注射用盐酸多西环素

核准日期：2019年12月18日

本品的主要成份为盐酸多西环素。
化学名称：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a,-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。
化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₄N₂O₈·HCl·1/2C₂H₅OH·1/2H₂O
分子量：512.93
辅料为维生素C和甘露醇

本品为淡黄色疏松块状物或粉末。

为了减少耐药细菌的发生，保持注射用多西环素和其他抗菌药物的有效性，注射用多西环素应该仅用于治疗和预防已被证明或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。
在取得培养和药敏信息的情况下，应根据结果选择或更换抗菌治疗方案。在缺少这些数据的情况下，当地致病菌的流行病学和敏感谱可能有助于治疗药物的经验选择。
注射用盐酸多西环素适用于下列微生物引起的感染：
●立克次体属(洛矶山斑点热、斑疹伤寒热、斑疹伤寒群、Q热、立克次氏体痘、蜱热)
●肺炎支原体(也称为：类胸膜肺炎微生物和Eaton媒介)
●鹦鹉热和鸟疫病原体
●性病淋巴肉芽肿和腹股沟肉芽肿的病原体
●回归热螺旋体(包柔氏螺旋体)
适用于下列革兰氏阴性微生物感染：
●杜克雷嗜血杆菌(软性下疳)
●鼠疫耶尔森菌(以前称为鼠疫巴斯德氏菌)和土拉弗朗西斯菌(以前称为土拉巴斯德氏菌
●杆状巴尔通氏体属
●类杆菌属
●霍乱弧菌(以前称为逗号弧菌)和胎儿弯曲杆菌(以前称为胎儿弧菌)
●布鲁氏菌(与链霉素合用)
由于以下微生物群中的许多菌株已经表明对四环素类耐药，建议进行细菌培养和药敏试验。若细菌学检测表明对多西环素足够敏感，多西环素可用于下列革兰氏阴性菌引起的感染：
●大肠埃希氏菌
●产气肠杆菌
●志贺氏菌属
●不动杆菌属(以前称为Mima菌属、Herellea菌属)
●流感嗜血杆菌(呼吸道感染)
●克雷伯氏菌属(呼吸道和尿路感染)
若细菌学检测表明对多西环素足够敏感，多西环素可用于下列革兰氏阳性菌引起的感染：
●由炭疽杆菌引起的炭疽病，包括吸入性炭疽：用于暴露于炭疽杆菌气溶胶后减少发病率和减慢病情进展。
●链球菌属：
已发现高达44%的化脓性链球菌和74%的粪肠球菌(以前称为粪链球菌)对四环素类药物有耐药性。因此，四环素类药物不适用于链球菌引发的感染，除非敏感性很强。
对于A型β－溶血性链球菌引起的上呼吸道感染和风湿热的预防，青霉素是首选药物。
●肺炎链球菌(以前称为肺炎双球菌)
●金黄色葡萄球菌：呼吸道、皮肤和软组织感染。四环素类药物不是治疗任何葡萄球菌感染的首选药物。
当青霉素禁忌时，多西环素可作为替代药物用于下列微生物引起的感染：
●淋病奈瑟球菌和脑膜炎奈瑟球菌
●梅毒螺旋体和雅司螺旋体(梅毒和雅司病)
●单核细胞增生性里斯特杆菌
●梭菌属
●梭形梭杆菌(Vincent感染)
●放线菌属
对急性肠内阿米巴病，多西环素可以作为辅助治疗药物。
多西环素适用于沙眼的治疗，尽管通过免疫荧光检测感染病原体并不能总是被消除。

