雷奈酸锶干混悬剂

核准日期：2008-06-16
修改日期：2009-01-23，2009-05-27，2009-12-21，2010-03-19，2011-03-23，2011-06-01，2011-11-10，2012-07-26，2013-05-09，2013-07-08

主要组成成分化学名称：雷奈酸锶，5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐。
化学结构式：

分子式：C₁₂H₆N₂O₈S,Sr₂
分子量：513.5

本品为黄色粉末。

治疗绝经后妇女的严重骨质疏松症，用于因禁忌症或不耐受等原因而无法使用其他已批准的骨质疏松治疗药物，且存在高骨折风险的患者。在绝经后妇女中，本品可降低椎体和髋部骨折的风险。
应基于个体化的全面风险评估决定是否给予患者雷奈酸锶治疗(详见【禁忌】和【注意事项】)。

2g(以C₁₂H₆N₂O₈S,Sr₂计)

只有具备骨质疏松症治疗经验的医师才能开始雷奈酸锶的治疗。
剂量
推荐剂量是每日口服一次，一次一袋(2克)。
因为所治疗疾病的性质，雷奈酸锶应当长期使用。
食物、牛奶和奶制品能够降低雷奈酸锶的吸收，本品应当在两餐之间服用。因为吸收较慢，本品应当在睡前服用，最好在进食2小时之后(详见【药物相互作用】和【药代动力学】)。
使用雷奈酸锶治疗的患者，如果饮食摄入不足，应当补充维生素D和钙。
老年患者
雷奈酸锶的疗效和安全性已经在很大的年龄范围内的绝经后骨质疏松症妇女中得到证实(入选时的年龄高达100岁)。不需要根据年龄来调整剂量。
肾功能损害的患者
对于重度肾功能损害(肌酐清除率低于30ml/min)的患者，不建议使用雷奈酸锶(详见【注意事项】和【药代动力学】)。轻度至中度肾功能损害(肌酐清除率30-70ml/min)的患者，不需要调整剂量(详见【注意事项】和【药代动力学】)。
肝功能损害的患者
肝功能损害的患者不需要调整剂量(见【药代动力学】)。
药品服用方法
口服。
药袋里的颗粒必须在水杯里制成混悬液后服用，用水量不少于30ml(约为普通水杯的三分之一)。虽然临床研究使用中已经证明雷奈酸锶在制成混悬液后的稳定性长达24小时，但是一旦制成混悬液应当立即服用。

安全性特征摘要
有将近8000名受试者参加了关于本品的临床研究。在Ⅲ期临床研究中，绝经后妇女接受雷奈酸锶2克/日(n=3352)或安慰剂(n=3317)长达60个月，长期治疗的安全性得到评估。患者入选时的平均年龄是75岁，23%的患者入选时的年龄在80-100岁。
在绝经后骨质疏松患者中进行的随机安慰剂对照试验的合并分析中，最常见的不良反应包括恶心和腹泻，一般发生在治疗开始时，之后组间无明显差别。停药的主要原因是恶心。
无论患者在入选时的年龄小于或大于80岁，在不良反应的性质方面治疗组之间没有差别。
不良反应列表
在临床研究中和/或雷奈酸锶上市后使用中报道了以下不良反应。
不良反应采用下列方法表示并在下面列出：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；不常见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；非常罕见(＜1/10,000)；未知(从现有资料中很难估计)。

系统器官分类	发生频率	不良反应
血液和淋巴疾病	不常见	淋巴结病(与皮肤超敏反应相关)
	罕见	骨髓衰竭# 嗜酸性粒细胞增多(与皮肤超敏反应相关)
代谢和营养疾病	常见	高胆固醇血症
精神疾病	常见	失眠
	不常见	意识模糊
神经系统疾病	常见	头痛 意识障碍 记忆力丧失 头晕 感觉异常
	不常见	癫痫发作
耳和迷路疾病	常见	眩晕
心脏疾病	常见	心肌梗死
血管疾病	常见	静脉血栓栓塞(VTE)
呼吸器官，胸廓和纵隔疾病	常见	支气管高反应性
胃肠道疾病	常见	恶心 腹泻和稀便 呕吐 腹痛 胃肠道疼痛 胃食管反流 消化不良 便秘 肠胃胀气
	不常见	口腔粘膜刺激(口腔炎和/或口腔溃疡) 口干
肝胆疾病	常见	肝炎
	不常见	血清转氨酶升高(与皮肤超敏反应相关)
皮肤和皮下组织疾病	非常常见	皮肤超敏反应(皮疹、瘙痒、风疹、水肿)§
	常见	湿疹
	不常见	皮炎 脱发
	罕见	嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应(DRESS)(见【注意事项】)#
	非常罕见	严重的皮肤不良反应(SCARs)：Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症*(见【注意事项】)#
肌肉骨骼和结缔组织疾病	非常常见	肌肉骨骼痛(肌肉痉挛、肌痛、骨痛、关节痛和肢端痛)§
全身性疾病和给药部位情况	常见	外周水肿
	不常见	发热(与皮肤超敏反应相关) 乏力
检查	常见	血肌酸磷酸激酶(CPK)升高a

