100mg/dL至≥126mg/dL)	阿立哌唑	31/822	3.8
		安慰剂	22/605	3.6
	临界血糖至高血糖(≥100mg/dL且＜126mg/dL至≥126mg/dL)	阿立哌唑	31/176	17.6
		安慰剂	13/142	9.2

    第24周时，阿立哌唑治疗患者与安慰剂治疗患者之间空腹血糖平均变化无显著差异[分别为+2.2mg/dL(n=42)和+9.6mg/dL(n=28)]。
    阿立哌唑辅助治疗的抑郁症患者与安慰剂治疗患者之间空腹血糖平均变化无显著差异(这两组患者的结果分别为+0.7mg/dL，中值暴露天数42天，N=241；+0.8mg/dL，中值暴露天数42天，N=246)。表11为两个安慰剂对照试验中抑郁症成人患者接受阿立哌唑辅助治疗后空腹血糖水平变化的患者比例(中值暴露天数42天)。
表11 安慰剂对照试验中抑郁症成人患者接受阿立哌唑辅助治疗后的空腹血糖变化

空腹血糖	较基线的变化类别(至少一次)	治疗方案	n/N	%
	正常血糖至高血糖 (＜100mg/dL至≥126mg/dL)	阿立哌唑	2/201	1.0
		安慰剂	2/204	1.0
	临界血糖至高血糖(≥100mg/dL且＜126mg/dL至≥126mg/dL)	阿立哌唑	4/34	11.8
		安慰剂	3/37	8.1

儿童和青少年患者
    在两个精神分裂症青少年患者(13-17岁)和双相障碍儿童患者(10-17岁)的安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者与安慰剂治疗患者之间空腹血糖平均变化无任何显著差异(这两组患者的结果分别为+4.8mg/dL，中值暴露天数43天，N=259；+1.7mg/dL，中值暴露天数42天，N=123)。
    在两个有与自闭症相关的易激惹儿童和青少年患者(6-17岁)的安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者与安慰剂治疗患者之间空腹血糖平均变化无任何显著差异(这两组患者的结果分别为-0.2mg/dL，N=83；-0.6mg/dL，N=33；两组的中值暴露天数均为56天)。
    在两个Tourette综合征儿童和青少年患者(6-18岁)的安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者与安慰剂治疗患者之间空腹血糖平均变化无任何显著差异(这两组患者的结果分别为0.79mg/dL，N=90；-1.66mg/dL，N=58；两组的中值暴露天数均为57天)。
    表12显示的是合并的青少年精神分裂症和儿童双相障碍躁狂发作患者(中值暴露天数42-43天)、两个安慰剂对照试验中与自闭症相关的易激惹儿童患者(6-17岁，中值暴露天数56天)及两个安慰剂对照试验中Tourette综合征儿童患者(6-18岁，中值暴露天数57天)的空腹血糖水平变化的患者比例。
表12 安慰剂对照试验中儿童和青少年患者的空腹血糖变化

较基线的变化类别(至少一次)	适应症	治疗方案	n/N	%
空腹血糖 正常血糖至高血糖(＜100mg/dL至≥126mg/dL)	合并的精神分裂症和双相障碍躁狂发作	阿立哌唑	2/236	0.8
		安慰剂	2/110	1.8
	与自闭症相关的易激惹	阿立哌唑	0/73	0
		安慰剂	0/32	0
	Tourette综合征	阿立哌唑	3/88	3.4
		安慰剂	1/58	1.7
空腹血糖 临界血糖至高血糖(≥100mg/dL且＜126mg/dL至≥126mg/dL)	合并的精神分裂症和双相障碍躁狂发作	阿立哌唑	1/22	4.5
		安慰剂	0/12	0
	与自闭症相关的易激惹	阿立哌唑	0/9	0
		安慰剂	0/1	0
	Tourette综合征	阿立哌唑	0/11	0
		安慰剂	0/4	0

    在青少年精神分裂症和儿童双相障碍躁狂发作合并试验中，第12周时，阿立哌唑治疗患者的空腹血糖平均变化与安慰剂治疗患者相比无显著差异[两组分别为+2.4mg/dL(n=81)和+0.1mg/dL(n=15)]。
6.2 血脂异常
    研究表明，非典型抗精神病药治疗的患者，其脂质水平会发生不良变化。
    就空腹/非空腹总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹低密度脂蛋白(LDL)和空腹/非空腹高密度脂蛋白(HDL)而言，阿立哌唑治疗患者与安慰剂治疗患者之间出现正常至临床显著水平变化的患者比例无任何显著差异。暴露天数至少为12周或24周的患者数据分析中，其局限性在于患者人数过少。
成人
    表13为精神分裂症和双相障碍躁狂发作单药治疗的安慰剂对照试验中，成人患者出现总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇变化的比例，其中总胆固醇测定结果为17个试验的合并结果，中值暴露天数21-25天；空腹甘油三酯测定结果为8个试验的合并结果，中值暴露天数42天；空腹LDL胆固醇测定结果为8项试验的合并结果，中值暴露天数39-45天，并且不包括基线时空腹LDL正常的安慰剂治疗患者，这些患者的中值暴露天数只有24天；HDL胆固醇测定结果为9个试验的合并结果，中值暴露天数40-42天。
表13 安慰剂对照单药治疗试验中成人患者的血脂参数值变化

