咪达唑仑口颊粘膜溶液

核准日期：2019年11月18日

精神药品

本品主要成份为咪达唑仑。
化学名称：1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂
化学结构式：

分子式：C₁₈H₁₃ClFN₃
分子量：325.77

本品为无色的澄清液体。

用于治疗婴儿、幼儿、儿童及青少年(3个月至＜18岁)持续的急性惊厥发作。
父母/护理者给药时，只能给确诊为癫痫的患者使用。
3-6个月的患儿应在具备监测条件和复苏设备的医院治疗。

(1)0.5ml：2.5mg；(2)1ml：5mg；(3)1.5ml：7.5mg；(4)2ml：10mg

剂量
    标准剂量如下：
    婴儿、幼儿、儿童及青少年：

年龄范围	剂量	标签颜色
3-6个月住院患儿	2.5mg	黄色
＞6个月至＜1岁	2.5mg	黄色
1岁至＜5岁	5mg	蓝色
5岁至＜10岁	7.5mg	紫色
10岁至＜18岁	10mg	橙色

    护理者只能给患儿单剂量的咪达唑仑。如果咪达唑仑给药后10分钟内发作未停止，应寻求紧急医疗救助，将空注射器交给专业医护人员，以获得患儿用药剂量的信息。
    初次给药后再次发作的，在未获得医疗指导前，不能第二次给药或重复给药。
特殊人群用药
儿童患者
    咪达唑仑对0-3月龄患儿的安全、有效性尚未建立。未获得数据。
肾功能损伤
    尽管不需要调整剂量，但由于咪达唑仑在慢性肾功能衰竭患者中消除延迟，作用持续时间延长，此类患者应慎用本品。
肝功能损伤
    肝功能损伤导致咪达唑仑的清除率降低，随后消除半衰期延长，从而导致临床作用增强、延长，推荐肝功能损伤患者在服用咪达唑仑后仔细监测临床作用及生命体征。
    严重肝功能损伤患者禁用本品。
给药方法
    本品供颊粘膜给药用。将安装导液管后的注射器插入到面颊和牙龈之间，缓慢注入全部药液。应避免将注射器插入到喉气管中，防止意外吸入药液。在给药体积较大和/或患儿年龄较小时，如有必要，应在一侧嘴边缓慢注入大约一半的剂量，随后在另一侧缓慢注入另一半的剂量。
给药前的注意事项
    口腔用注射器不能安装针头、静脉注射输液管或任何其他肠道外给药的设备。
    本品不用于静脉注射用。
    用药前应取下口腔注射器的护帽，以避免窒息的风险。
使用方法
    本品不用于静脉注射
第1步：

	从黑色塑料托中取出注射器，从注射器的顶端拧下护帽，安全地处理它。
第2步：
	从黑色塑料托中取出导液管，将导液管安装在注射器上。
第3步：
	用手指和拇指轻轻挤住患儿面部，向后顶住患儿面颊，将注射器的顶部伸入到患儿面颊内侧和下部牙龈之间。
第4步：
	缓慢推动针栓，直到针栓不动。 将全部药液缓慢地注射到牙龈和面颊之间。 在给药体积较大和/或患儿年龄较小时，如有必要，应在一侧嘴边缓慢注入大约一半的剂量，随后在另一侧缓慢注入另一半的剂量。 任何未用完的药物或废料均应按照地方法律的规定处理。

安全性总结
    公开的临床研究数据表明，大约443例患儿在发作时经颊粘膜服用咪达唑仑。呼吸抑制发生率高达5%，但这是惊厥发作已知的并发症，并与使用苯二氮类药物有关。瘙痒可能与颊粘膜给予咪达唑仑有关。
不良反应列表
    在临床研究中，患儿经颊粘膜使用咪达唑仑时发生的不良反应见下表：
    不良反应发生率归类如下：
    常见：≥1/100至＜1/10
    不常见：≥1/1,000至＜1/100
    极为罕见：＜1/10,000
    在每种发生率分组中，按不良反应的严重程度降序排列：

系统器官分类	不良反应发生率
精神失调	极为罕见：攻击性**、激动**、发怒**、精神混乱状态**、欣快**、幻觉**、敌意**、运动障碍**、身体伤害**
神经系统功能失调	常见：镇静、嗜睡、清醒水平下降、呼吸功能抑制 极为罕见：顺行性遗忘**、共济失调**、头晕**、头痛**、发作**、矛盾性反应**
心脏功能失调	极为罕见：心动过缓**、心跳停止**、低血压**、血管扩张**
呼吸、胸廓和纵膈功能失调	极为罕见：呼吸暂停**、呼吸困难**、喉部痉挛**、呼吸停止**
胃肠道功能失调	常见：恶心和呕吐 极为罕见：便秘**、口干**
皮肤和皮下组织功能失调	不常见：瘙痒、皮疹和荨麻疹
全身功能失调及给药部位状况	极为罕见：乏力**、打嗝**

