磺达肝癸钠注射液

核准日期：2018年5月23日

警示语：椎管或硬膜外血肿。当实施椎管内麻醉(脊髓麻醉和硬膜外麻醉)或椎管穿刺时应注意，使用低分子肝素、肝素类物质或磺达肝癸钠预防血栓并发症的病人，有可能引起椎管或硬膜外血肿，导致长期甚至永久性瘫痪。在拟对患者进行椎管内穿刺时，应考虑到上述风险。对于这些患者，可使发生椎管内血肿风险增加的因素如下：放置硬膜外导管；合并使用影响止血功能的其它药物，如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、血小板抑制剂或其他抗凝药物等；硬膜外或椎管外伤史或有反复穿刺史；有脊柱畸形或脊柱手术史。此种情况，应严密监测病人神经损害的症状和体征，如发现有可能损伤神经，应紧急处理。医生在对此类病人实施椎管内干预(麻醉或穿刺)时，应进行利弊权衡。

本品活性成份为磺达肝癸钠。
化学名称：甲基 O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐
化学结构式：

分子式：C₃₁H₄₃N₃Na₁₀O₄₉S₈
分子量：1728
辅  料：氯化钠，注射用水，盐酸，氢氧化钠。

本品无色的澄明液体。

本品用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。
用于无指征进行紧急(＜120分钟)侵入性治疗(PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗。
用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。

0.5ml:2.5mg

接受重大骨科手术的患者
    磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，手术后皮下注射给药。
    首次给药时间不应早于外科手术后6小时，并且只有在已经确定止血后才能给药。
    治疗应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少，通常直至患者起床走动，至少术后5至9天。经验显示：在接受髋关节骨折手术的患者中，静脉血栓栓塞的风险持续至术后9天以上。在这些患者中，应延长预防使用磺达肝癸钠的时间，需再增加24天。
不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)的治疗
    磺达肝癸钠的推荐剂量为2.5mg，每日一次，皮下注射给药。作出诊断后应尽早开始治疗，治疗持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。
    如果患者将接受经皮冠脉介入治疗(PCI)，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素(见【注意事项】部分)。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的UA/NSTEMI临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后2小时。
ST段抬高心肌梗死的治疗(STEMI)
    磺达肝癸钠推荐剂量为2.5mg每日一次。磺达肝癸钠首剂应静脉内给药，随后剂量通过皮下注射给药。治疗应在诊断确立后尽早给药，治疗持续最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。
    如果患者将接受非直接PCI术，应根据当地临床实践，并考虑到患者潜在的出血风险，及距最后一次给予磺达肝癸钠的时间，在术中使用普通肝素(见【注意事项】部分)。应基于临床判断来确定拔除鞘管后再次皮下给予磺达肝癸钠的时间。在主要的STEMI临床试验中，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后3小时。
    在ST段抬高心肌梗死或不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，那些将接受冠状动脉旁路移植术 (CABG)的患者中，如果可能的话，在手术前的24小时内不应该给予磺达肝癸钠，可以在手术后48小时再次开始给药。
特殊人群
预防外科手术后的静脉血栓栓塞
    在接受重大骨科手术的患者中，年龄≥75岁和/或体重＜50kg和/或肾功能损害即肌酐清除率范围为20～50ml/min的患者应严格遵守首次注射磺达肝癸钠的时间。
    磺达肝癸钠首次给药不应早于手术后６小时，同时需已确定止血。(见【注意事项】部分)。
肾功能损害
·静脉血栓栓塞预防
    磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率＜20ml/min的患者(见【禁忌】部分)。肌酐清除率为20～50ml/min的患者中，给药剂量应减少至1.5mg，每日一次(见【注意事项】和【药代动力学】部分)。轻度肾功能损害(肌酐清除率＞50ml/min)患者不需要减少给药剂量。
·稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI和STEMI)的治疗
    磺达肝癸钠不应该用于肌酐清除率＜20ml/min的患者 (见【禁忌】部分)。肌酐清除率＞20ml/min的患者不需要减少给药剂量。
肝脏损害
    不需要调整药物剂量。严重肝功能损害的患者，应谨慎使用磺达肝癸钠(见【注意事项】部分)。
儿科患者
    由于缺乏安全性和疗效的有关资料，磺达肝癸钠不建议使用于17岁以下的儿童。
给药方法
·皮下给药
    磺达肝癸钠通过皮下注射给药，患者取卧位。给药部位应在腹壁左、右前外侧位和左、右后外侧位交替。为了避免药品的损失，在使用预灌封注射器时，注射前不要排出其中的气泡。注射针的全长应垂直插入由拇指和食指提起的皮肤皱折中，整个注射过程中应维持皮肤皱折的存在。
·静脉给药(只有ST段抬高心肌梗死患者首剂使用)
    静脉给药应通过现有的静脉通道直接给予或使用小容量(25ml或50ml)0.9%生理盐水袋。为了避免药品的损失，在使用预灌封注射器时，注射前不要排出其中的气泡。静脉通道在注射后应使用生理盐水进行冲洗以保证所有药品的给予。如果通过小容量输液袋给药，输注时间应在1至2分钟内。
    其他的使用、处置指导见【注意事项】部分。