按C₂₂H₂₄N₂O₈计(1)0.1g(2)0.2g

注意：避免快速给药。只有当口服治疗不适用时才能使用肠胃外治疗。应尽早开始口服替代治疗。如果给予连续长时间静脉注射治疗，可能导致血栓性静脉炎。
注射用盐酸多西环素的常规剂量及给药频率(100-200mg/天)不同于其他四环素类药物(1-2g/天)。超过推荐的给药剂量可能导致不良反应发生率的增加。
现有研究表明，常规推荐剂量的盐酸多西环素不会导致肾损伤患者体内抗生素的过度蓄积。
成人：
常用量为：第一天，给药200mg，分一次或两次静脉滴注；以后根据感染的程度每日给药100～200mg，200mg分一次或两次静脉滴注。
梅毒一期、二期治疗，建议每日给药300mg，疗程至少10天。
对于吸入性炭疽(暴露后)的治疗，推荐一次100mg，一天两次。只有当口服治疗不适用时才可采用注射治疗，而且注射治疗不可以持续过长时间，应尽早采用口服替代治疗，治疗周期应持续60天。
8岁以上儿童：
45公斤或45公斤以下儿童：第一天，给药4.4mg/公斤，分一次或两次静脉滴注；以后根据感染的程度每日给药2.2～4.4mg/公斤。体重超过45公斤的儿童按成人剂量给药。
对于吸入性炭疽(暴露后)的治疗，体重少于45kg的儿童推荐一次2.2mg/kg，一天两次。只有当口服治疗不适用时才可采用注射治疗，而且注射治疗不可以持续过长时间，应尽早采用口服替代治疗，治疗周期应持续60天。
给药说明：
输液时间根据剂量(100～200mg/天)决定，一般是1～4小时。100mg药物以0.5mg/ml的浓度注射的建议时间为不少于1小时。治疗维持到症状和发热结束24～48小时后。推荐剂量的治疗抗菌血清活性通常可持续24小时。
静脉溶液不可用于肌肉注射或皮下注射。应注意避免无意地将静脉溶液引入邻近的软组织。
溶液的制备：
配制10mg/ml的溶液，将瓶中的内容物用10ml(100mg/支)或20ml(200mg/支)灭菌注射用水或0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解。每100mg多西环素(将溶液从小瓶中全部抽出)用100～1000ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，每200mg多西环素(将溶液从小瓶中全部抽出)用200～2000ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，这样就得到了浓度为0.1～1mg/ml的溶液。浓度低于0.1mg/ml或高于1mg/ml的溶液不宜使用。

1、胃肠道：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎、吞咽困难、小肠结肠炎以及肛门和生殖器的炎性损伤(念珠菌过度生长)。口服或注射给药的四环素类药物都会导致该类反应的发生。
2、皮肤：斑丘疹和红斑。偶见剥脱性皮炎。光敏性皮炎。
3、肾毒性：血尿素氮(BUN)的升高已有报道，并与剂量有明显的相关性。
4、超敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿、过敏反应、过敏性紫癜、心包炎和红斑狼疮症状加重。
5、婴儿囟门突出和成人良性颅内高压在接受足量药物治疗的患者中已有报道。这种反应在停药后会很快消失。
6、血液：溶血性贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和嗜酸性粒细胞增多已见报道。
据报道，长期服用四环素类药物会导致甲状腺棕黑色的微观变色。甲状腺功能研究未出现异常。

对任何一种四环素类药物有过敏史的患者禁用。

1、在牙齿生长发育期(怀孕后期、婴儿期以及8岁前儿童)使用四环素类药物，会造成永久性牙齿变色(黄－灰－褐)。这种不良反应常见于长期使用本类药物的患者，但多次短期给药的患者也发现此类不良反应。牙釉质发育不全也见报道。因此，除了炭疽，包括吸入性炭疽(暴露后)，该年龄段患者不适宜使用四环素类药物，除非其他药物无效或禁忌。
2、几乎所有抗菌药物(包括青霉素)的应用都有艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻(CDAD)的报告，其严重程度可表现为轻度腹泻至致死性结肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠内正常菌群的改变，导致艰难梭状芽胞杆菌(C.difficile)过度繁殖。
艰难梭状芽胞杆菌产生的毒素A和毒素B与CDAD的发病有关。产生超毒素(hypertoxin)的艰难梭状芽胞杆菌可导致发病率和死亡率升高，这些感染可能难以用抗菌药物治疗，因此可能需要进行结肠切除术。对于所有使用抗生素后出现腹泻的患者，必须考虑到CDAD的可能。由于曾经有给予抗菌药物治疗超过2个月后发生CDAD的报道，因此需仔细询问病史。
如果怀疑或确诊CDAD，需考虑停用并非针对艰难梭状芽胞杆菌的抗生素。必须根据临床指征可给予适当的补液和维持电解质平衡、蛋白补充，并给予对艰难梭状芽胞杆菌有效的抗生素，必要时进行手术评估。
3、表现为强度晒斑的光敏性反应已在服用四环素类药物的人群中发现。易暴露于太阳光照和紫外灯照射的患者应注意服用四环素类药物会发生该类反应，当皮肤有出现红斑的症状时应马上停止治疗。
4、四环素类的抗代谢作用可以导致BUN的升高，但迄今为止的研究表明，肾功能不全的患者使用多西环素不会发生此类反应。
5、在没有经证实或强烈怀疑细菌感染时或防适应症指征的情况下，给予多西环素不太可能对患者产生益处，并会增加耐药菌产生的风险。
6、同其他抗菌药一样，使用该药会造成非敏感菌(包括真菌)的过度生长。如果发生二重感染，应停用本品并开始适当的治疗。
7、当怀疑性病与梅毒共存时，用药前应进行暗视野检查，并每月进行血清检查，至少持续四个月。
8、由于四环素类能降低血浆凝血酶的活性，进行抗凝治疗的患者应降低抗凝剂的用量。
9、在长期使用过程中，应定期进行各器官功能的实验室检查，如造血功能、肾功能和肝功能检查。
10、所有A型β－溶血性链球菌引起的感染应至少治疗10天。
11、由于抑制细菌繁殖的药物会妨碍青霉素的抗菌作用，应避免与青霉素合用。
12、使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。
13、同时使用其他药品，请告知医生。
14、请放置于儿童不能够触及的地方。
患者须知：
应告知患者抗菌药物(包括多西环素)只用于治疗细菌感染。他们不能用于治疗病毒感染(如普通感冒)。当多西环素用于治疗细菌感染时，尽管在治疗早期感觉转好，也应该严格按照规定服药。间隔服药或没有全疗程治疗可能会导致：(1)降低即时治疗的疗效和(2)增加细菌耐药的可能性，并导致将来出现对多西环素或其他抗菌药物均无效的情况。
腹泻是抗菌药物治疗的常见问题，通常在停用抗生素后结束。有时在开始使用抗菌药物治疗后，患者会出现水样和血便(伴随或不伴随胃痉挛和发烧)，甚至在最后一次抗菌药物治疗后2月或更长时间后发生。如果发生这种情况，患者应尽快与医生联系。