**儿童和/或成人注射咪达唑仑时报告的不良反应，在颊粘膜给药时可能发生。
选择的不良反应描述
    老年患者在服用苯二氮类药物时跌倒、骨折的风险增加。
    预先存在呼吸功能不全或心脏功能受损的患者，尤其是在服用高剂量时，很可能发生威胁生命的事件。
报告疑似的不良反应
    在药物上市后，报告疑似不良反应非常重要，这样可以对药物的获益/风险的平衡进行持续监测。应及时报告任何疑似的不良反应。

1、对活性成分、苯二氮类药物或任何辅料过敏的患者禁用。
2、重症肌无力。
3、严重呼吸功能不全。
4、睡眠呼吸暂停。
5、严重肝功能损伤。

    本品在国内按第二类精神药品管理，滥用本品可导致身体依赖性(或)精神依赖性。
呼吸功能不全
    由于咪达唑仑能进一步抑制呼吸，慢性呼吸功能不全的患者慎用咪达唑仑。
3-6个月患儿
    由于年龄较小患儿的代谢物/原形药比值增高，活性代谢物的浓度升高，不能排除3-6个月年龄组患儿的呼吸功能抑制延迟。
    因此，3-6个月年龄组患儿仅限于在专业医护人员监测下才能用药，医院应具备复苏设备，能监测呼吸功能，必要时配备辅助呼吸设备。
咪达唑仑清除的改变
    咪达唑仑在慢性肾功能衰竭及肝脏、心脏功能损伤患者中的清除率下降，造成蓄积，此类患者慎用咪达唑仑。
与其他苯二氮类药物合用
    虚弱患者对苯二氮类药物的中枢神经系统(CNS)作用更敏感，因此需使用较低的剂量。
酒精或药物滥用史患者
    有酒精或药物滥用史的患者应避免服用咪达唑仑。
遗忘
    咪达唑仑可能引起顺行性遗忘。
对驾驶和操作机械能力的影响
    咪达唑仑对驾驶和操作机械能力有严重影响。
    镇静、遗忘、注意力及肌肉功能受损均对驾驶、骑自行车或操作机械能力有不良影响。在服用咪达唑仑后，在完全恢复以前，应警告患者不能驾车或操作机械。
药物依赖性和戒断症状：
    给猴子用药5-10周后，会出现轻到中度的药物依赖性，现有资料表明，咪达唑仑的滥用和潜在依赖性与安定相同。长期应用进行镇静时，应意识到患者可能产生生理依赖。随着剂量的增加和治疗持续时间的延长，产生依赖性的风险加大。
    患者长期使用时，患者可能产生生理依赖。因此，骤然中断用药将出现戒断症状，如头疼、肌肉疼痛、焦虑、紧张、不安、精神混乱、易怒、反弹性失眠、情绪变化、幻觉和抽搐。由于骤然中断治疗后戒断症状的风险较大，因此推荐逐步减小剂量直至停药。

孕妇
    没有获得充足的数据以评价妊娠期间用药的安全性。动物研究并未表明有致畸作用，但发现与其他苯二氮类药物相同的胎儿毒性。没有获得在妊娠前6个月暴露咪达唑仑的数据。
    在怀孕最后3个月或分娩期间服用高剂量咪达唑仑，对母亲或胎儿产生不良反应(有以下风险：母亲在分娩期间吸入液体和胃内容物、胎儿心率不规则、张力过低、吸吮能力差、新生儿体温过低、呼吸抑制)。
    只有明确需要时，才能服用咪达唑仑。在怀孕最后三个月服用时，应考虑到对新生儿的风险。
哺乳期妇女
    只有少量咪达唑仑(0.6%)分泌到乳汁中，因此，在单剂量服用咪达唑仑后没有必要停止哺乳。
生育力
    动物研究并未发现能损伤生育力。(在大鼠生育力研究中，动物给药剂量至临床剂量的10倍，对生育力无不良影响。)