磺达肝癸钠2.5mg的安全性已经在下列研究中得到过评价：
- 3,595例接受下肢重大骨科手术的患者治疗达9天；
- 327例接受髋关节骨折手术的患者在初始预防性治疗1周后继续使用3周；
- 1,407例接受腹部外科手术的患者治疗达9天；
- 425例有血栓栓塞并发症风险的患者接受治疗达14天；
- 10,057例不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征的患者接受本品治疗；
- 6,036例患者因ST段抬高心肌梗死急性冠状动脉综合征接受本品治疗。
根据系统器官分类、发生频率和适应症，不良反应如下。发生频率的定义为：很常见：≥1/10;常见:≥1/100至＜1/10；不常见：≥1/1,000至＜1/100;罕见：≥1/10,000至＜1/1,000；极罕见：＜1/10,000)。这些不良反应应根据外科和药物治疗背景进行解释。
临床试验资料
感染
罕见:手术后伤口感染
血液和淋巴系统异常
常见:贫血、出血(不同部位，包括颅内/脑内和腹膜后出血的罕见病例)、紫癜
不常见:血小板减少症、血小板增多症、血小板异常、凝血障碍
免疫系统异常
罕见:过敏反应
代谢和营养异常
罕见:低钾血症
神经系统异常
不常见:头痛
罕见：焦虑、意识混乱、头昏、嗜睡、眩晕
血管功能异常
罕见：低血压
呼吸系统、胸腔以及纵隔异常
罕见：呼吸困难、咳嗽
胃肠道异常
不常见:恶心、呕吐
罕见:腹痛、消化不良、胃炎、便秘、腹泻
肝胆异常
不常见:肝功能异常、肝酶升高
罕见:胆红素血症
皮肤和皮下组织异常
不常见：皮疹、瘙痒、伤口分泌物
全身异常以及给药部位状况
常见：水肿
不常见：发热
罕见：注射部位反应、胸痛、下肢痛、疲劳、潮红、晕厥
    在其他研究中或上市后的经验中，已经报道的颅内/脑内以及后腹膜出血的病例很少见。
    在急性冠状动脉综合征研究项目中报道的不良事件与静脉血栓栓塞症防治中所鉴定的不良药物反应是一致的。
    出血是不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中较常报道的事件。在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时，裁定大出血事件的发生率分别为2.1%(磺达肝癸钠)和4.1%(依诺肝素)；在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素治疗达9天时，根据修订TIMI标准裁定的严重出血事件的发生率分别为1.1%(磺达肝癸钠)和1.4%(对照药物[普通肝素/安慰剂])。
    在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常报道的非出血性不良事件(在使用磺达肝癸钠的患者中至少有1%的发生率)为头疼、胸痛和心房颤动。
    在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常报道的非出血性不良事件(在使用磺达肝癸钠的患者中至少有1%的发生率)为心房颤动、发热、胸痛、头痛、室性心动过速、呕吐和低血压。

下列情况禁用本品：
-已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；
-具有临床意义的活动性出血；
-急性细菌性心内膜炎；
-肌酐清除率＜20ml/min的严重肾脏损害。