怀孕
致畸作用：妊娠等级D
关于多西环素在孕妇中使用，尚无充分和良好对照的研究。绝大多数怀孕期间使用多西环素的报告都是短期的，在妊娠早期暴露。没有人体数据可用于评估长期使用多西环素对孕妇的影响，例如用于炭疽暴露的治疗。专家通过对致畸信息系统(the Teratogen Information System,TERIS)中公开的怀孕期间使用多西环素的数据进行综述，发现怀孕期间的治疗剂量不太可能造成严重的致畸风险(数据的数量和质量仅限于公正)，但数据不足以说明没有风险。
一项病例对照研究(18515位先天性畸形婴儿的母亲和32804位无先天性畸形婴儿的母亲)显示总畸形率和怀孕任意时间内使用多西环素存在微弱但略有统计学意义的关联。对照组63人(0.19%)，曾使用多西环素进行治疗的病例组56人(0.30%)。当分析限定为母亲在胎儿器官形成期(即怀孕第2和3个月)使用多西环素治疗时，除与神经管缺陷(仅基于2例暴露病例)略有相关外，没有发现其他相关性。
一项81名孕妇的小型前瞻性研究中，43人在妊娠早期使用多西环素治疗10天，所有的母亲均报告她们的婴儿在1岁时是正常的。
本品不能用于孕妇，除非医生判断本品对患者的获益至关重要。
哺乳期妇女
四环素类通过人类乳汁排泄，但是哺乳期婴儿吸收四环素类(包括多西环素)的程度未知。哺乳期妇女短期使用不是绝对禁忌，然而，长期暴露在母乳中的多西环素的影响未知。由于多西环素给哺乳期婴儿带来的潜在副作用，需要考虑药物对哺乳期妇女的重要性来决定终止哺乳还是停止用药。

因为未证实使用的安全性，8岁以下儿童应避免使用注射用多西环素。
同其他四环素类药物一样，多西环素在成骨组织与钙紧密结合。已发现，以25mg/kg的剂量口服给药(每六小时一次)，幼儿的腓骨生长率降低，停药后可恢复。

本品长期使用对肝有损伤，应慎用。

1、多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同时用药，可使其半衰期缩短，并使血药浓度降低而影响疗效，因此应调整多西环素的剂量。
2、可干扰青霉素的杀菌作用，应避免与青霉素合用。
3、本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需调整抗凝药的剂量。
4、使用本品时不能联合用铝、钙、镁、铁等金属离子药物。

