利培酮分散片

核准日期：2013年06月03日

警示语
增加痴呆相关性精神病老年患者的死亡率
用抗精神病药可增加痴呆相关性精神病老年患者死亡率风险。
本品没有批准用于痴呆相关性精神病。

本品主要成份为利培酮。
化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9,-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₇FN₄O₂
分子量：410.49

本品为白色或类白色片。

用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可持续发挥其临床疗效。

(1)1mg(2)2mg

本品为分散片，使用时可直接吞服。或将其加入适量水中，搅拌均匀后服用。
由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若患者原来使用的是精神病药的长效注射剂，则在原定下一次注射时开始使用本品替换药物治疗。对已用的抗帕金森氏症的药物是否需要继续则应定期再评定。
成人：每日1次或每日2次。
推荐起始剂量为一日二次，一次1mg；第二天增加到一日二次，一次2mg；如能耐受，第三天增加到一日二次，每次3mg。此后，可维持剂量不变，或根据个体情况进一步调整。
为期1～2年的临床试验表明利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为2～8mg/天，同时也证实了采用一日一次给药方式的有效性和安全性。试验中起始剂量为第一日1mg，第二天增加到一日2mg，第三天增加到一日4mg，此后，可维持剂量不变，或根据个人情况进一步调整。
临床医师应定期对患者进行再评估以确定适当剂量进行维持治疗的必要性。
不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的间隔时间一般不少于一周；调整时，推荐增减剂量幅度以1～2mg的小剂量进行。
利培酮的最大有效剂量范围为日4～8mg，但一日二次，每日剂量超过6mg给药不能证明比较低剂量更有效，而且同更多的锥体外系症状和其它副作用有关，因此一般不推荐使用。
由于对剂量大于每日16mg的安全性尚未评价，因此每日用药剂量不应超过16mg。
当需要加强镇静作用时，可加用苯二氮卓类药物。
老年人：建议起始剂量为每日二次，每次0.5mg，根据个人需要，剂量逐渐增加到一日二次，一次1～2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。在获得更多经验前，老年人应慎用利培酮。
肾病和肝病患者：建议起始剂量为每日二次，每次0.5mg。根据个人需要，剂量逐渐增加到一日二次，每次1～2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。这些患者的临床应用经验有限，用药应慎重。

1.与服用本品有关的常见不良反应是：失眠、激越、焦虑、头痛、口干，均为轻度及一过性的。
2.较少见的不良反应是：嗜睡、疲劳、注意力下降、便秘、消化不良、恶心、呕吐、腹痛、视物模糊、阴茎异常勃起、勃起困难、射精无力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他过敏反应。
3.与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状。但在一些病例中也出现过以下锥体外系症状，如：震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。通过降低剂量或给予抗帕金森氏症的药物可消除。
4.偶尔出现(体位性)低血压、(反射性)心动过速或高血压的症状。
5.和传统抗精神病药物一样，在精神病患者中偶有下述报道：由于烦渴或抗利尿激素分泌失调综合症(SIADH)引起的水中毒。
6.和传统抗精神病药物一样，可能引起与剂量相关的血浆催乳素水平的增加。催乳素水平增加的症状为：溢乳、男子女性型乳房、月经失调、闭经。
7.曾有体重增加、水肿和肝酶水平升高的报告。
8.曾有脑血管方面不良事件(包括脑血管意外和暂时性局部缺血发作)的报告。
9.在国外临床研究中，报道了利培酮片治疗具有痴呆相关精神症状的老年患者(平均年龄85岁)的脑血管不良事件，如卒中、短暂性脑缺血发作，包括死亡事件的发生率显著高于安慰剂。
10.具有痴呆相关精神症状的老年患者在使用本品时可能出现脑血管不良事件发生的风险增大，需注意。
11.偶见迟发性运动障碍、抗精神病药物恶性综合症(NMS)、体温失调以及癫痫发作。
12.有轻度中性粒细胞和/或血小板数下降的个例报道。白细胞减少/中性粒细胞减少相关的可能风险因素包括预先存在的白细胞计数(WBC)较低以及由药物引起白细胞减少/中性粒细胞减少病史。对于具有WBC显著较低病史以及药物诱发白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者，应当在治疗的最初几个月定期进行全部血细胞计数(CBC)检查，在无其它诱发因素而出现WBC显著下降时，需考虑停用本品。
罕见高血糖及糖尿病患者病情加重的报告。

已在应用利培酮治疗的患者中观察到过敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿。因此，已知对本品成分过敏的患者禁用。