    磺达肝癸钠不能通过肌肉内注射给予。
出血
    出血风险增加的患者如先天性或获得性出血异常(如血小板计数＜50,000/mm³)、胃肠道活动性溃疡疾病以及近期颅内出血或脑、脊髓或眼科手术后不久以及下列特殊的患者群中，与其他抗凝血药相似，磺达肝癸钠的使用应谨慎。
- 对于静脉血栓栓塞(VTE)的预防
    其他能增加出血风险的药物(除维生素K拮抗剂合并用药治疗VTE外)不应与磺达肝癸钠合并使用。这些药物包括地西卢定(desirudin)、溶栓药物、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、肝素、肝素类似物或低分子肝素。必要时，应根据【药物相互作用】中的信息合并使用维生素K拮抗剂。其他抗血小板药物(乙酰水杨酸，双嘧达莫，苯磺保泰松，噻氯匹定或氯吡格雷)以及非甾体抗炎药物应谨慎使用。如果有必要合用，应对患者进行严密监测。
- 预防术后VTE(磺达肝癸钠首次注射给药时机)
    应严格遵循磺达肝癸钠首次注射给药时机。初始剂量应不早于术后6小时，同时需已确定止血。术后6小时内给药与大出血风险增加相关，尤其是75岁以上、体重小于50kg或肌酐清除率小于50ml/min的肾功能损害患者。
- 对于不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治疗
    磺达肝癸钠应谨慎用于那些正在同时接受其他能增加出血风险的药物治疗的患者(如GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂或溶栓剂)。
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)以及导引导管血栓风险
    在接受直接PCI进行再灌注的ST段抬高心肌梗死患者中，不推荐在PCI术前和术中使用磺达肝癸钠。类似地，在不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者出现需要紧急血运重建的危及生命的情况时，不推荐在PCI术前和术中使用磺达肝癸钠。这些患者为难治性心绞痛或反复发作心绞痛伴动态ST段改变的患者、心力衰竭、危及生命的心律失常或血流动力学不稳定的患者。
    在接受非直接PCI的不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中，不建议在PCI术中使用磺达肝癸钠作为单一抗凝药物，因此应根据标准的临床治疗规范使用普通肝素(见【用法用量】部分)。
    一项临床试验比较了非直接PCI术中使用普通肝素(UFH)的两种剂量方案：接受磺达肝癸钠治疗的不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者随机接受“标准剂量普通肝素”(剂量中位值85U/kg)或“低剂量普通肝素”(剂量中位值50U/kg)。“普通肝素标准剂量”组和“普通肝素低剂量”组PCI围手术期大出血的发生率分别为1.2%和1.4%(见[临床试验])。
    临床试验表明：与对照药物相比，在PCI术期间使用磺达肝癸钠进行抗凝治疗的患者发生导引导管血栓的风险低但有所增加。不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者在接受非直接PCI术时的发生率为1.0%/0.3%(磺达肝癸钠/依诺肝素)，ST段抬高心肌梗死患者在接受直接PCI时的发生率为1.2%/0%(磺达肝癸钠/对照药物)。接受磺达肝癸钠治疗的不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者在非直接PCI术期间，随机接受“标准剂量”或“低剂量”的普通肝素治疗方案，两组的导管血栓发生率分别为0.1%和0.5%(见[临床试验])。
脊椎/硬膜外麻醉/脊椎穿刺
    使用抗凝血药同时进行脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，可能发生导致长期或永久瘫痪的硬膜外或脊椎血肿。手术后使用留置硬膜外导管或合并使用其他影响止血的药品时，这些罕见事件的风险可能会较高。
老年患者
    老年患者出血风险会增加。由于肾功能通常随年龄增加而降低，老年患者可能因消除功能降低而导致磺达肝癸钠的暴露增加(见【药代动力学】部分)。磺达肝癸钠在老年患者中应谨慎使用(见【用法用量】部分)。
低体重患者
    体重＜50kg的患者出血风险增加。磺达肝癸钠的消除随体重减轻而减低。磺达肝癸钠在这些患者中应谨慎使用(见【用法用量】部分)。
肾功能损害
    已知磺达肝癸钠主要通过肾脏排出。磺达肝癸钠的血浆清除随肾功能损害的严重程度而降低，并且与出血风险增加相关(见【药代动力学】)。
    在肾功能损害患者中，特别是肌酐清除率小于30ml/min者，发生大出血和静脉血栓栓塞的风险都增加。
- 预防静脉血栓栓塞(VTE)：
    肌酐清除率＜50ml/min的患者出血风险增加，应谨慎使用(见【用法用量】、【禁忌】和【药代动力学】部分)。在肌酐清除率小于20ml/min的患者中使用磺达肝癸钠预防静脉血栓的临床数据有限。因此,在这些患者中，不推荐使用磺达肝癸钠预防静脉血栓(参见【用法用量】，【药代动力学】)。
- 不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治疗：
    有关肌酐清除率为20至30ml/min的患者使用磺达肝癸钠治疗不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的临床数据有限。因此，医生应确定治疗的益处是否超过风险(见【用法用量】和【禁忌】部分)。磺达肝癸钠不推荐用于肌酐清除率小于20ml/min的患者。
严重肝功能受损
    使用磺达肝癸钠不需要进行剂量调整。然而，由于严重肝功能受损的患者可能存在凝血因子缺乏而使出血风险增加，因此凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝癸钠(见【用法用量】部分)。
肝素诱发血小板减少症的患者
    磺达肝癸钠不能与血小板因子4结合，也不与来自Ⅱ型肝素诱导血小板减少症(HIT)患者的血清发生交叉反应。有HIT病史的患者应慎用磺达肝癸钠。尚未在Ⅱ型肝素诱导血小板减少症患者中进行磺达肝癸钠的疗效和安全性研究。已经收到在磺达肝癸钠治疗患者中出现HIT的罕见自发报告。迄今，尚未确立磺达肝癸钠和HIT发生之间的因果关系。
橡胶过敏反应
    预灌封注射器的外用针套含有天然固体乳胶，在乳胶过敏的个体中可能会造成过敏反应。
对驾车和操作机械能力的影响
    本品对驾车和操作机械能力的影响尚无研究。
使用、处理和处置指导
    磺达肝癸钠应通过皮下或静脉注射给药，不得肌内注射。
    皮下注射与传统注射器使用的方式相同。静脉内给药应通过一个现存的静脉线路直接给予或使用小容量(25ml或50ml)0.9%生理盐水袋给予。
    在给药前，均应肉眼检查注射溶液是否有颗粒样物质和变色的情况。本品预灌封注射器设计有针头保护系统，以防注射后被针头刺伤。
    任何未用的产品或废料应按照当地要求进行处理。

