西达本胺片

核准日期：2014年12月23日
修改日期：2015年01月19日
修改日期：2015年05月29日
修改日期：2016年05月13日
修改日期：2017年12月13日
修改日期：2018年05月03日
核准日期：2019年11月18日

本品主要成份为西达本胺。
化学名称：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺
化学结构式：

分子式：C₂₂H₁₉FN₄O₂
分子量：390.42

本品为类白色片。

1.用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。
2.联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

5mg

本品需在有经验的医生指导下使用。
推荐剂量及方式
西达本胺片为口服用药，成人推荐每次服药30mg(6片)，每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)，餐后30分钟服用。
与芳香化酶抑制剂依西美坦联用时，依西美坦推荐剂量为25mg/次，每天一次(具体参考依西美坦说明书)。
若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应，建议持续服药。
剂量调整
针对血液学及非血液学不良反应的剂量调整原则见下。
血液学不良反应的处理和剂量调整
在使用本品前，应进行血常规检查，相关指标满足以下条件方可开始用药：中性粒细胞绝对值≥1.5×10⁹/L，血小板≥75×10⁹/L，血红蛋白≥9.0g/dL。用药期间需定期检测血常规(通常为每周一次)。
3级或4级中性粒细胞降低(中性粒细胞计数＜1.0×10⁹/L)时，暂停本品用药。如果出现3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5℃或4级中性粒细胞降低，则应予以G-CSF等细胞因子治疗。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×10⁹/L，并经连续两次检查确认，可继续本品治疗：如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次；如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。
3级或4级血小板降低(血小板计数＜50.0×10⁹/L)时，暂停本品用药，给予白介素11或促血小板生成素(TPO)治疗；如血小板计数＜25.0×10⁹/L或有出血倾向时，应考虑给予成份输血治疗。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待血小板恢复至≥75.0×10⁹/L，并经连续两次检查确认，可继续本品治疗：如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次；如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。
3级或4级贫血(血红蛋白降低至＜8.0g/dL)：暂停本品用药，使用红细胞生成素(EPO)治疗；当血红蛋白＜5.0g/dL时，应给予成份输血。应定期检测血常规(隔天一次或至少每周两次)，待血红蛋白恢复至≥9.0g/dL，并经连续两次检查确认，可继续本品治疗：如之前的不良反应为3级，恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次；如之前的不良反应为4级，恢复用药时剂量应降低至20mg/次。
针对以上血液学不良反应进行处理和剂量降低后，如果再次出现4级血液学不良反应或3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5℃，应停止本品治疗。
非血液学不良反应的处理和剂量调整
如果出现3级非血液学不良反应，应暂停用药并给予对症治疗。医生应根据具体不良反应情况，定期进行相关项目的检查和监测，待不良反应缓解至≤1级时可恢复西达本胺用药，但剂量应降低至20mg/次。如降低剂量后再次发生≥3级不良反应，应停止西达本胺治疗。
用药过程中如果出现4级非血液学不良反应，应停止本品治疗。
联合用药下出现3级非血液学不良反应时，医生应根据具体不良反应情况判断其与相关药物的关联性；如果该不良反应与西达本胺所联合的药物相关，应参考该药物的说明书进行相应的处理和剂量调整。
特殊人群
尚缺乏肝功能损伤和肾功能损伤人群的用药信息。

由于临床试验中的患者人群、观察人数及实施条件等综合情况有所不同，所研究药物在不同临床试验中所观察到的不良反应发生率可能并不一致，也可能无法准确反映出临床治疗实践中观察到的情况。
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)
西达本胺片单药在PTCL患者中的安全性数据，主要来源于一项关键性、单臂、开放、Ⅱ期临床试验(n=83)和一项探索性、单臂、开放、Ⅱ期临床试验(n=19)的研究结果；西达本胺片上市后PTCL患者单药与联合用药应用的安全性数据，主要来源于临床治疗真实世界的安全性主动监测结果。
临床研究不良反应情况
不良反应情况，来自以下两项临床试验研究。
PTCL关键性Ⅱ期临床试验：研究入组83例患者，采用每周服药两次、每次30mg的服药方式，平均治疗时间为4.4月(范围：＜1月～37.4+月)，治疗时间≥6个月的患者有16例(19.3%)，治疗时间超过1年的患者有8例(9.6%)。PTCL探索性Ⅱ期临床试验：研究入组19例患者，分为两个组，分别接受30mg/次和50mg/次的治疗，每周服药两次，连续服药两周后停药休息一周。所有患者的平均治疗时间为7.6月(范围：＜1月～52.1+月)，治疗时间≥6个月的患者有3例(15.8%)，治疗时间超过1年的患者有2例(10.5%)。
常见不良反应
临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数降低、白细胞或中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。
不良事件
表1列出了两项临床试验中出现的全部不良事件发生情况(以关键性试验发生率高低排序；未考虑与药物的因果关系)。
表1  西达本胺片PTCLⅡ期临床试验不良事件的发生情况

