睾酮贴剂

【说明书修订日期】

核准日期：2010年12月31日

【特殊标记】

外

【药品名称】

通用名称： 睾酮贴剂
英文名称：Testosterone Patch
汉语拼音：Gaotong Tieji

【成份】

化学名称：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮
化学结构式：

分子式：C₁₉H₂₈O₂
分子量：288.42
本品主要辅料为：丙烯酸压敏胶。

【性状】

本品为无色粘胶体涂布于白色背衬膜上的贴剂。

【适应症】

本品适用于男性性腺机能减退的睾酮替代治疗，如睾丸切除后、无睾症、睾丸炎、克氏综合征、垂体功能低下、内分泌性阳痿；中、老年男性部分雄激素缺乏综合征等。

【规格】

16.3mg(3.3cm×3.03cm)。

【用法用量】

每晚大约10点在相同时间使用。揭掉贴剂保护膜后，应立即贴敷于背部、腹部、上臂或双股内侧清洁、干燥、无外伤的皮肤上，并用手掌压大约十秒钟以保证良好的接触，尤其是边缘。
本品用量一日一次，一次4贴，贴用24小时更换。
为确保适宜的给药剂量，应定期监测清晨血清睾酮浓度。使用给药系统一周后，应测定清晨血清睾酮浓度。如果血清睾酮浓度在正常范围(参考值：8.40-34.7nmol/L)以外，经确认后，需增加或降低日给药剂量。
为避免或减少局部皮肤刺激反应，每日更换用药部位。

【不良反应】

在一项随机双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验中，有69例患者使用本品治疗达8周时间，不良事件发生率为23.19%。临床研究显示，本品耐受性好，未发生严重不良事件。发生频率最高的不良事件为：局部皮肤的刺激反应。
69例接受本品治疗八周，发生率超过1%的不良反应

不良反应事件	发生率(%)
局部用药反应	13.04
皮疹	1.45
脓疱疹	1.45
睾丸痛	1.45
盗汗	1.45
下肢痛	1.45
听力损伤	1.45
上呼吸道感染	1.45
合计	23.19

用药后在用药部位使用氢化可的松软膏可改善轻度的皮肤刺激。
国外文献报道，104名患者采用睾酮透皮贴剂治疗三年的临床研究中，发生率超过1%的不良反应如下：

不良反应事件	患者百分数
男性乳房女性化	5%
痤疮	4%
前列腺/尿道感染	4%
乳房胀痛	3%
脑卒中	2%

以上患者人群中，1%使用者报告以下症状：记忆减退、瞳孔扩大、肝脏酶异常、阴囊蜂窝组织炎、深静脉炎、良性前列腺肥大、前列腺上方的直肠粘膜损伤、血尿症/膀胱癌，阴囊乳头状瘤和充血性心力衰竭。

【禁忌】

对给药系统中任何成份过敏患者禁用。
对乳癌和已知或者怀疑有前列腺癌的男性禁用。
本品尚未对女性患者做过评价，禁止用于女性。睾酮可能对胎儿有伤害。

【注意事项】

1、患者出现下列任何一种情况时请及时向医生报告：
阴茎勃起频率过多或持续时间过长；
恶心、呕吐，黄疸或者脚踝肿胀；
呼吸障碍，包括与睡眠相关的呼吸障碍。
2、对于以前患有心脏、肾脏或肝脏疾病的患者，可能并发伴随或不伴随充血性心脏衰竭的水肿。在这种情况下，除了让患者停止用药外，可能需要使用利尿剂进行治疗。
3、文献报道，局部使用睾酮溶液的男性可以引起女性伴侣男性化。经皮给药的霜剂可以在皮肤上残留睾酮。如果本品不留意转移到女性伴侣身上，应当立即除去并清洗接触的皮肤。如果女性伴侣的体毛分布改变或者痤疮明显增加，那么应当去医院就医。
4、实验室检查：
(1)对于长期接受雄激素治疗的患者，应该周期性的检查血红蛋白和血细胞比积(检测红细胞增多症)。
(2)应该周期性检测肝功能、前列腺特异抗原(PSA)、总胆固醇和高密度脂蛋白。若PSA升高过快或PSA＞4ng/mL，应停止用药。
(3)为确保适宜的剂量，应定期测定血清睾酮浓度。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

女性禁止使用。

【儿童用药】

国内外均未建立睾酮贴剂应用于儿童患者的安全性和有效性评价。睾酮可能对胎儿有伤害。

【老年用药】

老年患者在接受睾酮替代治疗前，应先评价是否患有前列腺癌。老年患者接受雄激素治疗有可能增加发生前列腺增生和前列腺癌的风险。

【药物相互作用】

抗凝血剂：据报道，C-17位被取代的睾酮衍生物，如去氢甲睾酮，可以降低患者对口服抗凝血剂的需求量。使用口服抗凝血剂的患者需要密切监护，尤其是当他们开始或者停止使用雄激素时。
羟基保泰松：同时使用羟基保泰松和雄性激素，可以导致羟基保泰松的血清浓度上升。
胰岛素：对于糖尿病患者，雄性激素的代谢可以使血糖降低，因此降低了胰岛素的需求量。
普萘洛尔：一项注射用睾酮产品药代动力学的研究报道，给予环戊丙酸睾酮可以导致大多数受试患者普萘洛尔清除率的增加。
皮质醇：睾酮和促肾上腺皮质激素(ACTH)或皮质醇的合用可以增加水肿的形成。所以这类药物必须谨慎使用，尤其是对患有心脏病或者肝病的患者。