	治疗方案	n/N	%
总胆固醇 正常至偏高 (＜200mg/dL至≥240mg/dL)	阿立哌唑	34/1357	2.5
	安慰剂	27/973	2.8
空腹甘油三酯 正常至偏高 (＜150mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	40/539	7.4
	安慰剂	30/431	7.0
空腹LDL 胆固醇 正常至偏高 (＜100mg/dL至≥160mg/dL)	阿立哌唑	2/332	0.6
	安慰剂	2/268	0.7
HDL胆固醇 正常至偏低 (≥40mg/dL至＜40mg/dL)	阿立哌唑	121/1066	11.4
	安慰剂	99/794	12.5

    在成人患者的单药治疗试验中，从第12周和24周总胆固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯和空腹LDL胆固醇出现正常至偏高变化的患者比例来看，阿立哌唑治疗患者组与安慰剂治疗患者组的结果基本一样：第12周时，两组各结果分别为，总胆固醇(空腹/非空腹)1/71(1.4%)vs.3/74(4.1%)、空腹甘油三酯8/62(12.9%)vs.5/37(13.5%)、空腹LDL胆固醇0/34(0%)vs.1/25(4.0%)；第24周时，两组各结果分别为，总胆固醇(空腹/非空腹)1/42(2.4%)vs.3/37(8.1%)、空腹甘油三酯5/34(14.7%)vs.5/20(25%)和空腹LDL胆固醇0/22(0%)vs.1/18(5.6%)。
    表14为两个安慰剂对照试验中抑郁症成人患者接受阿立哌唑辅助治疗后总胆固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL胆固醇和HDL胆固醇水平变化的比例(中值暴露天数42天)。
表14  安慰剂对照试验中抑郁症成人患者接受阿立哌唑辅助治疗后的血脂参数值变化

	治疗方案	n/N	%
总胆固醇 正常至偏高 (＜200mg/dL至≥240mg/dL)	阿立哌唑	3/139	2.2
	安慰剂	7/135	5.2
空腹甘油三酯 正常至偏高 (＜150mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	14/145	9.7
	安慰剂	6/147	4.1
空腹LDL胆固醇 正常至偏高 (＜100mg/dL至≥160mg/dL)	阿立哌唑	0/54	0
	安慰剂	0/73	0
HDL胆固醇 正常至偏低 (≥40mg/dL至＜40mg/dL)	阿立哌唑	17/318	5.3
	安慰剂	10/286	3.5

儿童和青少年患者
    表15为青少年精神分裂症患者(13-17岁)和儿童双相障碍躁狂发作患者(10-17岁)出现总胆固醇、HDL胆固醇和空腹甘油三酯变化的比例，其中总胆固醇和HDL胆固醇测定结果为两个安慰剂对照试验的合并结果，中值暴露天数为42-43天；空腹甘油三酯测定结果为两项安慰剂对照试验的合并结果，中值暴露为42-44天。
表15  安慰剂对照单药治疗试验中青少年精神分裂症和儿童双相障碍躁狂发作患者的血脂参数值变化

	治疗方案	n/N	%
总胆固醇 正常至偏高 (＜170mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	3/220	1.4
	安慰剂	0/116	0
空腹甘油三酯 正常至偏高 (＜150mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	7/187	3.7
	安慰剂	4/85	4.7
HDL胆固醇 正常至偏低 (≥40mg/dL至＜40mg/dL)	阿立哌唑	27/236	11.4
	安慰剂	22/109	20.2