^§ 临床试验中，药物组和安慰剂组的发生频率类似
^* 在亚洲国家报告为罕见
^# 对于临床试验中未观察到的不良反应，95%置信区间的上限不高于3/X，X代表所有相关临床试验和研究的总样本量。
^a 肌肉骨骼部分＞正常值上限的3倍。多数病例在未改变治疗的情况下，这些值自行转为正常。
特定不良反应的描述
静脉血栓栓塞
在Ⅲ期临床研究中，使用雷奈酸锶治疗的患者与服用安慰剂的患者相比，5年中静脉血栓栓塞的年发生率大约是0.7%，相对危险性是1.4(95%CI=[1.0;2.0])(见【注意事项】)。
心肌梗死
汇总绝经后骨质疏松症患者的随机、安慰剂对照研究，与安慰剂组相比，雷奈酸锶治疗组中心肌梗死显著增加(1.7%比1.1%)，相对危险度为1.6(95%CI＝[1.07，2.38])。
疑似不良反应的报告
报告本品上市后的疑似不良反应很重要。以此保障对本品的获益风险比进行持续监测。任何疑似不良反应，医护人员均应通过国家不良反应报告系统上报。

-对活性成分和任何赋形剂成分过敏者禁用。
-目前或既往有静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)的患者，包括深静脉血栓和肺栓塞。
-因术后恢复或长期卧床所致的暂时性或永久性制动。
-已确诊的目前或既往有缺血性心脏病、外周动脉疾病和/或脑血管疾病。
-高血压控制不佳。

心脏缺血事件
汇总绝经后骨质疏松症患者的随机安慰剂对照研究发现，与安慰剂组相比，雷奈酸锶治疗组患者中的心肌梗死发生显著增加(见【不良反应】)。
治疗开始前应该评估患者的心血管风险。
只有慎重考虑之后，才可以对存在显著心血管事件风险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟)的患者使用雷奈酸锶进行治疗(见【禁忌】和【不良反应】)。
治疗期间，应该定期监测这些心血管风险因素，通常为每隔6-12个月。
如果患者出现缺血性心脏病、外周动脉疾病、脑血管疾病或高血压控制不佳，应停止治疗(见【禁忌】)。
静脉血栓栓塞
在Ⅲ期安慰剂对照研究中，雷奈酸锶的治疗与静脉血栓栓塞(VTE)包括肺栓塞的年发生率升高有关(详见【不良反应】)。尚不清楚其中的原因。有VTE既往史的患者禁用本品(详见【禁忌】)，有VTE风险的患者应谨慎使用本品。
对于年龄超过80岁且存在VTE风险的患者，应重新评估是否有必要继续使用雷奈酸锶治疗。
当出现导致制动的疾病或情况时，应尽快停止使用本品(详见【禁忌】)，并采取充分的预防措施。直至原发病缓解，患者行动能力完全恢复时方可重新使用本品。当发生VTE时，应停止使用本品。
在肾功能损害的患者中的使用
由于缺乏雷奈酸锶治疗重度肾功能损害患者的骨安全性方面的资料，不建议本品用于肌酐清除率小于30ml/min的患者(详见【药代动力学】)。依照临床实践，有慢性肾功能损害的患者应定期监测肾功能。可能进展成重度肾功能损害的患者能否继续使用本品，应当结合实际情况考虑。
皮肤反应
在本品使用中报告有危及生命的皮肤反应：Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic epidermal necrolysis,TEN)和伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)。
应告知患者可能出现的症状和体征，并严密监测皮肤反应。SJS或TEN在治疗最初几周的发生风险最高，DRESS通常在第3-6周出现。
如果出现SJS、TEN(如常伴有水疱或黏膜损害的进展性皮疹)或DRESS(如皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多和全身症状(如腺体疾病、肝炎、间质性肾炎、间质性肺病))的症状体征，应立即停止使用本品。
出现Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)或伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)时，尽早诊断和尽快停用可疑药物有利于控制上述不良事件。停药越早则预后越好。大多数情况下，停用本品并接受必要的皮质激素治疗后，DRESS的预后良好。恢复过程可能缓慢，并且有停用皮质激素治疗后复发的报告。
如果患者在使用本品时出现SJS、TEN或DRESS，则在任何时候均不能再次使用本品。
虽然仍为罕见，在亚洲人群中发生包括皮疹、Stevens-Johnson综合征(SJS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN)超敏反应的发生率较高。
与实验室检查相互作用
锶干扰对血和尿钙浓度的比色法测定。因此在医疗工作中应当使用诱导耦合等离子体原子发射光谱法或原子吸收光谱法以确保精确地测定血和尿钙浓度。
赋形剂
本品含有阿司帕坦，是苯丙氨酸的一种原料，可能对高苯丙氨酸血症的人群有害。
对驾驶机动车和操纵机器能力的影响
雷奈酸锶对驾驶机动车和操作机器能力没有影响或影响可以忽略不计。