见用法用量项下。

本品不用于老年患者。

    咪达唑仑经CYP3A4代谢。CYP3A4抑制剂和诱导剂可能分别增加或降低咪达唑仑的血药浓度，应据此调整咪达唑仑的剂量。由于CYP3A4酶也存在于胃肠道上部，与咪达唑仑口腔颊粘膜或非肠道给药相比，口服咪达唑仑与CYP3A4抑制剂和诱导剂发生的药动学相互作用更为显著。颊粘膜给药后，只有全身清除率受到影响。在咪达唑仑经颊粘膜单剂量给药后，CYP3A4对临床最大疗效只有轻微的抑制作用，但作用持续时间可能延长。因此，即使咪达唑仑与CYP3A4抑制剂单次合用，推荐仔细监测临床疗效及生命体征。
麻醉剂及麻醉镇痛剂
    芬太尼可减少咪达唑仑的清除。
抗癫痫药
    与咪达唑仑合用可增强镇静或呼吸、心血管抑制作用。咪达唑仑可与其他经肝脏代谢的药物发生相互作用，如：苯妥英，使抗癫痫作用加强。
钙通道阻断剂
    地尔硫和维拉帕米可减少咪达唑仑及其他苯二氮类药物的清除，使后者的作用增强。
愈合溃疡的药物
    西咪替丁、雷尼替丁和奥美拉唑可减少咪达唑仑及其他苯二氮类药物的清除，使后者的作用增强。
黄嘌呤类药物
    可加速咪达唑仑及其他苯二氮类药物的代谢。
多巴胺能药物
    咪达唑仑可抑制左旋多巴的作用。
肌松剂
    如：巴氯芬。咪达唑仑可增强肌松剂的作用，增加中枢神经系统抑制作用。
大麻隆
    与咪达唑仑合用可增强镇静或呼吸、心血管抑制作用。
CYP3A4抑制剂
    咪达唑仑经颊粘膜给药后，与CYP3A4抑制剂发生的相互作用与静脉注射咪达唑仑(而不是口服咪达唑仑)相近。
食物
    葡萄柚汁：可减少咪达唑仑的清除，加强咪达唑仑的药理作用。
吡咯类抗真菌药
    酮康唑使静脉注射咪达唑仑的血药浓度增加5倍，终末半衰期大约延长3倍。
    伏立康唑使静脉注射咪达唑仑的血药浓度增加3倍，终末半衰期大约延长3倍。
    氟康唑和伊曲康唑使静脉注射咪达唑仑的血药浓度增加2-3倍，终末半衰期分别延长2.4倍(伊曲康唑)、1.5倍(氟康唑)。
    泊沙康唑使静脉注射咪达唑仑的血药浓度大约增加2倍。
大环内酯类抗生素
    红霉素使静脉注射咪达唑仑的血药浓度增加1.6-2倍，终末半衰期大约延长1.5-1.8倍。
    克拉霉素使静脉注射咪达唑仑的血药浓度增加2.5倍，终末半衰期大约延长1.5-2倍。
HIV蛋白酶抑制剂
    沙奎那韦及其他HIV蛋白酶抑制剂：合用蛋白酶抑制剂使咪达唑仑的血药浓度大幅度增加。合用洛匹那韦利托那韦，使静脉注射咪达唑仑的血药浓度增加5.4倍，终末半衰期有类似的延长。
钙通道阻断剂
    地尔硫单剂量给药使静脉注射咪达唑仑的血药浓度大约增加25%，终末半衰期延长43%。
其他药物
    阿托伐他汀钙使静脉注射咪达唑仑的血药浓度比对照组增加1.4倍。
CYP3A4诱导剂
利福平
    利福平(600mg，每天1次，7天)使静脉注射咪达唑仑的血药浓度大约减少60%，终末半衰期大约缩短50-60%。
中药
    金丝桃使咪达唑仑的血药浓度大约减少20-40%，终末半衰期大约缩短15-17%。对CYP3A4的诱导作用取决于不同的金丝桃提取物。
药效学相互作用(DDI)
    咪达唑仑与其他镇静/催眠药及CNS抑制剂合用(包括酒精)，可能导致镇静及呼吸抑制作用增强。
    例如：阿片衍生物(作为镇痛剂、止咳药或替代治疗)、抗精神病药、其他苯二氮类药物(作为抗焦虑药或催眠药)、巴比妥类、丙泊酚、氯胺酮、依托咪酯；镇静类抗抑郁药、H1类抗组胺药及中枢降压药。
    酒精(包括含有酒精的药物)使咪达唑仑的镇静作用明显增强。在服用咪达唑仑时强烈建议避免服用酒精。
    咪达唑仑能降低吸入用麻醉剂的最小肺泡浓度(MAC)。
    由于经颊粘膜给药后，可能吞下部分药物，被胃肠道吸收，CYP3A4抑制剂对婴儿的作用可能增强。