    在青少年精神分裂症患者和儿童双相障碍躁狂发作患者的单药治疗试验中，从第12周和24周总胆固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯和空腹LDL胆固醇出现正常至偏高变化的患者比例来看，阿立哌唑治疗患者组与安慰剂治疗患者组的结果基本一样：第12周时，两组各结果分别为总胆固醇(空腹/非空腹)0/57(0%)vs.0/15(0%)、空腹甘油三酯2/72(2.8%)vs.1/14(7.1%)；第24周时，两组各结果分别为总胆固醇(空腹/非空腹)0/36(0%)vs.0/12(0%)、空腹甘油三酯1/47(2.1%)vs.1/10(10.0%)。
    表16为两个安慰剂对照试验中与自闭症相关的易激惹儿童患者(6-17岁)出现总胆固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯(中值暴露天数56天)和HDL胆固醇(中值暴露天数55-56天)变化的比例。
表16 安慰剂对照试验中自闭症儿童患者的血脂参数值变化

	治疗方案	n/N	%
总胆固醇 正常至偏高 (＜170mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	1/95	1.1
	安慰剂	0/34	0
空腹甘油三酯 正常至偏高 (＜150mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	0/75	0
	安慰剂	0/30	0
HDL 胆固醇 正常至偏低 (≥40mg/dL至＜40mg/dL)	阿立哌唑	9/107	8.4
	安慰剂	5/49	10.2

    表17为两项安慰剂对照试验中Tourette综合征儿童患者(6-18岁)出现总胆固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯(中值暴露天数57天)和HDL胆固醇(中值暴露天数57天)变化的比例。
表17  安慰剂对照试验中Tourette综合征儿童患者的血脂参数值变化

	治疗方案	n/N	%
总胆固醇 正常至偏高 (＜170mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	1/85	1.2
	安慰剂	0/46	0
空腹甘油三酯 正常至偏高 (＜150mg/dL至≥200mg/dL)	阿立哌唑	5/94	5.3
	安慰剂	2/55	3.6
HDL 胆固醇 正常至偏低 (≥40mg/dL至＜40mg/dL)	阿立哌唑	4/108	3.7
	安慰剂	2/67	3.0

6.3 体重增加
    研究表明，接受非典型抗精神病药治疗的患者，其体重增加。因此，建议对患者体重进行临床监测。
成人
    在精神分裂症和双相障碍躁狂发作患者的13项安慰剂对照的单药治疗试验的分析中，中值暴露天数为21-25天，阿立哌唑治疗患者的体重平均变化为+0.3kg(N=1673)，安慰剂治疗患者的体重平均变化为-0.1kg(N=1100)。阿立哌唑长期(24周)安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者较基线的体重平均变化为-1.5kg(n=73)，而安慰剂治疗患者较基线的体重平均变化为-0.2kg(n=46)。
    在抗抑郁药物加阿立哌唑治疗的试验中，患者先接受8周的抗抑郁药物治疗，随后6周在抗抑郁药物治疗的基础上再进行阿立哌唑治疗或安慰剂辅助治疗。接受阿立哌唑辅助治疗的患者的体重平均变化+1.7kg(N=347)，接受安慰剂辅助治疗的患者的体重平均变化为+0.4kg(N=330)。
表18 安慰剂对照试验中成人患者体重增加≥7%的患者百分比

体重增加≥7%的患者百分比	适应症	治疗方案	N	患者数n(%)
	精神分裂症a	阿立哌唑	852	69(8.1)
		安慰剂	379	12(3.2)
	双相障碍躁狂发作b	阿立哌唑	719	16(2.2)
		安慰剂	598	16(2.7)
	重度抑郁C (辅助治疗)	阿立哌唑	347	18(5.2)
		安慰剂	330	2(0.6)
a：4-6周持续时间。b：3周持续时间。c：6周持续时间。

儿童和青少年患者
    在精神分裂症青少年患者(13-17岁)和双向障碍躁狂发作儿童患者(10-17岁)的2项安慰剂对照试验的分析中，中值暴露天数为42-43天，阿立哌唑治疗患者的体重平均变化为+1.6kg(N=381)，而安慰剂治疗患者的体重平均变化为+0.3kg(N=187)。阿立哌唑长期(24周)安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者较基线的体重平均变化为+5.8kg(n=62)，而安慰剂治疗患者较基线的体重平均变化为+1.4kg(n=13)。
    在与自闭症相关的易激惹儿童患者(6-17岁)的2项短期安慰剂对照试验的分析中，中值暴露天数为56天，阿立哌唑治疗患者的体重平均变化为+1.6kg(n=209)，而安慰剂治疗患者的体重平均变化为+0.4kg(n=98)。
    在Tourette综合征儿童患者(6-18岁)的2项短期安慰剂对照试验的分析中，中值暴露天数为57天，阿立哌唑治疗患者的体重平均变化为+1.5kg(n=105)，而安慰剂治疗患者的体重平均变化为+1.5kg(n=105)。
表19 安慰剂对照单药治疗试验中儿童和青少年患者体重增加≥7%的患者百分比