不良事件	关键性试验(N=83)		探索性试验(N=19)
	所有级别 例(%)	3/4级* 例(%)	所有级别 例(%)	3/4级* 例(%)
实验室检查
血液学
血小板计数降低	42(50.6)	18(21.7)	9(47.4)	6(31.6)
白细胞计数降低	33(39.8)	11(13.3)	5(26.3)	2(10.5)
中性粒细胞计数降低	18(21.7)	9(10.8)	1(5.3)	1(5.3)
血红蛋白浓度降低	7(8.4)	4(4.8)	2(10.5)	1(5.3)
红细胞计数降低	2(2.4)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
白细胞计数增加	2(2.4)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
淋巴细胞百分比降低	1(1.2)	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)
血生化
γ-谷氨酰转移酶升高	7(8.4)	2(2.4)	0(0.0)	0(0.0)
丙氨酸氨基转移酶升高	6(7.2)	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)
血肌酸磷酸激酶升高	5(6.0)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
天门冬氨酸氨基转移酶升高	4(4.8)	1(1.2)	1(5.3)	0(0.0)
血肌酸磷酸激酶MB降低	4(4.8)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血钾降低	2(2.4)	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)
血钙降低	2(2.4)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血胆红素升高	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血肌酐升高	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血肌红蛋白升高	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血磷降低	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
心电图
QTc间期延长	11(13.3)	1(1.2)	2(10.5)	0(0.0)
尿分析
尿蛋白	4(4.8)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
尿葡萄糖	1(1.2)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
尿胆原	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
免疫
血免疫球蛋白G降低	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血免疫球蛋白G升高	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
全身性状况
乏力	8(9.6)	0(0.0)	3(15.8)	0(0.0)
发热	7(8.4)	0(0.0)	4(21.1)	0(0.0)
疲乏	3(3.6)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
外周水肿	2(2.4)	0(0.0)	1(5.3)	1(5.3)
软组织炎症	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
胃肠道系统疾病
腹泻	7(8.4)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
恶心	7(8.4)	0(0.0)	2(10.5)	0(0.0)
呕吐	4(4.8)	1(1.2)	1(5.3)	0(0.0)
口腔溃疡	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
消化不良	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
牙疼	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
腹痛	0(0.0)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
口咽疼痛	0(0.0)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
代谢及营养性疾病
食欲下降	7(8.4)	2(2.4)	1(5.3)	0(0.0)
低钾血症	5(6.0)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
低钙血症	2(2.4)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
低蛋白血症	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
心脏疾病
心包积液	6(7.2)	0(0.0)	2(10.5)	0(0.0)
感染及传染性疾病
肺部感染	5(6.0)	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)
上呼吸道感染	3(3.6)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
鼻窦炎	2(2.4)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
慢性鼻窦炎	2(2.4)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
呼吸道感染	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
坏疽	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
皮肤及皮下组织疾病
皮疹	4(4.8)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
过敏性皮炎	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
瘙痒	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
神经系统疾病
头晕	3(3.6)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
嗜睡	1(1.2)	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)
头痛	1(1.2)	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)
感觉减退	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
呼吸道、胸及纵膈疾病
憋闷感	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
呼吸急促	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
咳嗽	1(1.2)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
咳痰	1(1.2)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
上气道梗阻	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
肌肉骨骼及结缔组织疾病
背痛	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
关节痛	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
肌痛	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
颈痛	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
肢体疼痛	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
淋巴系统疾病
淋巴结病	1(1.2)	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)
淋巴结疼痛	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
肾脏及泌尿系统疾病
肾功能不全	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血尿症	0(0.0)	0(0.0)	1(5.3)	0(0.0)
精神疾病
认知障碍	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)
血管疾病
静脉血栓	1(1.2)	0(0.0)	0(0.0)	0(0.0)

*按美国国家癌症研究所(NCI)CTC-AE V3.0标准分级。
严重不良事件
在西达本胺片关键性Ⅱ期临床试验的83例患者中，有7例患者(8.4%)发生8件严重不良事件(SAE)，其中1例血小板计数降低被判定与西达本胺用药有关；1例心源性猝死与西达本胺用药的关系无法判断；右脚趾坏疽、肠穿孔、白细胞计数增加、乳酸酸中毒各1例，被判定与西达本胺用药无关或可能无关；1例患者先后发生左肺肺炎、右侧腋窝淋巴结肿大，被判定与西达本胺用药无关或可能无关。在探索性Ⅱ期临床试验的19例患者中，有1例(5.3%)患者同时发生了血小板计数减少和发热，被判定与西达本胺用药有关。
导致停药的不良事件
在西达本胺片关键性Ⅱ期临床试验的83例患者中，有14例患者(16.9%)因不良事件导致停用西达本胺片。停药原因包括血小板计数降低3例(3.6%)，白细胞计数降低、肝功能异常各2例(2.4%)，食欲下降、肠穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及肾功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白细胞计数增加各1例(1.2%)。在探索性Ⅱ期临床试验的19例患者中，有3例患者(15.8%)因不良事件导致停用西达本胺片，其中有2例是因2件不良事件同时发生而停药。停药原因包括血小板计数降低2例(10.5%)，白细胞计数降低、尿蛋白阳性和右下肢水肿各1例(5.3%)。
导致剂量调整的不良事件
在西达本胺片关键性Ⅱ期临床试验的83例患者中，有6例患者(7.2%)因不良事件对剂量进行了调整，分别为：3级血小板计数降低3例(3.6%)，3级白细胞计数降低2例(2.4%)，2级乏力、2级食欲下降、4级白细胞计数降低、4级中性粒细胞计数降低和4级血小板计数降低各1例(1.2%)。其中1例患者将剂量调整至25mg，服药三次后又升高至30mg，另外5例患者均调整剂量至20mg，并一直维持该剂量至结束试验。
上市后应用不良事件报道
西达本胺片上市后应用的安全性数据主要来自一项上市后主动监测研究。这项研究于2015年3月启动，截至2017年12月，共计对1716例真实世界的PTCL患者进行安全性随访。由于本项安全性数据监测为非干预性研究，大部分患者服用西达本胺片时还联合了其他抗肿瘤药物，因此不能可靠地估计不良事件发生与西达本胺片的因果关系。
西达本胺片上市后主动监测研究不良事件报告率见表2。
表2  西达本胺片上市后主动监测研究不良事件报告情况(n=1716)