1.本品可增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率。与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关性精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验(平均众数治疗时间为10周)的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6～1.7倍。在一项典型的10周对照临床实验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病(如心力衰竭、猝死)或感染(如肺炎)。研究显示，非典型抗精神病药物相似，采用传统抗精神病药物治疗可能增加死亡率。研究中发现的死亡率的增加是由于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的目前尚不清楚。利培酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者(参见【注意事项】)。
2.由于本品具有α受体阻断作用，因此在用药初期时，有可能会发生(直立性)低血压。对于已知患有心血管疾病的患者(如心力衰竭、心肌梗死、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管疾病)应慎用本品，剂量应按推荐剂量逐渐增加(见用法用量)，如发生血压过低现象，应考虑减少剂量。
3.同其它所有具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，本品也可能引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的非自主运动，主要见于舌及面部。有报道表明，锥体外系症状的发生是迟发性运动障碍发展的风险因素，而与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状，因此与同类药物相比本品引发迟发性运动障碍发生的风险较低。如果出现迟发性运动障碍的症状，可考虑暂停使用所有的抗精神病药。
4.已有报道指出，服用传统的抗精神病药会出现恶性综合症，其特征为高热、肌肉僵直、颤抖、意识障碍和肌酸磷酸酶水平升高。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。
5.非典型抗精神病药与增加心血管/脑血管风险的代谢变化相关。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。虽然所有这类药物都引起一些代谢变化，但每种药物有其各自特点。应用本品期间应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和无力。对糖尿病或有糖尿病风险的患者，定期检测血糖。使用本品还应监测体重的增加。服用本品的患者应避免进食过多，以免体重增加。
6.对于老年患者、肝病患者、肾病患者推荐的特殊剂量，参见【用法用量】部分。
7.由于包括本品在内的抗精神病药物对Lewy小体性痴呆或帕金森氏症患者可能增加与抗精神病药物相关的恶性综合症或帕金森样症状的风险，因此医生在处方时应权衡利弊。
8.在一项对老年痴呆患者(年龄范围73～97岁，平均年龄85岁)进行的安慰剂对照试验中，对于脑血管方面不良事件(包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作)的发生率，利培酮组高于安慰剂组。
9.传统的抗精神病药会降低癫痫的发作阈值，故癫痫患者应慎用本品。
10.本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对该药的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。
11.尚未系统评估本品与其它药物合用的风险，鉴于本品对中枢神经系统的作用，在与其它作用于中枢系统的药物合用时应慎重。
12.有吸入性肺炎风险的患者在服用利培酮时应特别谨慎。
13.抗呕吐作用：利培酮在动物研究中具有抗呕吐作用，该作用同样会发生在人类身上，可能掩盖某些药物过量给药或其它情况如肠梗阻、雷氏(Reye’s)综合症和脑肿瘤的症状和体征。
14.患有精神分裂症的患者都有自杀的可能性，因此在药物治疗同时对高危患者进行密切监护是必须的。
15.据报道，患有帕金森病或者Lewy小体痴呆患者服用包括利培酮在内的抗精神病药物时，对抗精神病药物的灵敏性增加。灵敏性增加的表现包括混乱、迟钝、经常摔倒、锥体外系症状以及精神恶性综合症有关的临床特征。
16.对于所患疾病可能影响新陈代谢或者血液动力学反应的患者，在服用利培酮时应当谨慎。

怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。动物实验表明：利培酮对生殖无直接的毒性，也无致畸作用。尽管如此，除非益处明显大于可能的危险，怀孕妇女仍不应服用本品。
本品是否会经人体乳汁排泄尚不清楚，动物实验表明，利培酮和9－羟基利培酮会经动物乳汁排出。因此，服用本品的妇女不应哺乳。

对于15岁以下儿童目前尚缺乏足够的临床经验。

建议起始剂量为每日0.5mg或更低，根据个体需要，剂量逐渐增加到一日2次，一次1－2mg。剂量调整间隔应不少于1周，剂量增减的幅度为每日二次，每次0.5mg。在获得更多的经验前，老年人加量过程中应慎重。