体重增加≥7%的患者百分比	适应症	治疗方案	N	患者数n(%)
	合并的精神分裂症和双相障碍躁狂发作a	阿立哌唑	381	20(5.2)
		安慰剂	187	3(1.6)
	与自闭症相关的易激惹b	阿立哌唑	209	55(26.3)
		安慰剂	98	7(7.1)
	Tourette综合征c	阿立哌唑	105	21(20.0)
		安慰剂	66	5(7.6)
a：4-6周持续时间。b：8周持续时间。c：8-10周持续时间。

    在一个由两项安慰剂对照试验中精神分裂症青少年患者(13-17岁)和双相障碍躁狂发作儿童患者(10-17岁)入组的开放性试验中，73.2%的患者(238/325)完成了为期26周的阿立哌唑治疗。26周后，32.8%的患者体重增加7%及以上，未根据正常生长情况调整。评定z-评分(以标准偏差[SD]测定)以进行正常生长调整，并与同年龄段同性别人群标准比较，使这些儿童患者和青少年患者的自然生长标准化。z-评分变化小于0.5SD被认为临床上不显著。26周后，z-评分的平均变化为0.09SD。
    在一个由两项短期安慰剂对照试验患者入组的开放性试验中，与自闭症相关的易激惹儿童患者(6-17岁)和初治患者中，60.3%的患者(199/330)完成了为期1年的阿立哌唑治疗。治疗9个月后，患者体重z-评分的平均变化为0.26SD。
    对儿童患者进行任一适应症治疗时，应监控其体重增加，并再评估其是否达到预期的正常生长。
7、病理性赌博和其他强迫性行为
    上市后病例报告表明，患者在服用阿立哌唑时可能会产生强烈的冲动，特别是对于赌博，以及无法控制这些冲动。其他强迫性冲动的频率较低，包括：性冲动、购物、暴饮暴食，以及其他冲动或强迫行为。因为患者可能没有认识到这些行为是异常的，所以对于处方者而言，重要的是要求患者或其护理人员专门了解新的或强烈的赌博冲动、性冲动、强迫性购物、暴饮暴食，或者其他的冲动行为。应该指出，冲动控制症状可能与潜在的疾病有关。有些病例，并不是所有病例，在降低用药剂量或停止用药后，冲动行为就没有了。如果认识不到，强迫行为对病人和其他人可能导致伤害。如果患者产生这种冲动，考虑减少用药剂量或停止用药。
8、体位性低血压
    阿立哌唑具有α₁-肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。在成年患者口服阿立哌唑治疗的短期安慰剂对照试验中(n=2467)，与体位性低血压的相关事件(阿立哌唑组发生率，安慰剂组发生率)有体位性低血压(1%，0.3%)、体位性头晕(0.5%，0.3%)和晕厥(0.5%，0.4%)；口服阿立哌唑治疗的儿童患者(6-18岁，n=732)中，相关事件有体位性低血压(0.5%，0%)、体位性头晕(0.4%，0%)和晕厥(0.2%，0%)。
    阿立哌唑治疗患者体位性血压变化明显(定义是从仰卧到直立时相比，收缩压至少降低20mmHg，同时伴随心率增加25bpm及以上)的发生率，阿立哌唑与安慰剂之间无统计学差异(阿立哌唑组发生率，安慰剂组发生率)：口服阿立哌唑的成人患者(4%，2%)，口服阿立哌唑的儿童患者(6-18岁)(0.4%，1%)。
    阿立哌唑应慎用于已知心血管病(心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史)、脑血管病患者或诱发低血压的情况(脱水、血容量降低和降压药治疗)。
9、跌倒
    包括阿立哌唑在内的抗精神病药物可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感官不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他伤害。对于可能加剧这些影响的患者，在开始抗精神病药物治疗时应进行完全跌倒风险评估，并对长期抗精神病药物治疗患者进行周期性跌倒风险评估。
10、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
    临床试验和/或上市后经验中，曾报道白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症与包括阿立哌唑在内的抗精神病药有关。
    白细胞减少症/中性粒细胞减少症的可能风险因素有预先存在的低白细胞计数(WBC)/中性粒细胞绝对计数(ANC)和药物诱导性白细胞减少症/中性粒细胞减少症。对有临床显著性WBC/ANC偏低病史或药物诱导性白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者，应在治疗开始的前几个月内经常测定全血细胞计数(CBC)。对于这类患者，在无其它致病因素的情况下，一旦出现临床上显著的WBC下降，则应考虑停止阿立哌唑治疗。
    少数临床上显著的中性粒细胞减少症患者会伴有发烧或其它症状或感染体征，如果这类症状或体征出现，应立即进行治疗。应停止对严重中性粒细胞减少症患者(中性粒细胞绝对计数＜1000/mm³)的阿立哌唑治疗，并对其WBC计数随访，直至恢复。
11、癫痫/抽搐
    在短期安慰剂对照试验中，排除有癫痫病史的患者，癫痫/抽搐事件仅发生于0.1%(3/2467)口服阿立哌唑的未确诊患者、0.1%(1/732)的儿童患者(6-18岁)。
    与其它抗精神病药一样，阿立哌唑应慎用于有癫痫病史的患者或癫痫阈值较低的情况的患者。癫痫阈值较低的情况在65岁及以上老年人群较常见。
12、潜在的认知和运动损害
    与其它抗精神病药一样，阿立哌唑也可能会影响判断、思考或运动技能。在短期安慰剂对照试验中，在以下几种情况中患者出现嗜睡(包括镇静)(阿立哌唑组发生率，安慰剂组发生率)：接受口服阿立哌唑的成人患者(n=2467)(11%，6%)和儿童患者(6-17岁，n=611)(24%，6%)。在这些短期安慰剂对照试验中，因嗜睡(包括镇静)，使口服阿立哌唑的0.3%(8/2467)成人患者和3%(20/732)儿童患者(6-18岁)停药。
    尽管与安慰剂治疗相比，阿立哌唑治疗只是相对增加了嗜睡的发生率，但患者应小心操作危险机器，包括开车，直到确信阿立哌唑治疗不会给他们带来负面影响。
13、体温调节
    干扰机体体温降低机制是抗精神病药的特征。当阿立哌唑处方给处于体温可能升高的患者，如剧烈运动、过热、同时服用抗胆碱能活性药物或脱水时，建议进行适当护理。
14、自杀
    自杀倾向是精神病、双相性精神障碍和抑郁症所固有的，药物治疗时应密切监测高危患者。为了减少药物过量的风险，阿立哌唑的剂量应控制在最低水平，并且对患者进行良好管理。
15、吞咽障碍
    食道运动功能障碍和误吸与抗精神病药的使用有关。吸入性肺炎是老年患者，尤其是老年进行性阿尔茨海默病痴呆患者发病和死亡的常见原因。对于有吸入性肺炎风险的患者，应慎用阿立哌唑和其它抗精神病药。