不良事件	所有级别 例(%)	3/4级 例(%)
各类检查
血液学
中性粒细胞计数降低	798(46.51)	335(19.52)
血小板计数降低	784(45.69)	317(18.47)
血红蛋白降低	607(35.37)	167(9.73)
红细胞计数下降	17(0.99)	10(0.58)
血生化
丙氨酸氨基转移酶升高	122(7.11)	21(1.22)
天门冬氨酸氨基转移酶升高	101(5.89)	22(1.28)
血肌酐升高	32(1.86)	6(0.35)
血胆红素升高	6(0.35)	0(0.00)
血肌酸磷酸激酶升高	3(0.17)	0(0.00)
凝血酶原时间延长	1(0.06)	/
血纤维蛋白原降低	1(0.06)	/
球蛋白降低	1(0.06)	0(0.00)
血葡萄糖升高	1(0.06)	0(0.00)
转氨酶升高	1(0.06)	0(0.00)
心血管检查(不包括酶检查)
心电图QT间期延长	27(1.57)	5(0.29)
射血分数降低	2(0.12)	/
血压降低	3(0.18)	/
心功能检查异常	2(0.12)	/
尿液分析
蛋白尿	34(1.98)	2(0.12)
尿潜血阳性	1(0.06)	/
体检和器官系统状态主题
体重降低	1(0.06)	0(0.00)
全身性系统疾病及给药部分各种反应
乏力	708(41.26)	114(6.64)
发热	178(10.37)	9(0.52)
外周水肿	11(0.64)	0(0.00)
水肿	6(0.35)	3(0.17)
面部水肿	1(0.06)	0(0.00)
倦怠	1(0.06)	0(0.00)
粘膜炎症	1(0.06)	1(0.06)
反应迟缓	1(0.06)	0(0.00)
胃肠系统疾病
恶心	392(22.84)	34(1.98)
呕吐	392(22.84)	34(1.98)
腹泻	177(10.31)	16(0.93)
胃肠动力障碍	5(0.29)	1(0.06)
腹痛	2(0.12)	1(0.06)
口腔溃疡	1(0.06)	/
口腔粘膜炎	1(0.06)	1(0.06)
便秘	1(0.06)	0(0.00)
上腹痛	1(0.06)	0(0.00)
打嗝	1(0.06)	/
代谢及营养性疾病
食欲下降	9(0.52)	1(0.06)
低蛋白血症	2(0.12)	0(0.00)
低钾血症	1(0.06)	0(0.00)
乳酸酸中毒	1(0.06)	1(0.06)
心脏器官疾病
心动过速	58(3.38)	/
心力衰竭	10(0.58)	/
心动过缓	9(0.52)	/
室性心律失常	1(0.06)	0(0.00)
心悸	1(0.06)	0(0.00)
心包积液	1(0.06)	/
感染及侵染类疾病
肺部感染	9(0.52)	2(0.12)
腹部感染	1(0.06)	1(0.06)
尿路感染	1(0.06)	/
真菌感染	1(0.06)	/
皮肤及皮下组织类疾病
皮疹	11(0.64)	0(0.00)
瘙痒症	4(0.23)	0(0.00)
皮肤疼痛	1(0.06)	0(0.00)
皮肤肿块	1(0.06)	0(0.00)
丘疹	1(0.06)	1(0.06)
脱发	1(0.06)	1(0.06)
多毛症	1(0.06)	0(0.00)
各类神经系统疾病
感觉减退	1(0.06)	0(0.00)
温度觉过敏	1(0.06)	/
呼吸系统、胸及纵隔疾病
间质性肺疾病	4(0.23)	1(0.06)
肺部炎症	8(0.47)	1(0.06)
咳嗽	1(0.06)	0(0.00)
胸部不适	2(0.12)	1(0.06)
胸腔积液	1(0.06)	/
肺结核	2(0.12)	/
肺纤维化	1(0.06)	/
血管与淋巴管类疾病
栓塞	28(1.63)	2(0.12)
瘀点	1(0.06)	1(0.06)
弥漫性血管内凝血	1(0.06)	1(0.06)
淋巴结结核	1(0.06)	/
肾脏及泌尿系统疾病
出血性膀胱炎	1(0.06)	1(0.06)
排尿困难	1(0.06)	/
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病
骨痛	1(0.06)	0(0.00)
骨骼肌肉疼痛	1(0.06)	0(0.00)
肝胆系统疾病
肝功能异常	1(0.06)	0(0.00)
精神病类
抑郁	1(0.06)	/
耳及迷路类疾病
听觉减退	1(0.06)	/

乳腺癌
西达本胺片在乳腺癌患者中的安全性数据，主要来源于一项多中心、随机、双盲对照的确证性Ⅲ期临床试验。试验共入组365例激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。试验组接受西达本胺联合依西美坦治疗，西达本胺每周服药两次、每次30mg(6片)，依西美坦每日服药一次、每次25mg。西达本胺与依西美坦联合治疗的平均时间为7.8个周期(范围0-31周期，每周期28天)，治疗时间≥6个周期的患者有135例(55.3%)，治疗时间超过12个周期的患者有61例(25.0%)。对照组接受安慰剂联合依西美坦治疗，安慰剂每周服药两次、每次6片，依西美坦每日服药一次、每次25mg。安慰剂与依西美坦联合治疗的平均时间为6.7个周期(范围1～28周期，每周期28天)，治疗时间≥6个周期的患者有52例(43.0%)，治疗时间超过12个周期的患者有25例(20.7%)。
常见不良反应
在西达本胺片与依西美坦片联合用药方案下(即与任一治疗药物相关)，常见不良反应(发生率≥10%)主要为血液学不良反应，包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低和血红蛋白降低。非血液学常见不良反应主要包括代谢营养类疾病和胃肠系统疾病。表3列出了西达本胺片与依西美坦片联合用药方案下发生率≥10%的不良反应情况。
表3  乳腺癌Ⅲ期临床试验中西达本胺联合依西美坦的常见不良反应(发生率≥10%)

不良反应	西达本胺+依西美坦		安慰剂+依西美坦
	(N=244)		(N=121)
	所有级别 例(%)	3/4级* 例(%)	所有级别 例(%)	3/4级* 例(%)
实验室检查
中性粒细胞计数降低	197(80.74)	119(48.77)	23(19.01)	1(0.83)
白细胞计数降低	193(79.10)	42(17.21)	25(20.66)	1(0.83)
血小板计数降低	181(74.18)	66(27.05)	13(10.74)	2(1.65)
血红蛋白降低	73(29.92)	8(3.28)	16(13.22)	1(0.83)
天门冬氨酸氨基转移酶升高	45(18.44)	0(0.00)	18(14.88)	2(1.65)
丙氨酸氨基转移酶升高	43(17.62)	0(0.00)	15(12.40)	2(1.65)
γ-谷氨酰转移酶升高	35(14.34)	7(2.87)	8(6.61)	1(0.83)
代谢及营养类疾病
高甘油三酯血症	46(18.85)	8(3.28)	12(9.92)	0(0.00)
高血糖症	44(18.03)	1(0.41)	10(8.26)	0(0.00)
低钙血症	41(16.80)	0(0.00)	3(2.48)	0(0.00)
食欲下降	37(15.16)	3(1.23)	7(5.79)	0(0.00)
低钾血症	42(17.21)	10(4.10)	1(0.83)	0(0.00)
胃肠系统疾病
恶心	55(22.54)	1(0.41)	3(2.48)	0(0.00)
腹泻	43(17.62)	3(1.23)	5(4.13)	0(0.00)
呕吐	30(12.30)	1(0.41)	1(0.83)	0(0.00)
全身性疾病及给药部位各种反应
乏力	31(12.70)	1(0.41)	8(6.61)	0(0.00)
*按美国国家癌症研究所(NCI)CTC-AE V4.0标准分级。