孕妇使用磺达肝癸钠的临床数据有限。只有当用药的受益大于风险时，本品才可用于孕妇。
磺达肝癸钠可分泌入大鼠乳汁中，但尚不知磺达肝癸钠是否能分泌入人乳中。在使用磺达肝癸钠治疗期间不推荐哺乳。然而婴儿尚不太可能通过口服吸收。

本品在17岁以下患者中的安全性和疗效尚没有研究。

由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比＜65岁的患者低1.2～1.4倍(详见【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】部分)。

    磺达肝癸钠与那些可增加出血危险性的药物联合使用时，出血的风险会增加(见【注意事项】部分)。
    口服抗凝药(华法林)、血小板抑制剂(乙酰水杨酸)、非甾体类抗炎药物(吡罗昔康)以及地高辛(强心苷)对磺达肝癸钠的药代动力学或药效学无显著影响。在药物相互作用研究中所使用的磺达肝癸钠剂量(10mg)高于目前磺达肝癸钠适应症所用的推荐剂量。磺达肝癸钠既不影响华法林INR的活性，也不影响在使用乙酰水杨酸或吡罗昔康治疗时的出血时间，也不影响稳态下的地高辛的药代动力学或药效学。
使用另一种抗凝药物治疗的后续治疗
    如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，首次注射通常应在末次注射磺达肝癸钠一天后给予。
如果需要使用维生素K拮抗剂进行后续治疗，应继续使用磺达肝癸钠治疗直至达到INR目标值。

磺达肝癸钠使用推荐剂量以上的剂量可能导致出血风险的增加。没有已知针对磺达肝癸钠的解毒药。
与出血并发症相关的药物过量应终止治疗，并寻找主要原因。应考虑进行适当的治疗如外科止血、血液置换、输注新鲜血浆以及血浆置换。