【药物过量】

有一项关于急性注射过量庚酸睾酮的报道：患者睾酮浓度高达11,400ng/dL，可能引起脑血管意外。

【药理毒理】

药理作用
本品为雄激素类药物，用于提供男性生理需要量的睾酮。睾酮是主要的内源雄激素，可促进男性性器官的正常生长、发育，维持男性第二性征；能维持氮、钠、钾、磷水平，减少尿中钙的排泄；促进蛋白质合成和减少分解，增强免疫功能，促进骨骼生长；促进红细胞的生成，反馈性抑制促性腺激素分泌。
毒性研究
文献报道的动物试验资料：通过给小鼠和大鼠皮下注射或埋植睾酮进行试验。埋植剂引起了小鼠子宫颈瘤，这种肿瘤有时候还会发生转移。有证据表明，一些种属的雌性小鼠注射睾酮会增加对肝细胞瘤的易感性。并且，睾酮还可以增加肿瘤的数量，降低大鼠肝脏对致癌化学物质的分化程度。

【药代动力学】

本品在24小时给药期间睾酮能够持续地被吸收，每天晚上10点钟使用后，血清总睾酮水平可以模拟年轻健康男性血清睾酮的周期性变化，凌晨血药浓度达峰值，而在晚上最低。
12位性腺机能低下患者，给药前平均血清总睾酮基线浓度为2.43nmol/L。
每晚10：00点分别使用2、4或6贴本品，连续用药七天，稳态药代动力学参数如下：

剂量	AUCss0-tn(hr*nmol/L)	Cssmax(nmol/L)	Cav (nmol/L)	Cssmin (nmol/L)	tmax(hr)
2贴(n=12)	110.94±54.89	7.67±6.14	4.62±2.29	3.86±1.65	10.50±5.05
4贴(n=8)	245.06±98.19	20.84±15.23	10.21±4.09	6.53±2.27	6.25±3.11
6贴(n=7)	416.62±278.66	36.13±44.32	17.36±11.61	12.26±8.09	7.71±2.43
AUCss0-tn=稳态药时曲线下面积        Cssmax=稳态峰浓度          Cav=平均稳态血药浓度 Cssmin=稳态谷浓度                   tmax=达峰时间

显示外用2、4、6贴本品后，主要系统暴露参数随剂量的增加而增加。
每天外用2贴本品，血清总睾酮稳态时的C_max(7.67nmol/L)、C_av(4.62nmol/L)与血清总睾酮基线浓度2.43nmol/L比较，分别为基线均值的3.16倍，1.90倍，显示体内总睾酮浓度有显著性增加(P＜0.05)，33.3%的患者血清总睾酮浓度可达到正常值范围。
每天外用4贴本品，给药第一天峰浓度和平均血清总睾酮浓度(C_max和C_av)均达到参考正常值范围(8.40-34.7nmol/L)，平均C_max和C_av值分别为34.28nmol/L和9.08nmol/L，稳态时平均血清总睾酮C_max和C_av也均在正常值范围内，分别为20.84nmol/L和10.21nmol/L。
血清中，睾酮主要与性激素结合球蛋白(SHBG)紧密结合，与白蛋白疏松结合，与白蛋白结合的睾酮很容易解离，被推测为有生物活性，而与SHBG结合的睾酮被认为不具有生物活性。血清中SHBG的数量和总睾酮的浓度决定了体内有生物活性和没有生物活性的雄性激素的分布。
睾酮在体内主要由肝脏代谢失活，睾酮通过两种不同的途径被代谢成多种17-酮类甾体激素，最主要的活性代谢产物是雌二醇和双氢睾酮。与睾酮相比，双氢睾酮与SHBG有更高的结合力。在生殖组织中，双氢睾酮进一步被代谢成为3α和3β雄(甾)烯二醇。
肌内给药后，一次睾酮剂量的大约90%从尿中以睾酮和睾酮代谢物的葡萄糖醛酸和硫酸结合物的形式排出，约6%主要以未结合的形式从粪便中排泄。

【贮藏】

遮光，密封，常温处(15-30℃)保存。

【包装】

复合铝塑袋，2贴/袋。
复合铝塑袋，4贴/袋。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

【批准文号】

国药准字H20100198

【生产企业】

企业名称：北京紫竹药业有限公司
生产地址：北京市朝阳区朝阳北路27号
邮政编码：100024
电话号码：010-62262389  010-62250419(售后服务),010-65483355-2221(生产)
传真号码：010-62219316
网    址：www.zizhu-pharm.com.cn