症状
    除非预先存在呼吸或心功能不全，或者与中枢神经系统抑制剂(包括酒精)合用，咪达唑仑药物过量应不会致命。
    苯二氮类药物过量通常表现为不同程度的中枢神经系统抑制作用(嗜睡至昏迷)。轻度症状包括嗜睡、精神错乱、昏睡，严重病例的症状包括共济失调、张力减退、低血压、呼吸抑制，罕见昏迷，极罕见死亡。
处理
    在处理任何药物过量时，应谨记患者可能合用多种药物。
    在口服咪达唑仑药物过量后，如果患者意识清醒，应在药物过量1小时内诱发呕吐；如果患者失去意识，在气道保护的同时洗胃。如果胃排空未见效果，应使用活性炭以减少吸收。应特别关注，加强监测呼吸和心脏功能。
    氟马西尼可作为解毒药。

药理作用
    咪达唑仑是一种短效的苯二氮类中枢神经系统抑制剂，咪达唑仑具有抗惊厥作用，还具有明显的催眠和镇静作用，以及抗焦虑和肌肉松弛作用。由于可快速代谢转化，其药理学作用起效快、作用时间短。
    苯二氮类药物的中枢作用是通过增强抑制性突触的GABA能神经传递而介导的。当存在苯二氮类药物时，通过正向变构调节增强了GABA受体对神经递质的亲和力，从而导致释放的GABA对突触后跨膜氯离子通量的作用增强。
毒理研究
    遗传毒性
    咪达唑仑Ames试验、中国仓鼠肺细胞(V79)与人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
    雄性大鼠自交配前62天开始经口给予咪达唑仑1、4、16mg/kg，雌性大鼠自交配前14天至妊娠第13天或哺乳期第21天给予相同剂量的咪达唑仑。高剂量时暴露量(AUC)与人静脉注射咪达唑仑4mg/kg的暴露量相当，根据体表面积折算相当于人诱导剂量0.35mg/kg的1.85倍，未见对雄性或雌性大鼠生育力的不良影响。
    妊娠大鼠于器官发生期(妊娠第7至第15天)静脉注射给予咪达唑仑0.2、1、4mg/kg/天(按照体表面积折算，相当于人诱导剂量0.35mg/kg的0.09、0.46、1.85倍)，对大鼠胎仔未见不良影响；所有剂量均可导致轻度至中度的共济失调；高剂量使母体体重增重比对照组相比减少5%。
    妊娠兔于器官发生期(妊娠第7至第18天)静脉注射给予咪达唑仑0.2、0.6、2mg/kg/天(按照体表面积折算，相当于人诱导剂量0.35mg/kg的0.09、0.46、1.85倍)对兔胎仔未见不良影响；高剂量可导致共济失调和镇静，但未见母体毒性。
    大鼠于妊娠晚期至哺乳期(妊娠第15天至哺乳期第21天)静脉注射给予咪达唑仑0.2、1、4mg/kg/天(按照体表面积折算，相当于人诱导剂量0.35mg/kg的0.09、0.46、1.85倍)，所有剂量均引起共济失调；与对照组相比，高剂量使母体体重增重轻度降低；未见对子代有明显不良影响。该试验未对幼仔进行功能评估，如学习、记忆测试或生殖能力。
    在一项已发表的灵长类动物试验中，在妊娠期第122天持续24小时给予麻醉剂量的氯胺酮，可导致胎仔发育中大脑的神经元凋亡增加。在其他已发表的试验中，在妊娠第120天持续5小时给予异氟烷或异丙酚，导致子代发育中大脑的神经元和少突胶质细胞凋亡增加。就大脑发育而言，这个时间段对应于人类妊娠晚期。尚不清楚这些结果的临床意义；然而，幼龄动物试验表明神经细胞凋亡与长期认知缺陷有关。
    致癌性
    小鼠与大鼠连续2年掺食法给予马来酸咪达唑仑1、9和80mg/kg/天。高剂量组雌性小鼠可见肝脏肿瘤发生率明显增加。高剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡细胞良性肿瘤发生率轻度但有统计学意义的增加。马来酸咪达唑仑9mg/kg(按照体表面积折算，相当于人诱导剂量0.35mg/kg的4倍)未见肿瘤发生率增加。尚不清楚这些肿瘤的诱发机制。这些肿瘤是在动物长期给药后出现的，而人通常单次或数次用药。
    依赖性
    在用于评估精神药物的正向强化作用的灵长类动物模型中，咪达唑仑可使动物产生自身给药行为。食蟹猴使用咪达唑仑5～10周后，会产生轻至中度的躯体依赖性。
    幼龄动物毒性
    已发表的幼龄动物研究显示，在大脑快速生长期或突触发生期使用阻断NMDA受体或增强GABA活性的麻醉剂和镇静药物，如咪达唑仑注射液，可导致发育中大脑的神经元和少突胶质细胞广泛丢失，以及突触形态和神经发生的改变。基于种属间的比较，这些变化的易损性窗口被认为与妊娠晚期至出生前几个月的暴露有关，但在人类中可能会延长至大约3岁。
    在灵长类动物中，为产生轻微手术麻醉面而暴露于氯胺酮3小时，未导致神经元细胞丢失增加，然而，给予异氟烷5小时或更长时间，神经元细胞丢失增加。啮齿类动物给予异氟烷和灵长类动物给予氯胺酮的数据提示，神经元和少突胶质细胞的丢失与学习和记忆方面的长期认知缺陷有关。尚不清楚这些非临床发现的临床意义，医护人员应权衡对孕妇、新生儿和年幼儿童适当麻醉的获益与这些非临床数据所提示的潜在风险。