下肢重大骨科手术的患者治疗达9天，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)
    有关磺达肝癸钠的临床研究项目主要为证明其预防静脉血栓栓塞事件的疗效，即接受下肢重大骨科手术如髋关节骨折手术、膝关节手术或髋关节置换术的患者，预防近端和远端深静脉血栓以及肺栓塞发生的疗效。超过8,000例患者(髋关节骨折1,711例，髋关节置换5,829例，重大膝关节手术1,367例)参加了Ⅱ期和Ⅲ期对照临床试验研究。手术后6～8小时开始给予磺达肝癸钠2.5mg，每日一次，与手术前12小时开始给予依诺肝素40mg每日一次，或手术后12～24小时开始给予依诺肝素30mg，每日两次相比较。
    这些研究的汇总分析中，使用推荐剂量的磺达肝癸钠和依诺肝素相比，前者至手术后11天时所评价的静脉血栓栓塞事件发生率明显降低(54%～95%CI，44%；63%)，无论所进行的为何种手术。大多数的终点事件是通过预先计划的静脉造影作出诊断，并且主要为远端深静脉血栓栓塞症，但是近端深静脉血栓栓塞症的发生率也明显减少。症状性静脉血栓栓塞症的发生率包括肺栓塞在两治疗组之间无显著差异。
    在与手术前12小时开始给予依诺肝素40mg，每日一次的对照研究中，使用推荐剂量磺达肝癸钠治疗的患者以及使用依诺肝素治疗的患者中，大出血的发生率分别为2.8%和2.6%。
进行髋关节骨折外科术的患者在最初使用本品预防治疗1周后继续治疗达24天，预防静脉血栓栓塞事件
    在一项随机双盲的临床试验中，737例患者在接受髋关节骨折手术后7±1天内使用磺达肝癸钠2.5mg每日一次。在该治疗期结束时，656例患者再额外随机接受磺达肝癸钠2.5mg每日一次或安慰剂达21±2天。与安慰剂相比，磺达肝癸钠组中静脉血栓栓塞症的总体发生率明显减少[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为3例患者(1.4%)和77例患者(35%)]。大多数记录到的静脉血栓栓塞事件(70/80)为静脉造影检测到的无症状的深静脉血栓栓塞症。磺达肝癸钠也使症状性静脉血栓栓塞症(深静脉血栓栓塞症和/或肺栓塞)的发生率明显减少[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为1例(0.3%)和9例(2.7%)患者]包括安慰剂组中报道的2例致死性肺栓塞。磺达肝癸钠2.5mg组和安慰剂组中所观察到的所有手术部位非致死性大出血分别为8例(2.4%)和2例(0.6%)。
被判断为血栓栓塞并发症高危患者进行腹部手术时预防静脉血栓栓塞事件，如接受腹部癌症外科手术的患者
    在一项双盲临床研究中，2,927例患者随机接受磺达肝癸钠2.5mg，每日一次或达肝素(dalteparin)5000IU每日一次达7±2天，后者为术前注射2500IU以及术后注射2500IU。外科手术主要部位为结肠/直肠、胃、肝脏、胆囊切除或其他胆管部位。69%患者将接受癌症外科手术。接受泌尿外科(除肾脏外)或妇科手术、腹腔镜术或血管外科手术的患者不包括在该研究中。
    在该研究中，磺达肝癸钠组和达肝素组中静脉血栓栓塞症的总发生率分别为4.6%(47/1027)和6.1%:(62/1021)，危险比减少[95%CI]=-25.8%[-49.7%，9.5%]。两治疗组之间的总体静脉血栓栓塞症的发生率差异没有统计学意义，主要是由于无症状的远端深静脉血栓栓塞症发生率的减少。两治疗组之间症状性深静脉血栓栓塞症发生率相似：磺达肝癸钠组和达肝素组分别为6例(0.4%)和5例(0.3%)。在接受癌症外科手术的较大的亚组患者中(69%患者人群)，磺达肝癸钠组和达肝素组中静脉血栓栓塞症的发生率分别为4.7%和7.7%。
    磺达肝癸钠组和达肝素组中大出血的发生率分别为3.4%和2.4%。
急性疾病期间由于活动受限而被判断为静脉血栓栓塞高危患者预防静脉血栓栓塞事件