1、孕妇
妊娠C类
风险概述
    妊娠末三个月内暴露抗精神病药(包括阿立哌唑)的新生儿有发生锥体外系综合征或停药症状的风险。目前，尚未对孕妇进行充分和适当使用对照的阿立哌唑用药研究。但已进行了大鼠和兔器官形成期间和产前产后使用阿立哌唑的动物生殖研究。在大鼠和/或兔阿立哌唑口服和静脉输注研究中，用药剂量高于最大推荐人用剂量(MRHD)，结果发现可致胎死、胎儿体重偏轻、隐睾、延迟性骨骼骨化、骨骼畸形和膈疝。以高于最大推荐人用剂量(MRHD)对大鼠产前产后口服和静脉输注阿立哌唑，会导致妊娠延长、死胎、胎儿体重偏轻和胎仔存活率低。仅证明对胎儿的潜在益处大于潜在风险时，才可在妊娠期间使用阿立哌唑。
临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
    妊娠末三个月期间接受抗精神病药(包括阿立哌唑)治疗后，有新生儿报告出现锥体外系综合征和/或停药症状，如激越、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食问题。这些症状的严重程度各不相同。一些新生儿可在几小时或几天内恢复，无需进行特殊治疗；但另一些新生儿可能需要长期的住院治疗。应监测新生儿锥体外系综合征和/或停药症状。
数据
动物数据
    动物研究中，阿立哌唑显示出发育毒性，包括对大鼠和兔的可能致畸作用。
    妊娠大鼠在器官形成期间，口服阿立哌唑3、10和30mg/kg/天(以mg/m²计，分别为最大推荐人用剂量[MRHD]的1、3和10倍)。经30mg/kg/天剂量治疗后，孕期略有延长。高剂量30mg/kg/天可导致胎儿发育(胎儿体重偏轻)稍延迟、隐睾和骨骼骨化延迟(10mg/kg/天剂量也有发现类似情况)。对胎仔或幼仔无不良影响。生下的胎仔体重偏轻(10和30mg/kg/天剂量)，且30mg/kg剂量下肝膈小结和膈疝的发生率升高(其它剂量组未检查出这些结果)。分娩后，10和30mg/kg/天组受试动物的阴道张开延迟，并且30mg/kg/天组中动物的生殖能力受损(生育率、黄体数、着床数、活胎数均减少，着床后流产率增加，可能通过对雌性后代的作用介导)。在30mg/kg/天组中发现一些母体毒性，但无证据表明这些发育影响继发于母体毒性。
    在器官形成期间静脉输注阿立哌唑(3、9和27mg/kg/天)的妊娠大鼠，最高剂量组中发现胎仔体重偏轻和骨骼骨化延迟，并且最高剂量还会导致母体毒性。
    在器官形成期间，妊娠兔口服10、30和100mg/kg/天(以AUC计，分别是MRHD剂量下人用药暴露水平的2、3和11倍，而以mg/m²计分别是MRHD的6、19和65倍剂量)阿立哌唑。最高剂量100mg/kg/天导致母体摄食量减少、流产率增加，并且增加胎仔死亡率、胎仔体重偏轻(在30mg/kg/天组中也观察到)、骨骼畸形(胸骨融合)的发生率增加(在30mg/kg/天组也观察到)。
    在器官形成期间静脉输注阿立哌唑(3、10和30mg/kg/天)的妊娠兔，最高剂量不仅会导致显著的母体毒性，而且导致胎儿体重偏轻、增加胎儿畸形(主要是骨骼畸形)和胎儿骨骼骨化延迟。胎儿的无作用剂量为10mg/kg/天，以AUC计，此剂量是MRHD剂量下人用药暴露水平的5倍，而以mg/m²计，是MRHD的6倍剂量。
    在一项大鼠围产期和产后使用阿立哌唑的研究中，受试大鼠从怀孕第17天至产后第21天口服剂量3、10和30mg/kg/天(以mg/m²计，分别是MRHD剂量的1倍、3倍和10倍)的阿立哌唑，结果发现30mg/kg/天组动物存在轻微母体毒性，孕期稍微延长，死胎率增加，幼仔体重偏轻(持续至成年)，存活率偏低。
    从妊娠第6天至产后第20天静脉输注阿立哌唑(3、8和20mg/kg/天)的大鼠，8和20mg/kg/天组的死胎率增加，20mg/kg/天组中还发现产后早期幼仔体重偏轻，存活率偏低；这些作用均是在母体毒性存在条件下发现的。但对动物的产后行为和生殖发育无任何影响。
2、哺乳期妇女
    阿立哌唑会分泌至人乳汁中。由于阿立哌唑可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，故应考虑药物对母体的重要性，选择停药或停止哺乳。