妊娠
本品仅用于绝经后妇女。没有关于雷奈酸锶用于妊娠妇女的资料。
在动物试验中，妊娠期使用大剂量雷奈酸锶治疗大鼠和兔子的下一代中观察到可逆性的骨作用(详见毒理研究)。如果本品在妊娠期无意中服用，必须立即停药。
哺乳
理化数据显示雷奈酸锶可以分泌至乳汁中。哺乳期妇女禁用雷奈酸锶。
生育
在动物研究中未观察到对雄性和雌性动物生育能力的影响。

本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确立，缺少临床数据。

参见【用法用量】及【药代动力学】。

食物、牛奶和奶制品，以及含有钙的药品降低雷奈酸锶生物利用度达60-70%。因此，服用本品和上述食品或药品时应当至少间隔2小时(详见【用法用量】和【药代动力学】)。
由于二价阳离子能够与口服的四环素(如强力霉素)和喹诺酮类抗生素(如环丙沙星)在胃肠道形成复合物，从而减少它们的吸收，因此不推荐雷奈酸锶与这些药品同时服用。为谨慎起见，在服用四环素或喹诺酮类抗生素时，应当暂时停用雷奈酸锶。
药物相互作用的体内临床研究显示氢氧化铝和氢氧化镁在服用雷奈酸锶之前2小时服用或与雷奈酸锶同时服用，雷奈酸锶的吸收稍有降低(AUC降低20-25%)，但是当在服用雷奈酸锶之后2小时服用抗酸剂，吸收几乎未受影响。因此最好在服用雷奈酸锶2小时后再服用抗酸剂。但是，由于建议雷奈酸锶睡前服用而使得所推荐服药方法不能实行时，同时服用仍然可以接受。
未观察到与口服维生素D的药物相互作用。
在临床研究中服用雷奈酸锶的目标人群在同时服用其他常用药物时，未发现临床药物相互作用的证据或血锶水平相应升高的证据。包括：非甾体类抗炎药物(包括乙酰水杨酸)、苯胺类(如扑热息痛)、H₂阻滞剂和质子泵抑制剂、利尿剂、地高辛和强心甙类、治疗心脏疾病的有机硝酸和其他血管扩张剂、钙通道阻滞剂、β-阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、选择性β-2肾上腺素能受体激动剂、口服抗凝剂、血小板聚集抑制剂、他汀类药物、氯贝丁酯和苯二氮卓类衍生物。

症状
健康绝经后妇女在一项临床研究中重复服用雷奈酸锶4克/日长达25日，显示出良好的耐受性。健康年轻男性志愿者单次服药剂量高达11克，未导致特别的症状。
处理
在临床研究中发生的药物过量情况(高达4克/日，最长持续时间为147日)，未观察到相关的临床事件。
牛奶和抗酸剂有助于减少活性物质的吸收。当发生严重过量时，呕吐可能会排出尚未吸收的活性物质。