    根据群体药动学研究结果，3个月至＜18岁患儿按推荐剂量给药，模拟的药动学参数见下表：

剂量	年龄	参数	均值	标准差
2.5mg	3个月至＜1岁	AUC0-inf(ng.h/ml)	168	98
		Cmax(ng/ml)	104	46
5mg	1岁至＜5岁	AUC0-inf(ng.h/ml)	242	116
		Cmax(ng/ml)	148	62
7.5mg	5岁至＜10岁	AUC0-inf(ng.h/ml)	254	136
		Cmax(ng/ml)	140	60
10mg	10岁至＜18岁	AUC0-inf(ng.h/ml)	189	96
		Cmax(ng/ml)	87	44

吸收
    咪达唑仑颊粘膜给药后迅速吸收，患儿在给药后30分钟内血药浓度达峰。成人咪达唑仑颊粘膜给药后的绝对生物利用度约为75%。严重疟疾和惊厥患儿咪达唑仑经颊粘膜给药后估计的生物利用度为87%。
分布
    咪达唑仑具高度脂溶性，给药后广泛分布。颊粘膜给药后达稳态的分布容积估计为5.3L/kg。
    咪达唑仑与血浆蛋白的结合率约为96-98%，大部分与白蛋白结合。咪达唑仑缓慢少量进入脑脊液。咪达唑仑能缓慢进入人胎盘，进入胎儿循环。在人乳汁中检测到少量咪达唑仑。
生物转化
    咪达唑仑几乎完全经生物转化消除。肝脏提取的剂量约为30-60%。咪达唑仑经细胞色素P4503A4同工酶羟化。主要的尿液和血浆代谢物为a-羟基-咪达唑仑。患儿经颊粘膜给药后，α-羟基-咪达唑仑和咪达唑仑的AUC比值为0.46。
    在一项群体药动学研究中，年龄小的患儿的代谢物水平高于年龄大的患儿，因此，对儿童的重要性高于成人。
消除
    患儿经颊粘膜给药后，咪达唑仑的血浆清除率为30ml/kg/min。初期及终末半衰期分别为27、204分钟。咪达唑仑主要经肾脏排泄(注射剂量的60-80%)，代谢物为与葡萄糖苷酸结合的α-羟基-咪达唑仑。原形药的尿回收率低于1%。
特殊人群的药动学
肥胖患者
    咪达唑仑在肥胖患者中的平均半衰期比非肥胖患者长(分别为5.9、2.3小时)，与经总体重校正的分布容积大约增加50%有关。两类患者的清除无显著差异。
肝功能损伤患者
    与健康志愿者相比，肝硬化患者的消除半衰期延长，清除减少。
肾功能损伤患者
    慢性肾功能衰竭患者的消除半衰期与健康志愿者相近。
    危重病患者的咪达唑仑消除半衰期延长6倍。
心功能不全患者
    充血性心衰患者的消除半衰期比健康志愿者长)。
在相同发作过程中第二次给药后的暴露
    模拟的暴露数据表明，在首剂量给药后10、30和60分钟第二次给药，总AUC值大约加倍。10分钟后第二次给药，平均Cmax增加1.7-1.9倍。给药后30、60分钟，咪达唑仑已经大量消除，因此，平均Cmax未显著增加，分别为1.3-1.6、1.2-1.5倍。

遮光，不超过30℃密闭保存(不得冷藏、冷冻)。

本品为一次性使用的预灌封注射器，并配有导液管。
1支/盒；4支/盒。

18个月。

0.5ml：2.5mg:国药准字H20193340
1ml：5mg:国药准字H20193339
1.5ml：7.5mg:国药准字H20193338
2ml：10mg:国药准字H20193337

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