中国18岁以下儿童及青少年患者用药的安全性风险尚未确立。

建议根据治疗反应对老年患者进行剂量调整。
在阿立哌唑上市前临床试验中未录入足够的年龄在65岁或65岁以上的病例，不能确定老年患者对治疗的反应是否不同于年轻患者。
阿立哌唑不能用于阿尔茨海默病相关精神病患者的治疗。

此栏目下部分内容来自原研阿立哌唑口服溶液国外说明书中【药物相互作用】。中国尚未批准阿立哌唑口服溶液用于治疗儿童精神分裂症、成人和儿童双相障碍躁狂发作和混合发作、抑郁症的辅助治疗、与自闭症相关的易激惹和Tourette综合征。
其它药物对阿立哌唑和脱氢阿立哌唑暴露水平的影响见图1和图2。经模拟，若CYP2D6快代谢者合并使用CYP2D6和CYP3A4强抑制剂，预期稳态的平均Cmax和AUC值会增加4.5倍。若CYP2D6慢代谢者合并使用CYP3A4强抑制剂，则预期稳态的平均Cmax和AUC值会增加3倍。
图1  其它药物对阿立哌唑药代动力学的影响作用
图2  其它药物对脱氢阿立哌唑药代动力学的影响作用

阿立哌唑对其它药物的影响作用见图3。抑郁症患者群体药代动力学(PK)分析显示，给药至稳态时氟西汀(20或40mg/天)、帕罗西汀CR(37.5或50mg/天)或舍曲林(100或150mg/天)的血药浓度无实质性变化。氟西汀和诺氟西汀的稳态血药浓度分别增加18%和36%而帕罗西汀的血药浓度减少约27%。当舍曲林和去甲舍曲林与阿立哌唑合并使用时，抗抑郁药物的稳态血药浓度无实质性变化。
图3  阿立哌唑对其它药物药代动力学的影响作用

特殊人群研究
特殊人群的阿立哌唑和脱氢阿立哌唑暴露水平分别见图4和图5。此外，接受阿立哌唑(20-30mg)治疗的儿童患者(10-17岁)，其校正体重的阿立哌唑清除率与成人患者相似。
图4  内在因素对阿立哌唑药代动力学的影响作用