如果一旦过量使用了本品，应立即停药，并积极采取对症治疗措施。需要注意的是血液透析并不能改变本品的半衰期，并且不能给患者带来益处。

药理作用
多西环素为四环素类抗生素，作用机制为特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。多西环素对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广谱抗菌活性。多西环素与其他四环素类抗生素之间存在交叉耐药。
在体外试验和临床试验中，多西环素对以下大部分细菌分离株具有抗菌活性(见适应症和用法)。
革兰阴性菌
不动杆菌(Acinetobacter species)
杆状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)
布鲁氏菌(Brucella species)
肉芽肿荚膜杆菌(Calymmatobacterium granulomatis)
胎儿弯曲菌(Campylobacter fetus)
产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)
大肠埃希菌(Escherichia coli)
土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)
杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)
流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)
克雷伯氏菌(Klebsiella species)
淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)
志贺氏杆菌(Shigella species)
霍乱弧菌(Vibrio cholerae)
鼠疫巴斯德菌(Yersinia pestis)
革兰阳性菌
炭疽杆菌(Bacillus anthracis)
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)
厌氧菌
梭菌(Clostridium species)
梭形梭菌(Fusobacterium fusiforme)
痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)
其他细菌
放线菌(Actinomyces species)
回归热螺旋菌(Borrelia recurrentis)
鹦鹉热衣原体(Chlamydophila psittaci)
沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)
肺炎衣原体(Mycoplasma pneumoniae)
立克次体(Rickettsiae)
梅毒螺旋体(Treponema pallidum)
雅司螺旋体(Treponema pertenue)
解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)
寄生虫
结肠小袋绦虫(Balantidium coli)
内阿米巴属(Entamoeba species)
恶性疟原虫^*(Plasmodium falciparum)
研究发现，多西环素对恶性疟原虫的无性红细胞型具有抗菌活性，但对恶性疟原虫的配子体不具有活性。其确切作用机制尚不清楚。
药敏试验方法
在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，该结果可反映医院及社区获得性病原菌的药敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。
稀释法
采用定量方法测定最小抑菌浓度(MIC)，这些最小抑菌浓度值可用于评估细菌对抗菌药物的敏感程度。应采用标准测试方法(肉汤法或琼脂法)来测定MIC，可根据表1中的标准对测定的MIC值进行判读。
扩散法
采用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对细菌对抗菌药物的敏感性进行可重复性估计。抑菌圈的大小代表着细菌对抗菌药物敏感程度，应采用标准测试方法进行测定。该法使用浸渍着30μg多西环素的纸片对细菌对抗菌药物的敏感程度进行测定，纸片扩散情况依据表1中的标准进行判读。

表1：多西环素和四环素的药敏测试判读标准
细菌a	最小抑菌浓度(μg/ml)			抑菌区域直径(mm)			琼脂稀释法(μg/ml)
	S	I	R	S	I	R	S	I	R
不动杆菌属 多西环素 四环素	≤4 ≤4	8 8	≥16 ≥16	≥13 ≥15	10-12 12-14	≤9 ≤11	- -	- -	- -
厌氧菌 四环素	-	-	-	-	-	-	≤4	8	≥16
炭疽杆菌b 多西环素 四环素	≤1 ≤1	- -	- -	- -	- -	- -	- -	- -	- -
布鲁氏菌b 多西环素 四环素	≤1 ≤1	- -	- -	- -	- -	- -	- -	- -	- -
肠杆菌 多西环素 四环素	≤4 ≤4	8 8	≥16 ≥16	≥14 ≥15	11-13 12-14	≤10 ≤11	- -	- -	- -
土拉热弗朗西斯菌b 多西环素 四环素	≤4 ≤4	- -	- -	- -	- -	- -	- -	- -	- -
流感嗜血杆菌 四环素	≤2	4	≥8	≥29	26-28	≤25	-	-	-
肺炎支原体b 四环素	-	-	-	-	-	-	≤2	-	-
淋球菌c 四环素	-	-	-	≥38	31-37	≤30	≤0.25	0.5-1	≥2
诺卡氏菌和其他需氧菌 放线菌属 多西环素	≤1	2-4	≥8	-	-	-	-	-	-
肺炎链球菌 四环素	≤2	4	≥8	≥23	19-22	≤18	-	-	-
霍乱弧菌 多西环素 四环素	≤4 ≤4	8 8	≥16 ≥16	- -	- -	- -	- -	- -	- -
鼠疫杆菌 多西环素 四环素	≤4 ≤4	8 8	≥16 ≥16	- -	- -	- -	- -	- -	- -
解脲支原体 四环素	-	-	-	-	-	-	≤1	-	≥2
a对四环素敏感的微生物也被认为对多西环素敏感。然而，一些对四环素中介或耐药的微生物也可能对多西环素敏感。 b目前没有发现耐药分离株因此无法定义除“敏感”之外的任何结果。如果分离株产生敏感之外的MIC结果，则应将它们提交给参考实验室进行进一步测试。 c用30μg四环素产生抑菌区域区直径＜19mm的淋球菌通常表示质粒介导的四环素耐药性淋病奈瑟氏球菌分离株。应通过稀释试验(MIG≥16μg/ml)确认这些菌株的耐药性。

