注射用甲苯磺酸瑞马唑仑

【说明书修订日期】

核准日期：2019年12月26日

【特殊标记】

精神药品

【药品名称】

通用名称： 注射用甲苯磺酸瑞马唑仑
商品名称：瑞倍宁
英文名称：Remimazolam Tosilate for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Jiabenhuangsuan Ruimazuolun

【成份】

本品主要成份为甲苯磺酸瑞马唑仑,其化学名称为:3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)4H-咪唑[1,2-α][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯甲苯磺酸盐。其化学结构式为:

分子式:C₂₁H₁₉BrN₄O₂·C₇H₈O₃S
分子量:611.51(C₂₁H₁₉BrN₄O₂分子量为439.31)
辅料:甘氨酸、依地酸钙钠、盐酸。

【性状】

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

【适应症】

本品适用于常规胃镜检查的镇静。

【规格】

36mg[按瑞马唑仑(C₂₁H₁₉BrN₄O₂)计]。

【用法用量】

    本品应在设施齐备的诊室内由麻醉科医师使用,镇静过程中,必须始终监测循环和呼吸功能，气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置也需要随时可及。
    静脉推注，用于胃镜诊疗镇静时推荐负荷给药剂量为5mg，负荷剂量给药1分钟；在负荷剂量给药结束后，每间隔1分钟，可以根据需要追加2.5mg/次，每15分钟时间段内追加不推荐超过5次。
    本品规格为36mg/支(按游离碱计)，使用时每支加入36ml的0.9%的氯化钠注射液，最终配置成浓度为1mg/ml的注射液36ml，用注射器抽取所需剂量使用。
特殊人群的使用：
    儿童用药：
    目前尚无甲苯磺酸瑞马唑仑用于18岁以下患者的安全性和有效性资料，建议对于18岁以下患者慎用。
    老年患者：
    考虑甲苯磺酸瑞马唑仑在老年患者中的用药经验较少，建议对于60岁以上患者慎用。
    肝功能不全人群：
    目前尚无针对肝功能不全患者进行的药代动力学研究及临床用药数据。肝功能不全患者慎用。
    肾功能不全患者：
    目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究及临床用药数据。肾功能不全患者慎用。
    溶剂配伍：
    本品可用0.9%的氯化钠注射液作为溶剂。未进行其他溶剂配伍的相关研究,其余溶剂配伍暂不详。

【不良反应】

   本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲苯磺酸瑞马唑仑引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
    甲苯磺酸瑞马唑仑的安全性数据来自于3项临床研究，这三项研究中共计375例受试者接受甲苯磺酸瑞马唑仑单药镇静，包括63例健康志愿者和312例接受胃镜诊疗的患者。这些研究中均未发生3级及以上的不良反应。接受甲苯磺酸瑞马唑仑镇静的312例患者中所有级别的不良反应发生率为20.5%，无单项发生率≥10%的不良反应发生。
    临床试验中的常见(发生率1%～10%)的不良反应包括：低血压、头晕、头痛、血胆红素升高、血非结合胆红素升高。偶见(0.1%-1%)的不良反应包括：呼吸率降低、尿白细胞阳性、心电图T波异常、白细胞计数升高、尿红细胞阳性、运动障碍、震颤、呼吸抑制、喉部疼痛、呃逆、乏力、右束支阻滞、窦性心动过缓、窦性心动过速、高尿酸血症、麻醉剂气道并发症、恶心、呕吐。
    表1列出了接受甲苯磺酸瑞马唑仑用于胃镜诊疗镇静的312例患者的各系统不良反应发生情况。
表1  甲苯磺酸瑞马唑仑用于胃镜诊疗镇静临床试验中的不良反应发生情况