西达本胺片与依西美坦片联合用药方案下发生率≥5%且＜10%的不良反应包括：血肌酸磷酸激酶升高(9.4%)、体重降低(9.4%)、头晕(9.4%)、心电图QT间期延长(7.8%)、疲乏(7.8%)、尿路感染(7.4%)、咳嗽(7.4%)、血胆红素升高(7.0%)、低白蛋白血症(7.0%)、发热(5.7%)、血胆固醇升高(5.3%)、血乳酸脱氢酶升高(5.3%)、头痛(5.3%)。
联合用药方案下的血液学不良反应与西达本胺单药已知不良反应相似，大部分患者可以通过对症处理、暂停使用西达本胺或降低西达本胺服药剂量等措施得到控制和继续治疗。有5例因血液学不良反应终止了试验药物治疗，包括3例(1.2%)血小板计数降低和2例(0.8%)中性粒细胞计数降低。无患者出现发热性中性粒细胞降低；无患者因血小板计数降低导致出血。
联合用药方案下的非血液学不良反应与西达本胺和依西美坦已知不良反应特征相似，严重程度以1～2级为主，均可好转或恢复，无后遗症发生。

对西达本胺或其任何成份过敏患者、妊娠期女性患者、严重心功能不全患者【纽约心脏病学会(NYHA)心功能不全分级Ⅳ级】，禁用本品。

一般注意事项
血液学不良反应
服用西达本胺片治疗时，可能会出现血小板计数降低、白细胞计数降低、血红蛋白浓度降低等血液学不良反应。
在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性Ⅱ期临床试验中(n=102)，50.0%患者发生血小板计数降低，37.3%患者发生白细胞计数降低，18.6%患者发生中性粒细胞计数降低，8.8%患者发生血红蛋白浓度降低。其中≥3级的血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低和血红蛋白浓度降低分别为23.5%、12.7%、9.8%和4.9%(详见【不良反应】表1)。
在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，西达本胺与依西美坦联合治疗方案下(n=244)与任一治疗药物相关的血液学不良反应发生率分别为：中性粒细胞计数降低80.7%，白细胞计数降低79.1%，血小板计数降低74.2%，血红蛋白降低29.9%；安慰剂与依西美坦组(n=121)的血液学不良反应发生率分别为：中性粒细胞计数降低19.0%，白细胞计数降低20.7%，血小板计数降低10.7%，血红蛋白降低13.2%。其中≥3级血液学不良反应发生率分别为：西达本胺与依西美坦联合治疗方案下中性粒细胞计数降低48.8%，白细胞计数降低17.2%，血小板计数降低27.1%，血红蛋白降低3.3%；安慰剂与依西美坦组中性粒细胞计数降低0.8%，白细胞计数降低0.8%，血小板计数降低1.7%，血红蛋白降低0.8%(详见【不良反应】表3)。
在服药过程中，建议每周进行一次血常规检查。当出现≥3级血液学不良反应时，应进行对症处理和暂停用药，至少隔天进行一次血常规检查，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后可以恢复用药(详见【用法用量】血液学不良反应的处理和剂量调整)。
肝功能异常
在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性Ⅱ期临床试验中(n=102)，观察到有部分患者出现肝功能检测指标异常，包括γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)升高(6.9%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(5.9%)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(4.9%)、胆红素升高(1.0%)。这些异常多为1～2级，3级异常的情况为γ-GGT升高(2.0%)、ALT升高(1.0%)、AST升高(1.0%)。在上市后主动监测中，观察到有ALT升高(7.1%)、AST升高(5.9%)、血胆红素升高(0.4%)等肝功能检测指标异常，多为1～2级。
在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，西达本胺与依西美坦联合治疗方案下(n=244)与任一治疗药物相关的肝功能检测指标异常，主要包括AST升高(18.4%)、ALT升高(17.6%)、γ-GGT升高(14.3%)、血胆红素升高(7.0%)；其中≥3级的分别为γ-GGT升高(2.9%)、血胆红素升高(0.4%)，其它均为1～2级。在安慰剂与依西美坦组(n=121)中，肝功能检测指标异常包括AST升高(14.9%)、ALT升高(12.4%)、γ-GGT升高(6.6%)、血胆红素升高(2.5%)；其中≥3级的分别为ALT升高(1.7%)、AST升高(1.7%)、γ-GGT升高(0.8%)，其它均为1～2级。
在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST＞正常上限2.5倍，建议暂缓用药，待相关指标降至正常值时再进行首次药物服用。在用药过程中应至少每三周检测一次肝功能相关指标，如果出现≥3级肝功能指标异常，需暂停用药，进行对症治疗，增加肝功能指标检查频率，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平，恢复用药时应减量使用(详见【用法用量】非血液学不良反应的处理和剂量调整)。
目前尚未针对肝功能损伤人群进行研究。中/重度肝功能损伤患者应谨慎服用。
肾功能异常
在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性Ⅱ期临床试验中(n=102)，观察到有部分患者出现1或2级肾功能检测指标异常，包括蛋白尿(4.9%)、尿糖阳性(2.0%)、血肌酐升高(1.0%)，均在1～2周内好转。在上市后主动监测中，观察到血肌酐升高(1.9%)、尿蛋白(2.0%)。
在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，西达本胺与依西美坦联合治疗方案下(n=244)与任一治疗药物相关的肾功能异常主要包括蛋白尿(3.7%)、血肌酐升高(2.1%)，均为1～2级。在安慰剂与依西美坦组(n=121)中，观察到血肌酐升高(2.5%)、蛋白尿(0.8%)，均为1～2级。