厌氧技术
厌氧菌对多西环素的敏感性可以通过标准测试方法确定。得到的MIC值应根据表1提供的标准进行判读。
药敏报告“敏感”(S)表示，如果当抗菌药物在感染部位达到有效浓度，病原菌很大程度上会被抑制生长。报告“中介”(I)表示，该结果是不明确的，如果微生物对可替换的临床可行药物不完全敏感，则应重复进行该测试。这个分类意味着在药物生理性聚集的身体部位或在能使用高剂量的情况下可能的临床适用性。这个分类还能提供一个缓冲空间来防止小的、不受控制的技术因素导致的解释差异。报告“耐药”(R)表示，即使抗菌药物在感染部位能达到有效浓度也不太可能抑制病原体的生长，此时应该采取其他的治疗方法。
质量控制
标准化药敏试验程序要求使用实验室监控并确保测定过程中供试品和分析试剂的准确度和精密度，以及个人操作实验的技术水平。应提供具有表2中MIC值的多西环素和四环素粉末标准品。对于使用30μg多西环素纸片的扩散法，应当达到表2中的标准。

表2：多西环素和四环素药敏试验可接受的质量控制范围
QC菌株	最小抑菌浓度(μg/ml)	抑菌区域直径(mm)	琼脂稀释法(μg/ml)
粪肠球菌ATCC 29212 多西环素 四环素	2-8 8-32	- -	- -
大肠杆菌ATCC 25922 多西环素 四环素	0.5-2 0.5-2	18-24 18-25	- -
流感嗜血杆菌ATCC 49247 四环素	4-32	14-22	-
淋球菌ATCC 49226 四环素	-	30-42	0.25-1
金黄色葡萄球菌ATCC 25923 多西环素 四环素	- -	23-29 24-30	- -
金黄色葡萄球菌ATCC 29213 多西环素 四环素	0.12-0.5 0.12-1	- -	- -
肺炎链球菌ATCC 49619 多西环素 四环素	0.015-0.12 0.06-0.5	25-34 27-31	- -
脆弱拟杆菌ATCC 25285 四环素	-	-	0.125-0.5
多形拟杆菌ATCC 29741 四环素	-	-	8-32
肺炎支原体ATCC 29342 四环素	0.06-0.5	-	0.06-0.5
解脲支原体ATCC 33175 四环素	-	-	≥8

毒理研究
遗传毒性
多西环素CHO/HGPRT突变试验和微核试验均阴性。但CHO细胞染色体畸变试验提示多西环素为弱致断裂剂。
生殖毒性
SD大鼠经口给予多西环素≥50mg/kg/d(以体表面积计，相当于临床剂量的10倍)，能降低精子活力和浓度，引起精子形态学异常，增加植入前的植入后的丢失。多西环素对大鼠的生育力有损伤，但对人生育力的影响尚不清楚。
动物试验结果显示，四环素类药物能通过胎盘屏障，引起胎仔发育毒性(骨骼发育延迟)，并可在胎仔组织中发现药物。已有报道在动物妊娠初期用药可产生胚胎毒性。
致癌性
SD大鼠连续2年经口给予多西环素20、75和200mg/kg(以AUC计，其暴露量约为临床女性剂量的9倍)，结果显示200mg/kg引起雌性大鼠子宫息肉。在200mg/kg组雄性动物中未见相关的肿瘤发生。

四环素类药物易吸收，并且与血浆蛋白有不同程度的结合。主要分布在肝脏的胆汁中，以某种生物活性形式通过尿液和粪便排泄。在一小时内给正常成年志愿者输入浓度为0.4mg/ml的多西环素100mg，平均峰浓度为2.5μg/ml，在两个小时内输入浓度为0.4mg/ml的多西环素200mg，平均峰浓度为3.6μg/ml。
多西环素在正常人(肌酐清除率约为75ml/min)体内72小时的肾排除量约为40%。严重肾功能不全者(肌酐清除率低于10ml/min)的排除量只有1%～5%。研究表明多西环素在正常人和严重肾功能不全者体内的血浆半衰期(18～22小时)无明显区别。血液透析不会影响多西环素的血浆半衰期。

密闭，在25℃以下干燥处保存。

低硼硅玻璃管制注射剂瓶和注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞。1瓶/盒；10瓶/盒；20瓶/盒。

12个月。

0.1g：国药准字H20193375
0.2g：国药准字H20193376

企业名称：吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司
生产地址：吉林省辉南县辉南经济开发区医药产业园
邮政编码：135100
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