骨质疏松症的定义是椎体或髋部的BMD低于正常年轻人峰值的平均值2.5SD或更多。与绝经后骨质疏松症有关的危险因素包括低骨量、低骨密度、早绝经、吸烟史和骨质疏松症家族史。骨质疏松症的临床后果是骨折，骨折的风险随着危险因素的增多而增加。
绝经后骨质疏松症的治疗：
本品的抗骨折研究项目包括2项安慰剂对照的Ⅲ期临床研究：SOTI研究和TROPOS研究。在SOTI研究中，共有1649名诊断为骨质疏松症(腰椎BMD降低和发生过椎体骨折)的绝经妇女参加，平均年龄是70岁。在TROPOS研究中，共有5091名绝经后骨质疏松妇女(降低的股骨颈BMD，半数以上发生过骨折)参加，平均年龄77岁。将SOTI和TROPOS合并在一起，在入选时年龄超过80岁的患者共有1566名(占研究人群的23.1%)。在这些治疗的基础上(2克/日雷奈酸锶或安慰剂)，患者在2项研究的全过程中还服用了经调整的钙和维生素D补充剂。
在SOTI研究中，经过3年的治疗，本品降低新发生的椎体骨折的相对危险性达41%(详见表1)。这种作用在治疗1年后就显著地表现出来。在入选时已有过多处骨折的妇女被证明获得了相似的益处。而就临床椎体骨折(定义为与背痛有关的骨折和/或身高至少降低1cm)而论，相对危险性降低了38%。与安慰剂相比，本品同时减少了身高至少降低1cm的患者数。同样与安慰剂相比，QUALIOS特殊量表的生活质量评价和SF-36普通量表的一般健康预测评分显示了本品的益处。
本品降低新发生的椎体骨折的危险性的疗效在TROPOS研究中得到了证实，包括在治疗前没有脆性骨折的骨质疏松患者。
表1：椎体骨折患者的发生率和相对危险性的降低

试验	安慰剂	本品	与安慰剂相比的相对危险性(95%CI)，P值
SOTI	N=723	N=719
在3年中新发生的椎体骨折	32.8%	20.9%	41%(27-52),p＜0.001
在第1年中新发生的椎体骨折	11.8%	6.1%	49%(26-64),p＜0.001
在3年中新发生的临床椎体骨折	17.4%	11.3%	38%(17-53),p＜0.001
TROPOS	N=1823	N=1817
在3年中新发生的椎体骨折	20.0%	12.5%	39%(27-49),p＜0.001

入选时年龄超过80岁的患者，将SOTI和TROPOS资料集中分析的结果显示，本品治疗3年后降低了新发生椎体骨折的相对危险性达32%(雷奈酸锶组的发生率19.1%vs安慰剂组的发生率26.5%)。
在一项来自合并的SOTI和TROPOS研究患者的后验分析中，对于治疗前腰椎和/或股骨颈BMD属于骨质疏松症的范围，未发生过骨折但存在至少一种其他的骨折危险因素的患者(N=176)，本品治疗3年后降低这些患者发生第1次椎体骨折的危险性达72%(椎体骨折的发生率，雷奈酸锶3.6%vs.安慰剂12.0%)。
TROPOS研究中的亚组患者，需要特别的医疗照顾并且存在骨折的高危险性〔定义为，股骨颈BMD≤-3SD(生产厂商的范围，采用NHANESⅢ方法相当于-2.4SD)以及年龄≥74岁(n=1977,即40%的TROPOS研究人群)〕。在这个人群中，与安慰剂相比，经过本品的3年治疗，髋部骨折的危险性降低了36%(详见表2)。
表2：在BMD≤-2.4SD以及年龄≥74岁的患者髋部骨折发生率和相对危险性的降低

试验	安慰剂	本品	与安慰剂相比的相对危险性(95%CI)，P值
TROPOS	N=995	N=982
在3年中新发生的髋部骨折	6.4%	4.3%	36%(0-59),p=0.046

药理作用
体外研究发现，雷奈酸锶在骨组织培养中增加骨生成，在骨细胞培养中提高成骨细胞前体的复制和胶原的合成；通过减少破骨细胞的分化和吸收活性来减少骨重吸收。从而恢复骨转化的平衡，有利于新骨生成。
在大鼠模型中，雷奈酸锶增加了骨小梁的质量、数量和厚度；从而改善了骨强度。
在治疗过的动物或人体的骨组织中，锶主要吸附在晶体表面，在新形成骨的碳石灰晶体中替代少许的钙。雷奈酸锶不改变骨晶体的特征。在Ⅲ期临床研究中，雷奈酸锶每日2克服用长达60个月后获得的髂嵴骨活检资料未观察到雷奈酸锶对骨质量和矿化产生有害作用。
锶在骨组织的分布(详见【药代动力学】)以及其(与钙相比)使X-线吸收增加的联合作用导致双能X射线吸收骨密度仪(DXA)测定的骨矿物密度(BMD)放大。现有资料提示，使用本品2克/天治疗3年后，大约50%的BMD测量变化是由这些因素引起的。因此在使用本品治疗中解释BMD的改变时要考虑到这些因素。根据研究结果，在Ⅲ期临床研究中，在已证明本品治疗的抗骨折疗效的情况下，与治疗前相比本品治疗后所测定的腰椎平均BMD每年增加了4%，股骨颈增加了2%；治疗3年后分别增加了13%-15%和5%-6%。
在Ⅲ期临床研究中，与安慰剂相比，从治疗后3个月开始至治疗后3年，骨形成的生化指标(骨-特异性碱性磷酸酶和Ⅰ型前胶原C端肽)升高，而骨吸收的生化指标(血清Ⅰ型胶原交联C末端肽(CTX)和尿交联N末端肽(NTX))降低。
作为雷奈酸锶的继发性药理作用，发现钙和甲状旁腺激素(PTH)的血浆浓度轻度降低，血磷和总碱性磷酸酶的活性升高，但未观察到任何临床后果。
毒理研究
临床前安全性药理学、遗传毒性、潜在致癌研究未发现本品对人体有特殊危险。
啮齿类动物长期服用大剂量的雷奈酸锶导致骨和牙齿的异常，主要包括自发性骨折和矿化延迟，这些可在停止治疗后恢复。这些作用发生时，动物骨中锶的水平比使用本品治疗3年的临床患者高出2-3倍。更长暴露时间下骨骼中雷奈酸锶蓄积的数据有限。
在大鼠和家兔的发育毒理学研究中，雷奈酸锶导致子代动物骨和牙齿的异常(如弯曲的长骨和波浪形的肋骨)。在大鼠中，停药8周后这些作用得到逆转。