建议在用药过程中应至少每三周检测一次肾功能指标，如果某一项肾功能检测指标出现≥3级异常情况，应暂停用药，进行对症处理，增加相关肾功指标检查频率，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平，恢复用药时应减量使用(详见【用法用量】非血液学不良反应的处理和剂量调整)。
目前尚未针对肾功能损伤人群进行研究。中/重度肾功能损伤患者应谨慎服用。
电解质紊乱
在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性Ⅱ期临床试验中(n=102)，观察到低钾血症(4.9%)、低钙血症(2.0%)，均为1～2级。
在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，西达本胺与依西美坦联合治疗方案下(n=244)与任一治疗药物相关的电解质紊乱包括低钾血症(17.2%)，4.1%为3级，其余均为1～2级；低钙血症(16.8%)，均为1～2级。安慰剂与依西美坦组(n=121)中低钙血症2.5%(均为1～2级)、低钾血症0.8%(1级)。
建议在用药过程中应关注电解质水平，定期检测。出现≥3级异常时应暂停用药，对症处理，增加电解质检测频率，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平可恢复用药(详见【用法用量】非血液学不良反应的处理和剂量调整)。
特别注意事项
心源性猝死
在西达本胺片单药治疗PTCL关键性Ⅱ期临床试验中，1例患者发生猝死，120现场考虑为心源性。该例患者为NK/T鼻型，经多程放疗和化疗后复发，服用本品三次，其猝死与西达本胺用药的关系无法判断。在本品用药过程中，应定期进行心脏安全性相关指标监测，包括但不仅限于心电图和心脏超声检查等。
QTc间期延长
在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性Ⅱ期临床试验中(n=102)中，观察到部分患者有QTc间期延长(12.7%)，多为1～2级，1例(1.0%)为3级，偶发，不伴有临床症状，大多数QTc异常患者在结束西达本胺治疗时可恢复到正常值范围。在上市后主动监测中，观察到QTc间期延长的患者比例为1.6%。在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，西达本胺与依西美坦联合治疗方案下(n=244)有7.8%患者观察到QTc间期延长，均为1～2级。在安慰剂与依西美坦组(n=121)中，3.3%患者QTc间期延长，均为1～2级。
本品在美国开展的一项Ⅰ期临床研究中，使用浓度-QTcF(concentration-QTcF，CQT)模型评价西达本胺对QTc间期的作用，在服药剂量为20mg～40mg下，所观察的14例肿瘤患者均为QTcF＜450ms，ΔQTcF均≤30ms。CQT模型分析显示，西达本胺片在20～40mg单剂量下，无延长QTcF间期作用。
与本品作用机制相似的药物已有导致严重QTc间期延长的报道，建议在首次服用本品前，如果血钾、血钙或血镁检查指标异常，则应在相关指标恢复至正常后方可用药。在本品用药过程中，建议每3周进行一次心电图和电解质检查。如出现QTc＞500ms，应暂停用药，增加心电图检查频率，待异常缓解或排除后，恢复用药应减量(详见【用法用量】非血液学不良反应的处理和剂量调整)。对于有QTc间期延长病史、先天性QT延长综合征患者、正在服用抗心律失常药物或者其它可能延长QTc药物的患者，应慎用本品，或咨询心脏专科医生的意见后用药。
心包积液
在PTCL关键性Ⅱ期临床试验和探索性Ⅱ期临床试验共计102例患者中，共观察到8例(7.8%)患者出现少量或极少量心包积液，不伴有临床症状。在上市后主动监测中，心包积液事件罕见。在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，未观察到与治疗药物相关的心包积液事件发生。与本品作用机制相似的药物已有导致严重心包积液的报道，建议在本品用药过程中，每6周进行一次心脏超声检查以便对心包积液情况进行监测。如出现较严重的异常，应暂停用药，增加心脏超声检查频率，待异常缓解或排除，并咨询心脏专科医生的意见后用药。恢复用药应进行减量处理(详见【用法用量】非血液学不良反应的处理和剂量调整)。
感染
在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性Ⅱ期临床试验中(n=102)，13.7%患者出现感染相关的不良事件，其中肺部感染4.9%，包括1例3级肺部感染。另有3.9%患者观察到呼吸道感染。在西达本胺上市后主动监测中，1.0%患者报告了肺部感染或肺炎，腹部感染、尿路感染和真菌感染各1例(0.06%)患者。
在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，西达本胺与依西美坦联合治疗方案下(n=244)与任一治疗药物治疗相关的感染事件发生率为14.8%，主要包括尿路感染(7.4%)、上呼吸道感染(2.5%)、感染性肺炎(1.2%)。在安慰剂与依西美坦组(n=121)中治疗相关的感染事件发生率为4.1%，主要包括上呼吸道感染(2.5%)、感染性肺炎(0.8%)。
目前尚不完全明确感染与本品治疗之间的关系。在本品用药过程中，应注意是否出现发热或呼吸道、泌尿道、皮肤等各系统感染症状，如有症状应尽快进行相应检查和对症治疗。
血栓
在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性Ⅱ期临床试验中(n=102)，有1例患者(1.2%)发生1级静脉血栓不良事件。在西达本胺上市后主动监测中，1.6%患者报告了血栓，与本品的相关性无法判定。在乳腺癌Ⅲ期临床试验中，西达本胺与依西美坦联合治疗方案下(n=244)与任一治疗药物治疗相关的血栓事件发生率为0.8%。目前尚不明确静脉血栓与服用本品的关系。与本品作用机制相似的药物已有导致血栓栓塞事件的报道，建议在本品用药过程中，注意血栓发生的可能。如出现血栓相关症状或体征，应及时诊断和治疗，医生可根据综合情况，做出继续服用或停用本品的决定。对于有活动性出血、咳血、咯血或新发血栓性疾病的患者，应避免使用本品。在本品治疗期间避免同时使用对凝血功能有影响的药物。
男性生殖影响
动物试验结果显示，西达本胺可导致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能会对男性生殖能力产生一定影响。男性患者在接受本药治疗期间及治疗后3个月内，应避免生育计划。