1.鉴于利培酮对中枢神经系统的作用，当与其它中枢作用药物和酒精合并给药时应非常谨慎。
2.由于潜在的降低血压作用，利培酮可以增强其它降压药的降压作用。
3.本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺激动剂的作用。
4.卡马西平及其它的肝酶诱导剂会降低本品活性成份的血浆浓度，一旦停止使用卡马西平或其它肝酶诱导剂，则应重新确定使用本品的剂量，必要时可减量。
5.酚噻嗪类抗精神病药、三环抗抑郁药和一些β－阻断剂会增加本品的血药浓度，但不增加其抗精神病活性成份的血药浓度。阿米替林不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但对其抗精神病活性成份的影响很小。氟西汀和帕罗西汀(CYP2D6抑制剂)可增加本品的血药浓度，但对其抗精神病活性成份血药浓度的影响很小。当开始或停止与氟西汀或帕罗西汀合用时，医生应重新确定本品的剂量。红霉素(CYP3A4抑制剂)不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。胆碱酯酶抑制剂加兰他敏和多奈哌齐对利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数无显著影响。
6.当和其它高度蛋白结合的药物一起服用时，不存在有临床意义的血浆蛋白的相互置换。
7.本品对锂、丙戊酸钠或地高辛的药代动力学参数无显著影响。
8.食物不影响本品的吸收。

一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压、以及锥体外系症状。曾有一例同时患有低钾症的患者服用了360mg的本品，结果出现Q-T间期延长。
急性过量时，应使用多种措施进行解救。建立并维持一个畅通的气道、确保足够的氧气和良好的换气，洗胃(若患者意识丧失应插管进行)后应再服用活性炭和轻泻剂，并应立即进行心血管系统监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特异的拮抗剂。因此，应采用正确的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正。出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。

药理作用
利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5-HT₂受体、D₂受体、α1及α2受体和H₁受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5-HT_1C、5-HT_1D和5-HT_1A有低到中度的亲和力，对D₁及氟哌丁苯敏感的α受体亲和力弱，对M受体或β₁及β₂受体没有亲和作用。
利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D₂受体及5-HT₂受体拮抗联合效应的结果，对D₂及5-HT₂以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其他作用有关。
毒理研究
遗传毒性：Ames试验，小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。
生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性试验中，利培酮0.16～5mg/kg(以mg/m²计，为人最大推荐剂量16mg/日(MRHD)的0.1～3倍)降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雄性大鼠上。在只给予雄性大鼠药物处理的生育能力与早期胚胎发育研究中，未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性试验中，利培酮剂量为0.31～5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的0.6～10倍)时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬中均未确定无影响剂量。
在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔的胚胎仔发育毒性试验中，利培酮剂量分别为0.63～10mg/kg或0.31～5mg/kg(以mg/m²计，分别为MRHD的0.6～6倍和0.4～6倍)。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16～5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的0.1～3倍)时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不明确这些动物死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母体的影响造成。未确定大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。
围产期试验中，2.5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的1.5倍)时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养实验中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少，死幼仔数增加，与母体动物给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，无论幼仔是否交叉抚养，幼仔出生第一天死亡率增加，呈剂量相关性。利培酮对母体行为有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低(哺乳第1～4天)。这些作用均在5mg/kg(以mg/m²计，为MRHD的3倍)剂量组观察到。
利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物实验显示，利培酮可经乳汁分泌。
致癌性：小鼠、大鼠掺食法给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(以mg/kg计，分别为MRHD的2.4、9.4、37.5倍，以mg/m²计，小鼠剂量分别为MRHD的0.2、0.75、3倍；大鼠剂量分别为0.4、1.5、6倍)，持续给药分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达到最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中没有测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5～6倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。在啮齿类上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不清楚。

利培酮经口服后可被完全吸收，并在1～2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响。本品在体内可迅速分布，分布容积为1～2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白及α1酸糖蛋白结合，利培酮的血浆蛋白结合率为88%，9－羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77%。在体内，利培酮经CPY2D6代谢成9－羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与9－羟基利培酮共同构成本品抗精神病有效成份，利培酮在体内的另外一个代谢途径为N-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为3小时左右，9－羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4～5天达到9－羟基利培酮的稳态，在治疗剂量范围内，利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%的药物经粪便排泄，经尿液排泄的部分中，35～45%为利培酮和9－羟基利培酮，其余为非活性代谢产物。一项单剂量研究显示，老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢；利培酮血浆浓度在肝功能不全患者中正常。

密封，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

双铝包装。10片/板，2板/盒；3板/盒；6板/盒。

24个月。

YBH02032013

1mg：国药准字H20130050；2mg：国药准字H20130049。

企业名称：浙江华海药业股份有限公司
生产地址：浙江省临海市汛桥
邮政编码：317024
电话号码：(0576)85010288
传真号码：(0576)85016013
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