雷奈酸锶是由两个稳定的锶原子和一个雷奈酸分子组成，有机组成部分使得在分子重量、药代动力学和药品耐受性方面达到最佳折衷。锶和雷奈酸的药代动力学已在健康年轻男性和健康绝经后妇女中进行了测定，而且在绝经后骨质疏松症妇女包括老年妇女在长期治疗过程中进行了测定。
由于雷奈酸的高极性，其吸收、分布和血浆蛋白结合率较低。在动物和人体，无雷奈酸的累积，也未发现其代谢的证据。吸收的雷奈酸经肾脏快速地以原形排出。
吸收
口服2克雷奈酸锶后，锶的绝对生物利用度大约是25%(范围在19-27%)。在单一剂量口服后3-5小时达到最大血浆浓度。在治疗2周后达到稳态。与进餐后3小时服用雷奈酸锶相比，与钙或食物同时服用雷奈酸锶降低锶的生物利用度大约60-70%。由于锶吸收相对较慢，在服用锶之前和之后应当避免食物和钙。口服维生素D补充剂对锶的吸收并无影响。
分布
锶的分布容积大约是1升/公斤。锶与人体血浆蛋白的结合较低(25%)，而与骨组织有较高的亲和力。雷奈酸锶2克/日治疗长达60个月的患者，测定髂前上嵴骨活检骨组织中的锶浓度，结果显示在治疗大约3年后骨中锶浓度可能达到平台期。尚无资料证明停止治疗后锶从骨组织清除的动力学。
生物转化
作为二价的阳离子，锶不被代谢。雷奈酸锶不抑制细胞色素P450酶。
清除
锶的清除与时间和剂量无关，其有效半衰期大约是60小时，通过肾脏和胃肠道清除，血浆清除率大约是12小时(CV22%)，肾脏清除率大约是7ml/min(CV28%)。
在特殊人群中的药代动力学
老年人
人群药代动力学资料显示，在目标人群中年龄与锶的表观清除率并无关系。
肾功能损害的患者
轻度至中度肾功能损害的患者(肌酐清除率30-70ml/min)，随着肌酐清除率下降，锶的清除率随之下降(肌酐清除率范围在30-70ml/min时，约下降30%)，从而导致血浆锶浓度的升高。在Ⅲ期临床研究中，入选时85%的患者肌酐清除率介于30-70ml/min之间，6%患者低于30ml/min,而且平均肌酐清除率大约是50ml/min。因此轻度至中度肾功能损害的患者不需要调整剂量。
没有重度肾功能损害的患者在药代动力学方面的资料(肌酐清除率低于30ml/min)。
肝功能损伤的患者
尚无肝功能损害的患者在药代动力学方面的资料。由于锶的药代动力学特点，预计没有影响。

30℃以下密封保存。

纸-聚乙烯-铝-聚乙烯袋，7、14、28袋/盒

36个月。
雷奈酸锶在制成混悬液后的稳定性可达24小时，但是建议一旦制成混悬液应当立即服用(详见【用法用量】)。

JX20060124

H20130345(7袋、14袋/盒)；H20130356(28袋/盒)

法国施维雅药厂
LES LABORATOIRES SERVIER–France
生产企业：
企业名称：LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE
生产地址：905，route de Saran，45520 GIDY - France
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