图5  内在因素对脱氢-阿立哌唑药代动力学的影响作用

    此栏目下部分内容来自原研阿立哌唑口服溶液国外说明书中【药物过量】。中国尚未批准阿立哌唑口服溶液用于治疗儿童精神分裂症、成人和儿童双相障碍躁狂发作和混合发作、抑郁症的辅助治疗、与自闭症相关的易激惹和Tourette综合征。
    使用MedDRA术语对不良反应分类。
1、临床经验
    目前，在全球范围内共报道了在临床试验和上市后使用中故意或意外口服阿立哌唑过量引起的不良事件，包括单独使用阿立哌唑过量和与其它药物合并用药时过量，没有死亡病例。已知最大过量用药发生于一位成人患者，最大摄入量为1260mg(阿立哌唑片，最大推荐日剂量的42倍)，该患者完全恢复。有关于儿童患者(12岁及以下)故意或意外过量用药的事件报告，阿立哌唑口服片最大摄入量为195mg，没有死亡病例。
    关于阿立哌唑过量(单独用药或联合用药)，报道的常见(至少全部过量病例的5%)不良事件包括呕吐、嗜睡和震颤。在1名或多名阿立哌唑过量(单独用药或联合用药)患者中观察到的其它临床重要体征和症状包括酸中毒、攻击行为、天冬氨酸氨基转移酶升高、心房颤动、心动过缓、昏迷、意识模糊状态、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血压、低钾血症、低血压、昏睡、意识丧失、QRS复合波群持续时间延长、吸入性肺炎、呼吸停止、癫痫持续状态和心动过速。
2、过量处理
    目前没有特异性办法可以解救阿立哌唑过量。一旦发生过量，应检查心电图；如果出现QTc间期延长，应进行严密心脏监测。同时，应采用支持疗法，保持呼吸道通畅、吸氧和通风，对症治疗。应持续密切监测，直到患者康复。
    活性炭：如果发生阿立哌唑过量，早期使用活性炭可能在某种程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。单剂量口服15mg阿立哌唑后1小时，服用50g活性炭，可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax降低50%。
    血液透析：尽管没有关于血液透析处理阿立哌唑过量的任何信息，但因阿立哌唑的血浆蛋白结合率高，所以血液透析可能对过量处理没有明显效果。