    在一项随机双盲临床试验中，839例患者随机接受磺达肝癸钠2.5mg，每日一次或安慰剂治疗达6至14天。该研究包括急性患病的患者、年龄≥60岁的患者、预期需要卧床休息至少4天的患者、以及由于充血性心力衰竭NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级和/或急性呼吸道疾病和/或急性感染或炎症疾病而住院的患者。与安慰剂组相比，磺达肝癸钠能显著减少静脉血栓栓塞症总体发生率[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为18例(5.6%)和34例(10.5%)]。大多数事件为无症状远端深静脉血栓栓塞症。磺达肝癸钠也能显著减少裁定的致死性肺栓塞的发生率[磺达肝癸钠和安慰剂组分别为0例(0.0%)和5例(1.2%)]。每组各观察到1例患者发生大出血(0.2%)。
治疗不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)
    OASIS 5是一项双盲随机非劣效研究，大约20,000例不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者接受皮下注射磺达肝癸钠2.5mg每日一次或皮下注射依诺肝素1mg/kg 每日两次。所有患者接受不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)标准药物治疗，34%的患者接受PCI术，9%的患者接受CABG。磺达肝癸钠组和依诺肝素组平均治疗时间分别为5.5天和5.2天。如果接受PCI术，根据最后1次皮下给药的时间和是否计划使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的情况，患者术中接受静脉内磺达肝癸钠(磺达肝癸钠组患者)或接受根据体重校正的静脉内普通肝素(依诺肝素组患者)作为辅助治疗。患者平均年龄为67岁，大约60%的患者至少65岁。大约分别有40%和17%的患者有轻度(肌酐清除率≥50至＜80ml/min)或中度(肌酐清除率≥30至＜50ml/min)肾功能损害。
    主要终点为随机化9天内死亡、心肌梗死和难治性缺血的联合发生率。在第9天时，磺达肝癸钠组和依诺肝素组患者发生1次事件的发生率分别为5.8%和5.7%(危险比1.01,95%CI,0.90,1.13,单侧非劣势p值=0.003)。
    第30天时，全因死亡率的发生率显著减少，从依诺肝素组的3.5%减少到磺达肝癸钠组的2.9%(危险比0.83,95%CI,0.71;0.97,p=0.02)。磺达肝癸钠和依诺肝素对心肌梗死和难治性缺血发生率的作用没有统计学意义。
    在第9天时，磺达肝癸钠组和依诺肝素组中大出血的发生率分别为2.1%和4.1%(危险比0.52,95%CI,0.44;0.61,p＜0.001)。
    疗效结果和大出血的结果在各预定的亚组之间是一致的，如老年、肾功能损害以及合并使用的血小板聚集抑制剂的种类(阿司匹林,噻吩并吡啶或GPⅡ/Ⅲa受体拮抗剂)。
    在使用磺达肝癸钠或依诺肝素治疗的亚组中，那些接受PCI术的患者分别有8.8%和8.2%的患者在随机化9天内发生死亡/心肌梗死/难治性缺血(危险比1.08,95%CI,0.92；1.27)。在该亚组中，磺达肝癸钠或依诺肝素组在第9天时大出血的发生率分别为2.2%和5.0%(危险比0.43,95%CI,0.33；0.57)。
接受过PCI术并用普通肝素辅助治疗的患者，其不稳定性心绞痛(UA)或非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)的治疗
    一项研究包括3,235名高危不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者，计划进行血管造影并用磺达肝癸钠开放治疗(OASIS 8/FUTURA)。其中2,026名有PCI指征的患者随机采用两种双盲剂量方案中的一种接受普通肝素辅助用药。所有入组患者接受磺达肝癸钠2.5mg皮下给药，每天1次，最长用药8天，或直至出院。随机化后的患者在临PCI术前接受“低剂量”普通肝素治疗方案[(50U/kg，无论是否计划给予GPⅡb/Ⅲa；无活化凝血时间(ACT)指导)或“标准剂量”普通肝素治疗方案(不给予GPⅡb/Ⅲa：85U/kg，有ACT指导；计划给予GPⅡb/Ⅲa：60U/kg，有ACT指导)]。
    两个普通肝素治疗组的基线特征和磺达肝癸钠的治疗持续时间相当。
    主要结果是PCI围手术期(定义为从随机直至PCI术后48小时)裁定的大出血或小出血，或大血管穿刺部位并发症的联合发生率。