		负荷剂量为5mg(N=250)
SOC	PT	发生率n(%)	1级	2级
所有不良反应		36(14.40)	31	5
各类检查		13(5.2)	10	3
	血胆红素升高	6(2.40)	4	2
	血非结合胆红素升高	4(1.60)	2	2
	尿酮体存在	3(1.20)	3	0
	呼吸率降低	1(0.40)	1	0
	尿白细胞阳性	1(0.40)	1	0
	心电图T波异常	1(0.40)	1	0
	白细胞计数升高	1(0.40)	1	0
	尿蛋白存在	0(0.00)	0	0
	尿红细胞阳性	1(0.40)	1	0
	嗜中性粒细胞计数降低	0(0.00)	0	0
各类神经系统疾病		7(2.80)	6	1
	嗜睡	0(0.0)	0	0
	头晕	4(1.60)	3	1
	头痛	3(1.20)	2	1
	运动障碍	1(0.40)	1	0
	震颤	1(0.40)	1	0
呼吸系统、胸及纵膈疾病		2(0.80)	2	0
	呼吸抑制	2(0.80)	2	0
	喉部疼痛	2(0.80)	2	0
	呃逆	1(0.40)	1	0
全身性疾病及给药部位各种反应		1(0.40)	1	0
	乏力	1(0.40)	1	0
血管与淋巴管类疾病		7(2.80)	6	1
	低血压	7(2.80)	6	1
耳及迷路类疾病		3(1.20)	3	0
	眩晕	3(1.20)	3	0
心脏器官疾病		3(1.20)	3	0
	右束支阻滞	1(0.40)	1	0
	窦性心动过缓	1(0.40)	1	0
	窦性心动过速	1(0.40)	1	0
代谢及营养类疾病		2(0.80)	2	0
	高尿酸血症	2(0.80)	2	0
各类损伤、中毒及手术并发症		2(0.80)	2	0
	麻醉剂气道并发症	2(0.80)	2	0
		1(0.40)	1	0
胃肠系统疾病	恶心	1(0.40)	1	0
	呕吐	1(0.40)	1	0

特别关注的不良反应及处理措施
    低血压：在Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，甲苯磺酸瑞马唑仑各组的低血压发生率为2.65%～6.45%。在使用瑞马唑仑镇静期间应密切监测血压，如发生低血压，必要时根据临床实际情况给予升压药物。
    呼吸抑制：在Ⅲ期临床研究中，甲苯磺酸瑞马唑仑的呼吸抑制的发生率1.06%(2/189)，一般不严重，给予常规处理如抬下颌等措施后可在短时间内自行缓解。在使用本品期间应密切监测患者的呼吸。

【禁忌】

对苯二氮类药物及本品任何成分过敏的患者、重症肌无力患者、精神分裂症、严重抑郁状态患者禁用。

【注意事项】

1.本品应由麻醉医师指导给药，不应由进行诊断或手术的医师指导给药。用于维持患者呼吸道的设备、人工通气设备、供氧设备以及其他复苏设备应随时可及。
2.被判定为呼吸道管理困难(改良马氏评分为Ⅳ级)患者慎用本品。
3.对于既往病史中已知有严重心绞痛发作、心律失常的患者慎用本品。
4.慢性肾衰、慢性肝损害患者慎用。
5.在门诊手术中使用时必须确保对患者进行适当的连续监测。注意观察其是否出现血压降低、心率下降、呼吸抑制和血氧饱和度下降的迹象。
6.对于高血压或者心功能不全代偿期患者在手术过程中需要对心脏功能进行连续的监测。
7.与其他镇静药物类似，当在检查操作中使用本品时患者可能出现不自主运动从而影响手术操作甚至发生危险，应予以注意。
8.在离院前应对患者监护足够时间，离开时应有人伴随。
9.使用本品可能导致头晕、头痛，并可能因此引起反应能力的下降。因此，对驾驶和使用机械能力可能有一定的影响，需要特别谨慎，应至少24小时内不得驾车或操作机械。
10.长期酗酒及吸毒人群慎用本品。本品具有与咪达唑仑相似的滥用可能，临床使用中应警惕。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前尚无甲苯磺酸瑞马唑仑用于妊娠期和哺乳期妇女的相关资料。未对妊娠妇女进行充分及良好对照的试验。临床前数据表明甲苯磺酸瑞马唑仑具有早期胚胎毒性。本品对人类妊娠的潜在风险是未知的，因此不建议妊娠期间使用本品。妊娠期间，本品仅在对母体及胎儿的潜在益处大于风险时才可以考虑使用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。
尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。因为许多药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在使用甲苯磺酸瑞马唑仑期间停止母乳喂养。