妊娠
尚未进行西达本胺片用于妊娠妇女的研究。大鼠生殖毒性试验结果显示，在约相当于2倍的人体给药剂量下，西达本胺对怀孕雌鼠具有一定的母体毒性，并可导致胎仔发育迟缓，内脏及骨骼变异率升高，死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形，提示西达本胺对动物胚胎的发育存在毒性作用。
妊娠期间禁止服用西达本胺片。如果患者在妊娠期间服用了本品，或者在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受西达本胺片治疗期间避免怀孕。
哺乳期妇女
本品是否经人乳汁分泌尚不确定。建议哺乳期妇女在接受本品治疗时停止哺乳。

目前尚未在18岁以下患者中进行西达本胺片的有效性和安全性研究，故不推荐使用。

对33例T细胞淋巴瘤患者的药代动力学研究结果显示，本品在老年患者(≥65岁)中有药物达峰时间缩短、消除半衰期延长、吸收峰浓度和暴露量增加的趋势，但无统计学上的差异。群体药代动力学分析提示，年龄对西达本胺的药代行为无显著性影响。医生可根据老年患者的综合情况，指导患者用药或进行剂量调整。

体外研究显示西达本胺对人肝微粒体CYP450酶各主要亚型均无明显的直接抑制作用。对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC₅₀值均大于30μM，对CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4(睾酮作为底物)和CYP3A4(咪达唑仑作为底物)的直接抑制作用IC50值分别为4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品临床推荐剂量下的稳态峰浓度(0.14μM)。
体外采用人肝细胞进行CYP450酶诱导试验结果显示，在0.1μM浓度下，西达本胺对肝细胞CYP3A4和CYP1A2均无诱导作用。在0.5和3μM浓度下，对CYP1A2的诱导作用分别约为阳性对照的30.2～41.7%和67.74～84.9%，对CYP3A4无影响。
在本品联合紫杉醇和卡铂以非小细胞肺癌为适应症的Ⅰb期临床研究中观察到，西达本胺对紫杉醇(CYP3A4的底物)的体内药代动力学参数无明显影响，紫杉醇或卡铂对西达本胺的体内动力学参数也无明显影响。
西达本胺和依西美坦单次联合用药的药代动力学研究以及Ⅲ期临床试验两药联合多次给药的药代动力学研究结果显示，西达本胺对依西美坦的体内暴露水平基本无影响，而联合依西美坦后，西达本胺在受试者体内暴露水平有所增加，这可能与西达本胺本身即存在多次给药蓄积以及试验未设计清洗期等因素相关。

目前尚不清楚过量服用西达本胺可能产生的症状，也没有针对过量服用西达本胺的特异治疗方法。在本品I期临床研究中，部分患者服用西达本胺的最高剂量可达到50mg/次，每周3次，连续服药4周停2周，在此剂量下观察到的不良反应主要为血液学不良反应和3度呕吐、腹泻。
如果过量服用西达本胺，应由专业医生进行包括洗胃等的对症治疗和支持治疗。

外周T细胞淋巴瘤
共开展了两项西达本胺片单药治疗复发或难治性PTCL的临床试验，包括一项探索性、单臂、开放、多中心、Ⅱ期试验和一项关键性、单臂、开放、多中心、Ⅱ期试验。
在探索性Ⅱ期临床试验中，共入组了19例PTCL患者，分为两组，其中一组患者(N=9)每次服药30mg，另一组患者(N=10)每次服药50mg。两组患者均接受每周服药两次、服药两周后停药一周的给药方案，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应为止。试验的主要疗效指标为客观缓解率(ORR)。缓解包括完全缓解(CR)、未确定的完全缓解(CRu)和部分缓解(PR)。采用NCCN2008版推荐的国际工作组制定的非霍奇金淋巴瘤疗效评定标准(International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkin's lymphoma,IWC)进行疗效评价，每6周一次，以研究者评价结果为准。
在关键性Ⅱ期临床试验中，共入组了83例PTCL患者，全部接受每次30mg、每周两次的西达本胺片单药治疗，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应为止。在入组的患者中，有79例的病理诊断符合入选标准，进行疗效评价。试验的主要疗效指标为ORR。缓解包括CR、CRu和PR。疗效评价每6周进行一次，主要依据IWC标准对淋巴结及器官病灶进行评价。同时增加了皮肤病灶评价，选择6个最大皮肤病灶，按最大垂直径乘积之和(SPD)进行评估，最终结合淋巴结及器官病灶和皮肤病灶进行综合评价。主要疗效指标ORR分别进行研究者评价和独立专家委员会评价，以独立审核结果为准。
表4和表5分别列出了PTCL探索性Ⅱ期试验和关键性Ⅱ期试验的基线特征以及主要疗效结果。
表4  PTCLⅡ期临床试验患者基线特征

项目	探索性Ⅱ期试验		关键性Ⅱ期试验 (N=79)
	30mg(N=9)	50mg(N=10)
性别，n(%)
男	6(66.7)	8(80.0)	53(67.1)
女	3(33.3)	2(20.0)	26(32.9)
年龄(岁)
中位数(范围)	53(38-77)	52(29-71)	53(20-77)
ECOG评分，n(%)
0	8(88.9)	3(30.0)	28(35.4)
1	1(11.1)	7(70.0)	50(63.3)
2	0(0.0)	0(0.0)	1(1.3)
距首次疾病确诊时间(年)
中位数(范围)	1.5(0.2-8.1)	1.1(0.2-2.5)	1.1(0.1-9.1)
PTCL亚型，n(%)
PTCL-非特指型	9(100.0)	10(100.0)	23(29.1)
NK/T细胞淋巴瘤，鼻型	0(0.0)	0(0.0)	16(20.3)
间变性大细胞淋巴瘤	0(0.0)	0(0.0)	16(20.3)
血管免疫母T细胞淋巴瘤	0(0.0)	0(0.0)	9(11.4)
其它	0(0.0)	0(0.0)	15(19.0)
既往化疗方案数(个)
中位数(范围)	3(2-5)	2(1-6)	3(1-9)

表5  PTCLⅡ期临床试验疗效结果

项目	探索性Ⅱ期试验		关键性Ⅱ期试验
	30mg (N=9)	50mg (N=10)	研究者 (N=79)	独立审核 (N=79)
缓解率，n(%)
CR	1(11.1)	1(10.0)	8(10.1)	7(8.9)
CRu	0(0.0)	1(10.0)	3(3.8)	4(5.1)
PR	0(0.0)	1(10.0)	12(15.2)	11(13.9)
ORR(CR+CRu+PR)	1(11.1)	3(30.0)	23(29.1)	22(27.8)
95%置信区间	0.3-48.2	6.7-65.2	19.4-40.4	18.3-39.0
缓解持续时间(月)
中位数 范围	58.7 (58.7+)#	14.5 (8.5-57.4+)#	9.9 (1.1+-40.8+)#	*
95%置信区间	/	4.9-24.1	3.7-16.1