结果	发生率		比值比1 (95%CI)	p值
	低剂量UFH N=1024	标准剂量UFH N=1002
主要结果
PCI围手术期大出血或小出血，或大血管穿刺部位并发症	4.7%	5.8%	0.80(0.54,1.19)	0.267
次要结果
PCI围手术期大出血	1.4%	1.2%	1.14(0.53,2.49)	0.734
PCI围手术期小出血	0.7%	1.7%	0.40(0.16,0.97)	0.042
大血管穿入部位并发症	3.2%	4.3%	0.74(0.47,1.18)	0.207
PCI围手术期大出血或第30天死亡、MI或TVR	5.8%	3.9%	1.51(1.0,2.28)	0.051
第30天死亡、MI或TVR	4.5%	2.9%	1.58(0.98,2.53)	0.059
1:比值比：低剂量/高剂量 注意:MI–心肌梗死.TVR–靶血管重建

    随机分入普通肝素标准剂量组和低剂量组的患者在PCI术期间，导管血栓的发生率分别为0.1%(1/1002)和0.5%(5/1024)。
    4名(0.3%)未随机化的患者在冠状血管造影期间出现诊断导管内血栓。12名(0.37%)入组患者出现动脉鞘管内血栓，其中7名患者发生在血管造影期间，5名患者发生在PCI术期间。
治疗ST段抬高心肌梗死(STEMI)
    OASIS 6是一项双盲随机研究，在大约12,000例ST段抬高心肌梗死患者中评价了磺达肝癸钠2.5mg，每日一次和常规治疗(安慰剂(47%)或普通肝素(53%))的疗效和安全性。所有患者接受ST段抬高心肌梗死的标准治疗，包括直接PCI(31%)，溶栓药物(45%)或者非再灌注治疗(24%)。在接受溶栓药物治疗的患者中，84%的患者接受了非纤维蛋白特异性溶栓药物(主要为链激酶)。磺达肝癸钠的平均治疗时间为6.2天，大约40%的患者为65岁以上。大约40%的患者有轻度(肌酐清除率≥50至＜80ml/min)肾功能损害，14%的患者有中度(肌酐清除率≥30至＜50ml/min)肾功能损害。
    主要指标为为随机化后30天内死亡和再发心肌梗死联合终点。磺达肝癸钠组和对照组相比，在第30天时死亡/再发心肌梗死的发生率明显减少，自对照组的11.1%减少至磺达肝癸钠组的9.7%(危险比0.86,95%CI,0.77,0.96,p=0.008)。在预先定义的层组中比较了磺达肝癸钠和安慰剂的临床治疗情况(即对使用非纤维蛋白特异性溶栓剂(77.3%)、无再灌注治疗(22%)、纤维蛋白特异性溶栓剂(0.3%)、直接PCI(0.4%)治疗患者的情况进行比较)，在第30天时死亡/再发心肌梗死的发生率自安慰剂组的14.0%减少到磺达肝癸钠组的11.3%(危险比0.80,95%CI,0.69,0.93,p=0.003)。在比较磺达肝癸钠和普通肝素的预先定义的层组中(使用直接PCI(58.5%)、纤维蛋白特异性溶栓剂(13%)、非纤维蛋白特异性溶栓剂(2.6%)以及无再灌注治疗(25.9%)的患者)，在第30天时，磺达肝癸钠和普通肝素对死亡/再发心肌梗死的发生率的作用无统计学差异：分别为8.3%和8.7%(危险比0.94,95%CI,0.79,1.11 p=0.460)。然而，在该层组中，在有接受溶栓治疗或非再灌注治疗适应症的亚组患者(即没有接受直接PCI的患者)中，在第30天时死亡/再发心肌梗死的发生率自普通肝素组的14.3% 减少到磺达肝癸钠组的11.5%(危险比0.79,95%CI,0.64，0.98, p=0.03)。
    在第30天时全因死亡率自对照组的8.9%明显减少至磺达肝癸钠组的7.8%(危险比0.87,95%CI,0.77;0.98,p=0.02)。死亡率方面的差异在层组1中有统计学意义(安慰剂比较)，但在层组2(普通肝素比较)中无统计学意义。这种磺达肝癸钠组所显示的死亡率方面的益处一直持续直至第180天随访结束时。
    在使用溶栓剂进行血运重建的患者中，磺达肝癸钠明显减少了第30天时死亡/再发心肌梗死的发生率，即自对照组的13.6%减少至10.9%(危险比0.79,95%CI，0.68；0.93,p=0.003)。在那些最初没有进行再灌注治疗的患者中，在第30天时死亡/再发心肌梗死的发生率明显减少，即自对照组的15%减少至磺达肝癸钠组的12.1%(危险比0.79,95%CI,0.65；0.97,p=0.023)。在接受直接PCI治疗的患者中，在第30天时死亡/再发心肌梗死的发生率在两组之间无统计学意义的差异(磺达肝癸钠组的6.0%和对照组的4.8%；危险比1.26,95%CI,0.96,1.66)。
    至第9天时，使用磺达肝癸钠治疗的患者和使用对照药物的患者中分别有1.1%和1.4%的患者发生了严重的出血。在给予溶栓剂治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为1.3%和2.0%。在最初没有接受再灌注治疗的患者中，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为1.2%和1.5%。对于接受直接PCI的患者，严重出血的发生率在磺达肝癸钠组和对照组分别为1.0%和0.4%。
    疗效的结果以及严重出血的结果在预先设定的各亚组如老年组、肾功能损害组、合并各种抗凝集药物组(阿司匹林，噻吩并吡啶)中是一致的。

药理作用
    磺达肝癸钠是人工合成的、活化因子Ⅹ选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，磺达肝癸钠增强了(大约300倍)ATⅢ对因子Ⅹa原来的中和活性，而对因子Ⅹa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并对血小板没有作用。
    磺达肝癸钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。
毒理研究
遗传毒性：
    Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞(L5178Y/TK^+/-)正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验或大鼠微核试验，结果均为阴性。
生殖毒性：
    大鼠和家兔皮下注射磺达肝癸钠剂量达10mg/kg/天(根据AUC计算，约为人用剂量2.5mg时的5倍和12倍，或人用剂量7.5mg时的2倍和4倍)，未见由磺达肝癸钠引起的生育力损伤或对胚胎-胎仔生长发育损害的证据。由于动物生殖毒性试验结果未必总能预测人体的反应，因此，除非VTE的风险明显大于药物对胎儿的潜在风险，磺达肝癸钠不能应用于妊娠妇女。磺达肝癸钠可分泌入大鼠乳汁，尚不明确是否分泌入人的乳汁。
致癌性：
    目前尚未开展评价磺达肝癸钠潜在致癌性的长期动物试验。