【儿童用药】

目前尚无甲苯磺酸瑞马唑仑用于18岁以下患者的安全性和有效性资料。

【老年用药】

甲苯磺酸瑞马唑仑对60岁及以上患者的安全性和有效性尚未证实。

【药物相互作用】

本品与其他麻醉剂、镇静催眠药物合并使用时导致各自药理作用的增强，可能要求降低剂量。
注射用甲苯磺酸瑞马唑仑在体内经羧酸酯酶代谢，原形药物及主要代谢产物均不是CYP450酶的底物，与经CYP450酶代谢的药物发生相互作用的可能性小。体外药物相互作用试验结果表明：甲苯磺酸瑞马唑仑对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4基本无抑制作用，对CYP2C8存在较弱的抑制；甲苯磺酸瑞马唑仑在0.1～10μM范围内未显示出对人肝细胞CYP1A2/2B6/3A4的诱导作用。代谢产物HR7054对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4基本无抑制作用。体内相互作用试验结果表明枸橼酸芬太尼注射液对瑞马唑仑及其代谢产物HR7054的药代动力学特征无影响。

【药物过量】

目前在临床试验中未报告过药物过量的案例。在甲苯磺酸瑞马唑仑Ⅰ期临床试验中瑞马唑仑的最高给药剂量达到0.45mg/kg,有6名(66.7%)瑞马唑仑给药组的受试者达到了终止标准，即MOAA/S评分＜2分，持续至少5分钟。Ⅲ期临床试验中最高给药剂量为17.5mg/天。本品用药过程中应监护患者的呼吸、循环和镇静程度，视情况给予支持、对症治疗。目前已知的甲苯磺酸瑞马唑仑的逆转剂为氟马西尼，用于逆转药物过量的剂量及给药方法为：推荐首次静脉推注剂量为0.3mg，如在60秒内未达到所需的清醒程度，可根据氟马西尼说明书酌情使用。

【临床试验】

国内进行的Ⅲ期胃镜诊疗镇静临床试验：采用多中心、随机、单盲、阳性药物平行对照设计，以丙泊酚注射液为对照，评价甲苯磺酸瑞马唑仑用于胃镜诊疗镇静的有效性和安全性。共纳入378例受试者，甲苯磺酸瑞马唑仑组189例，丙泊酚组189例。甲苯磺酸瑞马唑仑组给予静脉注射，负荷给药剂量为5mg，追加给药剂量为2.5mg/次(负荷剂量给药结束后，每15分钟内追加给药不超过5次)。丙泊酚组给予静脉注射，负荷剂量为1.5mg/kg，追加给药剂量为0.5mg/kg/次(负荷剂量给药结束后，每15分钟内追加给药不超过5次)。两组受试者均在给予试验药物前给予芬太尼0.5μg/kg。
结果：试验组(瑞马唑仑)镇静成功率为97.35%，对照组(丙泊酚)镇静成功率为100.00%，试验组非劣于对照组(见表2)。
表2  Ⅲ期胃镜试验两组受试者镇静成功率情况

		甲苯磺酸瑞马唑仑	丙泊酚	统计量	P值
FAS	N	189	189	确切概率	P=0.0608
	成功例数	184	189
	成功率(%)	97.35	100.00	两组率差	-2.65
	率的95%CI	(95.07,99.64)	(100.00,100.00)	两率差的95%CI	(-4.93，-0.36)

试验组中位镇静诱导时间为90.00(均值126.02±63.77)秒，对照组中位镇静诱导时间为60(均值79.37±28.99)秒；试验组中位镇静苏醒时间为6.00(均值5.75±2.02)分，对照组中位镇静苏醒时间为6.00(均值6.71±2.16)分。试验组镇静低血压发生率为13.04%，对照组镇静低血压发生率为42.86%；试验组需治疗的镇静低血压发生率为0.54%，对照组需治疗的镇静低血压发生率为5.82%。试验组镇静过程中呼吸抑制发生率为1.09%(血氧饱和度＜90%和呼吸频率＜8次/分的发生率均为0.54%),对照组镇静过程中呼吸抑制发生率为6.88%(血氧饱和度＜90%和呼吸频率＜8次/分的发生率均为3.70%)。