注：#：“+”表示数据为删失数据，即统计时尚未达到终点事件(统计数据截止至2014年6月)。
*：指标未经独立审核。
总生存期
西达本胺关键性Ⅱ期临床试验的患者长期生存获益随访结果显示，本品单药治疗复发或难治PTCL的中位总生存时间(OS)为21.4月(0.3～61.8月)。
对接受西达本胺上市后治疗的1064例复发或难治PTCL患者进行了总生存期随访，中位OS为13.1月(95%CI,11.3～18.4月)。
本品治疗PTCL适应症是按照有条件批准程序获准注册上市，这意味着生产企业后续需提供进一步的临床研究数据，包括长期生存获益的证据以及与标准化疗比较的随机对照研究结果。国家食品药品监督管理总局将每年对更新的研究信息进行评价，并将必要的更新信息纳入说明书中。
乳腺癌
乳腺癌Ⅲ期临床试验为多中心、随机、双盲、西达本胺片联合依西美坦片与安慰剂联合依西美坦片对照的临床研究。入选人群为年龄18～75岁的绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性、经既往内分泌(辅助或解救)治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。体力状况评分(ECOG评分)0分或1分，具有可测量病灶或单纯骨转移病灶。以2:1随机至西达本胺联合依西美坦组和安慰剂联合依西美坦组，分层因素为是否存在内脏转移。依西美坦25mg每日一次联合安慰剂/西达本胺30mg每周两次，至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。依据实体瘤RECIST1.1版(2009年)标准进行疗效评价。主要终点指标为研究者评价无进展生存期(PFS)，次要终点指标包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和临床获益率(CBR)。共随机入组365例患者，西达本胺联合依西美坦组(试验组)和安慰剂联合依西美坦组(对照组)各入组244例和121例。
主要终点疗效结果：至2018年3月9日数据截止日，试验组和对照组的中位PFS分别为7.4(95%CI,5.5～9.2)月和3.8(95%CI,3.7～5.5)月(HR=0.755；95%CI,0.582～0.978；P=0.0336)。独立专家委员会评估结果：试验组和对照组的中位PFS分别为9.2(95%CI,7.2～10.9)月和3.8(95%CI,3.6～7.4)月(HR=0.713；95%CI,0.532～0.956；P=0.0240)。
次要终点疗效结果：客观缓解率(ORR)：试验组为18.4%，对照组为9.1%，具有显著差异(P=0.026)。中位缓解持续时间：试验组为12.9个月，对照组因事件比例低，目前无法评估。临床获益率：试验组与对照组分别为46.7%和35.5%，具有统计学显著差异(P=0.034)。截止至2018年3月9日，试验尚有263例受试者有待OS结果观察，当前无法获取准确的OS数据分析结果。
受试者基线特征和主要疗效结果分别见表6、表7。
表6  乳腺癌Ⅲ期临床试验受试者基线特征(全分析集)

基线特征	西达本胺+依西美坦 (N=244)	安慰剂+依西美坦 (N=121)
中位年龄(最小值,最大值)	54.5(29，75)	55.0(27，75)
ECOG评分，n(%)
0	95(38.9)	38(31.4)
1	149(61.1)	83(68.6)
入组时疾病分期,n(%)
Ⅲ	3(1.2)	0(0.0)
Ⅳ	241(98.8)	121(100)
具有可测量病灶，n(%)	193(79.1)	96(79.3)
内脏转移，n(%)	138(56.6)	62(51.2)
肝	70(28.7)	32(26.4)
肺	86(35.2)	36(29.8)
肝和肺	19(7.8)	6(5.0)
单纯骨转移，n(%)	52(21.3)	26(21.5)
既往治疗方案数，n(%)
1	12(4.9)	7(5.8)
2	93(38.1)	41(33.9)
3	87(35.7)	45(37.2)
4	51(20.9)	28(23.1)
5	1(0.4)	0(0.0)
既往内分泌治疗方案数，n(%)
1	148(60.7)	66(54.6)
2	87(35.7)	52(43.0)
3	9(3.7)	3(2.5)
既往解救治疗，n(%)
内分泌治疗	115(47.1)	59(48.8)
化疗	69(28.3)	41(33.9)

表7  乳腺癌Ⅲ期临床试验主要疗效结果(全分析集)

变量	西达本胺+依西美坦 (N=244)	安慰剂+依西美坦 (N=121)	P value	Hazard ratio (95%CI)
PFS	244	121
事件数，n(%)	162(66.4)	90(74.4)	0.03	0.75(0.58,0.98)
中位值(月)	7.4	3.8
95%CI	5.5-9.2	3.7-5.5
PFS(内脏转移)	138	64
事件数，n(%)	100(72.5)	53(82.8)	0.03	0.70(0.50,0.97)
中位值(月)	5.5	2
95%CI	3.7-7.4	1.9-3.7
PFS(无内脏转移)	106	57
事件数，n(%)	62(58.5)	37(64.9)	0.5	0.87(0.58,1.31)
中位值(月)	9.4	5.6
95%CI	7.3-11.0	3.9-11.0
ORR，n(%)	45(18.4)	11(9.1)	0.03
CR	1(0.4)	0
PR	44(18.0)	11(9.1)
CBR，n(%)	114(46.7)	43(35.5)	0.03
PFS：无进展生存期，ORR：客观缓解率，CR：完全缓解，PR：部分缓解，CBR：临床获益率。

药理毒理
药理作用
西达本胺为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase，HDAC)亚型选择性抑制剂，主要针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过选择性抑制相关HDAC亚型，产生针对多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)，进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用。与抗雌激素治疗药物具有抑制肿瘤生长的协同作用。西达本胺还通过表观遗传调控机制，诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化(EMT)，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。
毒理研究
一般毒性：西达本胺单次给药毒性试验研究结果显示，小鼠经口给药的最大耐受剂量(MTD)大于5g/kg，犬单次经口给药的最高非致死剂量为0.25g/kg。
SD大鼠经口给予西达本胺(1.5、4.5、13.5mg/kg)6个月(4个给药周期，恢复期4周)，Beagle犬经口给予西达本胺(0.5、1.5、4.5mg/kg)6个月(4个给药周期，恢复期4周)，至少在一种动物种属出现了胃肠道反应、白细胞系数量降低、眼白内障似病理改变、心电图ST段延长、血糖水平升高及肝细胞糖原储积减少等毒性反应。在中、高剂量给药(即高于人体实际的药物暴露量)的动物中，还出现红细胞系降低、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、脾及胸腺萎缩、心肌灶性坏死及炎细胞浸润、胃肠道淤血与出血、睾丸精原细胞及卵巢卵母细胞的发育与成熟过程受损、慢性前列腺炎、膀胱浆膜层慢性炎细胞浸润及间质性肾炎等毒性反应。在停药一个月后，除大鼠间质性肾炎外，以上所有异常改变均可以得到恢复。在比格犬中的无明显毒性作用剂量(NOAEL)为0.5mg/kg，相当于70kg重的人体每次服用20mg的剂量。大鼠试验未获得NOAEL。
遗传毒性：西达本胺在微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿类动物微核试验中，未显示遗传毒性作用。
生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠经口给予西达本胺，可导致雄鼠精子密度降低，其它生殖关联指标未见明显异常；西达本胺对雌鼠的体重、摄食量、妊娠率、胎盘子宫重、黄体数、着床腺数、活胎数、死胎数、吸收胎数、着床前死亡率及着床后死亡率等各项生殖关联指标均未见明显异常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究结果显示，4.5、13.5mg/kg组有母体毒性，表现为孕鼠体重及摄食量降低，13.5mg/kg组可见胚胎胎仔毒性，表现为发育迟缓，内脏及骨骼变异率升高，且个别动物见死胎数、着床后丢失率升高及胎仔外观畸形。1.5mg/kg组不会对孕鼠、胚胎及胎仔发育有影响，为NOAEL水平，该剂量约为人体剂量每次剂量(30mg)的1/2，提示本品在肿瘤患者长期用药对可能受孕人群有毒性风险。
致癌性：目前尚未开展致癌性试验。