吸收
    皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速地被吸收(绝对生物利用度为100%)。年轻健康受试者皮下单次注射磺达肝癸钠2.5mg后，血浆峰浓度(平均峰浓度，平均C_max=0.34mg/l)在给药后2小时达到。给药后25分钟达到血浆平均峰浓度值的半数值。
    老年健康受试者皮下注射给予磺达肝癸钠后，在2～8mg剂量范围内其药代动力学参数呈线性关系。每日一次给药后，稳态血浆浓度在给药后3～4天获得，C_max和AUC增加1.3倍。
    髋关节置换术后患者接受磺达肝癸钠2.5mg，每日一次，平均稳态药代动力学参数估计值：C_max(mg/l)-0.39(31%)，T_max(h)-2.8(18%)以及C_min(mg/l)-0.14(56%)。在髋关节骨折的患者中，磺达肝癸钠稳态血浆浓度：C_max(mg/l)-0.50(32%)，C_min(mg/l)-0.19(58%)，这与他们的年龄大有关系。
分布
    磺达肝癸钠的分布容积是有限的(7～11升)。在体外，磺达肝癸钠以剂量依赖血浆浓度结合的形式高度特异地结合于抗凝血酶蛋白(在0.5～2mg/l的浓度范围内为98.6%～97.0%)。磺达肝癸钠与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子4。
    由于磺达肝癸钠与ATⅢ以外的血浆蛋白结合不明显，预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。
代谢
    没有全面的评价，尚无有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据。
    磺达肝癸钠在体外不会明显抑制CYP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4)。因此，预期磺达肝癸钠在体内不会通过抑制CYP介导的代谢与其他药物发生相互作用。
排泄/消除
    在年轻和老年的健康受试者中的消除半衰期大约分别为17和21小时。磺达肝癸钠64%～77%被肾脏以原形药物排泄。
特殊人群：
儿科患者：磺达肝癸钠未在该人群中进行研究。
老年患者：由于肾功能会随年龄增大而降低，老年人对磺达肝癸钠的消除能力会减低。大于75岁的老年人在进行骨科手术时，其血浆清除率比＜65岁的患者低1.2～1.4倍。
肾功能损害患者：
    磺达肝癸钠的主要消除途径是原形药物经尿排泄，因此，在肾功能损害患者，磺达肝癸钠消除时间延长。与具有正常肾功能的患者相比，选择性髋部手术或髋部骨折手术后采取预防治疗的患者中，轻度肾功能损害(肌酐清除率50～80ml/min)者的磺达肝癸钠总清除率降低约25%，中度肾功能损害(肌酐清除率30～50ml/min)者的磺达肝癸钠清除率降低约40%，重度肾功能损害(肌酐清除率＜30ml/min)者的磺达肝癸钠的总清除率降低约55%。在中度肾功能损害和重度肾功能损害的患者中，终末半衰期分别为29小时和72小时。在深静脉血栓患者中，磺达肝癸钠清除率与肾功能损害程度的关系与前述相似。
预防静脉血栓
    采用接受磺达肝癸钠治疗的下肢骨科大手术(MOSLL)患者数据，包括肌酐清除率低至23.5ml/min患者的数据，建立群体药代动力学模型。经模型模拟显示，预计肌酐清除率20～30ml/min的患者接受1.5mg，每日一次或2.5mg隔日给药的平均磺达肝癸钠暴露量，与轻中度肾功能损伤(肌酐清除率30～80ml/min)患者接受2.5mg每日一次给药的暴露量相似(参见【用法用量】和【注意事项】)。
性别：根据体重调整后没有观察到性别差异。
种族：未通过前瞻性研究对磺达肝癸钠药代动力学的种族差异进行研究。然而，与白种人健康受试者相比，亚洲(日本)健康受试者的药代动力学研究结果没有明显差异。类似地，在进行骨科手术的黑人和白人之间没有观察到血浆清除率的差异。
体重：磺达肝癸钠血浆清除率随体重增加而增加(每增加10公斤体重，其血浆清除率增加9%)。
肝功能损害患者：
    预期在轻至中度肝脏功能受损的患者中，非结合磺达肝癸钠浓度无改变，因此根据药代动力学资料不需要调整用药剂量。与正常肝功能受试者比较，在中度肝脏功能受损(Child-Pugh分级B)的患者中，单次皮下给予磺达肝癸钠后，C_max和AUC分别降低22%和39%。在肝脏功能受损的受试者中，血浆磺达肝癸钠浓度较低应归因于ATⅢ血浆浓度较低，因为与ATⅢ的结合降低，所以导致磺达肝癸钠的肾脏清除率增加。
    尚未在重度肝脏功能受损患者中进行磺达肝癸钠药代动力学试验(参见【用法用量】和【注意事项】)。

遮光，密闭，30℃以下保存

本品包装容器由预灌封注射器组合件和卤化丁基活塞组成。
包装规格：3支/盒

36个月。

YBH00912018

国药准字H20183122

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