【药理毒理】

药理作用
    甲苯磺酸瑞马唑仑为苯二氮类化合物，作用于GABA_A受体，动物试验中对小鼠可产生镇静作用。
毒理研究
    遗传毒性:甲苯磺酸瑞马唑仑Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
    生殖毒性:雄性大鼠从交配前4周至交配结束、雌性大鼠从交配前2周至妊娠第7天静脉注射给予甲苯磺酸瑞马唑仑6、20、60mg/kg，对雌性大鼠生育力和早期胚胎发育未见影响。大鼠于妊娠第6-15天静脉注射给予甲苯磺酸瑞马唑仑6、20、60mg/kg,各剂量可致大鼠胎仔发育迟缓，表现为胎仔内脏变异率升高(主要为肾盂扩张)，14助骨变异率、头顶间骨和舌骨骨化不全百分率升高、60mg/kg时还可见胸椎体骨骨化不全百分率升高。兔于妊娠第6-18天静脉注射给于甲苯磺酸瑞马唑仑1、5、30mg/kg，对兔具有胚胎/胎仔发育毒性，表现为有死胎孕兔窝数和有死胎孕兔百分率升高。大鼠于妊娠第15天至哺乳期静脉注射甲苯磺酸瑞马唑仑6、20、60mg/kg，对母鼠妊娠/哺乳、F₁代大鼠发育未见明显影响。
    依赖性:甲苯磺酸瑞马唑仑经静脉给药的大鼠自然戒断试验、大鼠条件位置偏爱试验结果为阴性，但大鼠催促戒断试验、大鼠自身给药试验、猴自身给药试验结果为阳性，显示出躯体依赖性和精神依赖性。

【药代动力学】

   本品在63例健康受试者中开展了单次给药、剂量递增(0.01-0.45mg/kg的耐受性和药代动力学研究。
吸收
    本品经静脉给药。在0.01mg/kg-0.45mg/kg剂量范围内瑞马唑仑的药代动力学呈线性,C_max的平均值由137.22ng/mL增加至5790.01ng/mL，AUC_inf的平均值由7.7h*ng/mL增加至317.1h*ng/mL。瑞马唑仑进入动脉后血浆浓度快速下降，浓度-时间曲线呈多指数形。
分布
    瑞马唑仑各剂量组的分布容积(Vz)为32.68～147.75L。采用平衡透析法测定瑞马唑仑和主要代谢产物HR7054与人血浆蛋白的结合率，瑞马唑仑的蛋白结合率约为87%，代谢物HR7054的蛋白结合率约为90%。
代谢
    瑞马唑仑被血液中的酯酶代谢，转化为没有药理学活性的主要代谢产物HR7054，HR7054约在给药后15～30分钟达到峰值。瑞马唑仑的终末半衰期约为1小时，代谢产物HR7054的终末半衰期约为2小时。
排泄
    静脉泵入瑞马唑仑后，主要以代谢物形式经肾脏排泄，经肾脏排出的HR7054相当于给药剂量的55.55%-89.46%，瑞马唑仑的排泄量仅相当于给药剂量的0.011%～0.017%。瑞马唑仑的清除率为52.77-82.42L/h，HR7054的肾脏清除率为2.41～3.82L/h。

【贮藏】

遮光，25℃以下密闭保存。

【包装】

中性硼硅玻璃模制注射剂瓶、注射用冷冻干燥无菌粉末用覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。每盒1瓶。

【有效期】

18个月。

【执行标准】

YBH03052019

【批准文号】

国药准字H20190034
江苏省精神药品定点生产批件号：20180144

【生产企业】

[上市许可持有人]
企业名称:江苏恒瑞医药股份有限公司
注册地址:连云港经济技术开发区黄河路38号
[生产企业]
企业名称:江苏恒瑞医药股份有限公司
生产地址:连云港经济技术开发区临港产业区东晋路
邮政编码:222000
电话号码:800-8283900  400-8283900
传真号码:0518-85463261
网址:http://www.hrs.com.cn