吸收
在33例T细胞淋巴瘤患者中对西达本胺的药代动力学特征进行了研究分析。单次餐后口服30mg西达本胺片后，体内达峰时间(T_max)平均约为4小时，血浆药物峰浓度(C_max)平均约为60ng/mL，药时曲线下面积(AUC_0-t)平均约为660ng×h/mL，终末消除半衰期(t_{1/2_z})平均约为17小时。表8显示了33例患者餐后单次口服西达本胺片30mg后的平均药代动力学参数情况。
表8  西达本胺片单次餐后服药的药代动力学参数

	Tmaxh	Cmaxng/mL	AUC0-tng×h/mL	AUC0-∞ng×h/mL	MRT0-th	t1/2_z h	Vd/F L	CL/F L/h
平均值	3.9	59.6	658.5	765.8	14.9	16.7	1210.0	53.0
标准差	3.5	47.0	383.9	435.1	5.4	8.4	832.1	39.9

在19例T细胞淋巴瘤患者中，对连续多次口服30mg西达本胺片的药代动力学行为进行了研究评价。与单次服药相比，第8次服药后的AUC_0-t值平均升高1.8倍，两者差异具有统计学意义(p＜0.01)。连续多次服药后本品在体内暴露量的增加与药物疗效和/或安全性的关系，目前尚不明确。
在21例晚期实体瘤和淋巴瘤患者中对不同剂量西达本胺片口服的药代动力学特征进行了研究分析。患者单次餐后口服25、32.5和50mg(剂量比1：1.3：2)西达本胺片后，AUC_0-t值分别为809±390，828±509和1120±438ng×h/mL(1：1.0：1.4)，提示西达本胺片的体内暴露量随服药剂量的增加呈现非等比增加关系，可能具有剂量饱和趋势。
未进行西达本胺片的绝对生物利用度研究。
对7例T细胞淋巴瘤患者进行了食物影响的药代动力学研究。结果显示，进食标准餐(麦当劳早餐全餐一份，含2块麦松饼、1块脆薯饼、1块猪柳和1份炒鸡蛋，总热量约600千卡)30分钟后口服30mg西达本胺片，其平均血浆暴露量高于空腹服用相同剂量患者的2.3倍。临床试验中观察到，餐后服用本品可能有助于缓解部分患者因药物对胃肠道刺激所引起的潜在不适症状。推荐餐后30分钟服用本品。
研究中观察到，西达本胺片的药代动力学参数在不同患者中存在着一定差异。随着患者年龄的增加，具有药物在体内达峰时间缩短、吸收峰浓度提高的趋势；在相同服药剂量下，男性患者的平均药物暴露量(单位AUC_last值)约为女性患者的80%。目前尚不明确造成这些差异的原因及其与疗效和安全性的关系，建议医生在治疗中结合疗效和安全性的评价，考虑到本品药代动力学的潜在个体差异，指导患者用药。
分布
本品在人体内具有较大的表观分布容积(Vd/F)，提示药物在体内具有较为广泛的分布。体外研究结果表明，在20～150ng/mL浓度范围，西达本胺与人血浆蛋白结合率为89.1～99.3%。
代谢和清除
应用核磁共振(¹⁹F NMR)和液质联用(LC-MS/MS)分析方法，对4例T细胞淋巴瘤患者口服西达本胺片后的体内生物转化和物质平衡进行了研究。
不同患者单次口服30mg西达本胺片后的药物排出量及排出途径相似，服药后168小时(7天)尿液和粪便中西达本胺的总排泄量占服药量的80.2%±9.5%，绝大部分的排出集中于前72小时。药物吸收后大部分经过肾脏由尿液排出体外，占总服药量的67.6%±12.7%，粪便排出占总服药量的12.6%±7.7%。西达本胺原形药的排出占总服药量的37.6%±9.2%，约占尿液排泄量的39.4%；粪便中绝大部分为原形药，约占粪便总排出量的86.9%。
西达本胺在人体尿液和粪便中除原形药外，共发现5个主要代谢产物，代谢途径主要有两种，分别为不同位置的单氧化和酰胺键水解。
特殊人群
肝功能损害患者
目前尚无西达本胺对肝功能损害患者的临床试验数据。动物研究和人体外研究显示，肝脏是西达本胺清除的主要途径之一。群体药代动力学研究分析结果显示，轻度肝功能损害不会显著影响西达本胺片的体内药物动力学行为。目前尚缺乏西达本胺对中、重度肝功能损害患者药代动力学影响的评估，建议相关患者谨慎服用本品。
肾功能损害患者
目前尚无西达本胺对肾功能损害患者的临床试验数据。群体药物动力学研究分析结果显示，与肾功能指标正常患者相比，西达本胺在肾功能指标轻度异常患者中无显著性差异，目前尚缺乏西达本胺对中、重度肾功能损害患者药代动力学影响的评估，建议相关患者谨慎服用本品。

遮光，密封，25℃以下保存。

双铝泡罩包装，12片/板；1板/盒、2板/盒。

36个月。

YBH04382014

国药准字H20140129

【上市许可持有人】
持有人名称：深圳微芯生物科技股份有限公司
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邮政编码：518122
电话号码：0755-84533320
传真号码：0755-84533306

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对西达本胺片说明书【不良反应】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、西达本胺片生产企业应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照西达本胺片说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年9月16日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
西达本胺片生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读西达本胺片说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：西达本胺片说明书修订要求 附件
西达本胺片说明书修订要求
一、【不良反应】
【不良反应】项增加以下内容：
上市后监测到心力衰竭和间质性肺炎的不良事件报告，发生率不明，相关性尚无法排除。
二、【注意事项】
【注意事项】的“特别注意事项”下增加以下内容：
上市后监测到心力衰竭和间质性肺炎的不良事件报告，发生率不明，相关性尚无法排除。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）