    1、药理作用
    阿立哌唑与D₂、D₃，5-HT_1A、5-HT_2A受体具有高亲和力，与D₄、5-HT_2c、5-HT₇、α₁、5-HT、H₁受体具有中度亲和力。阿立哌唑是D₂和5-HT_1A受体的部分激动剂，也是5-HT_2A受体的拮抗剂。
    与其它具有抗精神分裂症作用的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但认为是通过对D₂和5-HT_1A受体的部分激动作用及对5-HT_2A受体的拮抗作用介导产生的。与其它受体的作用可能产生了阿立哌唑临床上某些其它的作用，如对α₁受体的拮抗作用可以阐释其体位性低血压的现象。
    2、毒理研究
重复给药毒性：
    在白种大鼠为期26周剂量60mg/kg的长期毒性研究和为期2年剂量40和60mg/kg[以mg/m²计，分别相当于人最大推荐剂量(MRHD)的13和19倍，以AUC计，相当于人MRHD时暴露量的7到14倍]的致癌性研究中，动物出现视网膜变性。对白种小鼠和猴视网膜的评估中未见视网膜变性。尚未进行作用机制的进一步研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。
遗传毒性：
    在有或无代谢活化时，阿立哌唑及其代谢物(2，3-DCPP)在CHL细胞体外染色体畸变试验中呈现基因裂变作用，2，3-DCPP在无代谢活化时畸变数量增加。在体小鼠微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌DNA修复试验、小鼠淋巴细胞正向基因突变试验、程序外DNA合成试验结果为阴性。
生殖毒性：
    雌性大鼠交配前2周到妊娠7天经口给予阿立哌唑2、6和20mg/kg/天(以mg/m²计，分别相当于MRHD的0.6、2和6倍)。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害。6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加，20mg/kg组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40和60mg/kg/天(以mg/m²计，分别相当于MRHD的6、13和19倍)，60mg/kg组发现精子生成障碍。40和60mg/kg组观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的影响。
    动物研究中，阿立哌唑显示有发育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期经口给予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天(以mg/m²计，分别相当于MRHD的1、3和10倍)。30mg/kg组妊娠期轻微延长。胎仔发育轻微延迟，表现为胎仔体重降低(30mg/kg)，睾丸未降(30mg/kg)，骨骼骨化延迟(10和30mg/kg)。对胚胎、胎仔或幼仔的存活未见影响。娩出的子代体重降低(10和30mg/kg)，30mg/kg组肝膈小结及膈疝发生率增加(其它剂量组未见该现象)。(在30mg/kg剂量组，胎仔出现低发生率的膈疝)。出生后，10和30mg/kg组发现(子代)阴道开口延迟，30mg/kg组(子代)生殖能力受损(生育力、黄体、着床及活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代影响所致)。30mg/kg组可见母体毒性，但没有证据提示这些对发育的影响是母体毒性所继发的。
    妊娠家兔在致畸敏感期经口给予阿立哌唑10、30和100mg/kg/天(以AUC计，分别相当于人MRHD的2、3和11倍，以mg/m²计，分别为6、19和65倍)。100mg/kg剂量组母体摄食量降低，流产率增加，胎仔体重降低(30和100mg/kg)，骨骼畸形发生率增加(30和100mg/kg组胸骨节融合)及轻微骨骼异常(100mg/kg)。
    大鼠于围产期(妊娠第17天到产后21天)经口给予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天(以mg/m²计，分别相当于人MRHD的1、3和10倍)，30mg/kg剂量组观察到轻微的母体毒性和轻微的妊娠期延长，死产增加，幼仔体重降低(持续到成年)及存活率下降。
致癌性：
    在ICR小鼠和SD大鼠及F344大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法分别给予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10和30mg/kg/天，F344大鼠1、3和10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40和60mg/kg/天，连续给药2年。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。3到30mg/kg/天组(以AUC计，为人MRHD暴露量的0.1到0.9倍，以mg/m²计，为人MRHD的0.5到5倍)，雌性小鼠垂体腺瘤和乳腺腺瘤、腺棘皮癌的发生率增加。
    雌性大鼠在剂量为10mg/kg/天(以AUC计，为人MRHD暴露量的0.1倍，以mg/m²计，为人MRHD的3倍)时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在剂量为60mg/kg/天(以AUC计，为人MRHD暴露量的14倍，以mg/m²计，为人MRHD的19倍)时，肾上腺皮质癌及混合肾上腺腺瘤/癌的发生率增加。
    长期给予其它的抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物垂体和乳腺有增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑的致癌性研究中没有测定血清催乳素水平。但是，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量下，连续给药13周的研究中，观察到雌性小鼠的血清催乳素水平升高。在与乳腺和垂体肿瘤相关剂量下，连续给药4和13周的研究中，雌性大鼠的血清催乳素水平完全未见升高。催乳素介导的啮齿类内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。
药物滥用与依赖性：
    在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖研究中，突然停药观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经活性药物一旦上市将被误用、转用，和/或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，密切观察这些病人有无误用或滥用(如，产生耐受性、用药量增加、渴求药物的行为)征兆。

    根据推测，阿立哌唑的活性主要源于母体药物阿立哌唑，较小程度上是来自它的主要代谢物脱氢阿立哌唑，后者显示了与母体药物相似的对D₂受体的亲和力，血浆含量是母体药物暴露量的40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为75小时和94小时。给药14天内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可以从其单剂量药代动力学得到预测。稳态时，阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，两个参与代谢的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。对于CYP2D6慢代谢者而言，阿立哌唑的平均消除半衰期大约为146小时。
口服
吸收
    口服溶液：阿立哌唑口服溶液吸收良好。相同剂量下，阿立哌唑口服溶液的血药浓度高于片剂。在相对生物利用度的研究中，比较健康受试者服用30mg阿立哌唑口服溶液与30mg阿立哌唑片的药代动力学特性，结果显示，口服溶液的Cmax与AUC分别为片剂的122%与114%。阿立哌唑的单剂量药代动力学呈线性，5-30mg剂量范围内表现与剂量成正比。
分布
    静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高(404L或4.9L/kg)，表明在体内分布广泛。在治疗浓度时，99%以上的阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白结合，主要是血清白蛋白。健康志愿者连续14天注射阿立哌唑0.5-30mg/天，剂量依赖性的D₂受体结合说明阿立哌唑可以通过血脑屏障。
代谢和排泄
    阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢化、羟基化和N-脱烷基化。CYP3A4和CYP2D6参与脱氢化和羟基化，CYP3A4参与N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。在稳态时，其活性代谢物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑AUC的40%左右。
    口服单剂量[¹⁴C]标记的阿立哌唑后，在尿液和粪便中分别回收了大约25%和55%的放射活性，不足1%以原药经尿液排出，约18%以原药经粪便排出。

遮光，不超过25℃密封保存。

口服液体药用聚酯瓶+口服液体药用聚酯瓶配套盖，1瓶/盒。
带有刻度的聚丙烯量杯。

24个月。
首次开封后最长使用3个月，且不能超出本品的有效期限。

国药准字H20193206

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