黄体酮阴道缓释凝胶

【说明书修订日期】

核准日期：2008年12月19日
修订日期：2012年06月07日  2014年7月18日  2016年12月21日  2018年09月07日  2018年09月30日、2019年04月25日

【药品名称】

通用名称： 黄体酮阴道缓释凝胶
英文名称：Progesterone Sustained-release Vaginal Gel
汉语拼音：Huangtitong Yindao Huanshi Ningjiao

【注册商标】

雪诺同

【成份】

化学名称：孕甾-4烯-3,20-二酮
化学结构式：

分子式：C₂₁H₃₀O₂
分子量：314.47
赋形剂：甘油、轻液状石蜡、氢化棕榈油甘油酯、卡波姆974P、山梨酸、聚卡波非、氢氧化钠和纯水。

【性状】

白色或类白色乳状黏稠体。

【适应症】

用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。

【规格】

8%(90mg)/支

【用法用量】

阴道给药，每天一次，一次90mg(一支)。如果妊娠，持续治疗至胎盘具有自主功能为止，达到10-12周。
雪诺同使用方法
1.从密封袋中取出给药器，此时请不要去除可拧断的盖帽。(在海拔2500英尺以上的地方使用时，请见下面的特别说明。)
2.用拇指与食指紧握给药器的粗端。用力甩3-4次(如同体温计)，确保将内含药物甩至给药器的细顶端。

3.紧握给药器粗端的扁平部。拧下细顶端的盖帽，丢弃。当拧盖帽的时候请不要挤压粗端，因为这样可能会使凝胶在插入之前就被挤出来。

4.取坐姿或背卧姿势，弯曲膝盖，将给药器插入阴道。轻柔地将细顶端插入阴道。

5.按压给药器粗端，将凝胶挤到阴道内。取出给药器并将其丢弃在垃圾桶中。请不要担心残留在给药器中的一小部分凝胶，因为您已经接受了正确和设定的剂量。

特别说明(在海拔2500英尺以上的地方使用时)
1.从密封袋中取出给药器。此时请不要去除可拧断的盖帽。如上所述，握紧给药器的粗端，用刺血针或插针式别针在粗端的扁平部刺一个小孔。这将会减小给药器由于高海拔地区而产生的内外压力差。这不会影响凝胶的给药量，因为您将接受正确和设定的剂量。

2.见以上步骤2
3.见以上步骤3
4.见以上步骤4
5.将拇指或食指放在您在给药器粗端的刺孔处。按压给药器粗端，将凝胶挤到阴道内。取出给药器并将其丢弃在垃圾桶中。请不要担心有一小部分凝胶遗留在给药器中，因为您已经接受了正确和设定的剂量。

    雪诺同粘附在阴道内壁上、可长时间释放黄体酮。给药后数天，阴道分泌物中可能出现白色的微小球状物。这种现象很常见，如果您有任何担心，请与您的医生讨论。
    如果您忘记了一次雪诺同的剂量，在您想起时请尽快使用，但是剂量不要超过推荐的日剂量。
    雪诺同不应该和其他阴道制剂同时使用。

【不良反应】

发生率≥5%的不良事件包括：
    全身：腹痛、会阴部疼痛、超敏反应(通常表现为皮疹)和其他轻度的用药部位反应
    中枢与周围神经系统：头痛
    消化系统：便秘、腹泻、恶心、呕吐
    肌肉骨骼系统：关节疼痛
    精神：抑郁、性欲减退、紧张、思睡
    女性生殖系统：乳房增大、乳房压痛、性交困难、阴道刺激、瘙痒或灼烧感、月经间期点滴出血(见红)
    泌尿系统：夜尿症
发生率＜5%的不良事件包括：
    自主神经系统：口干、多汗
    全身：哭泣、过敏、变态反应、食欲降低、乏力、水肿、面部水肿、发热、潮热、流感样症状、水潴留
    心血管系统：晕厥
    中枢与周围神经系统：偏头痛、震颤
    呼吸系统：哮喘、呼吸困难、换气过度、鼻炎、咽炎、窦炎
    消化系统：消化不良、嗳气、肠胃气胀、胃炎、牙痛
    代谢和营养：烦渴
    泌尿系统：膀胱炎、排尿困难、尿频、尿路感染
    肌肉骨骼系统：下肢痉挛、下肢痛、骨痛
    血液系统：贫血、紫癜
    肿瘤：良性囊肿
    女性生殖系统：痛经、经前期紧张、阴道干燥
    皮肤：痤疮、瘙痒、皮疹、皮脂溢出、皮肤色素变化、皮肤疾病、荨麻疹
    精神：攻击性反应、健忘、失眠症
    眼部：结膜炎、干眼病

【禁忌】

◆已知对本品(黄体酮或任何其他成分)过敏
◆不明原因的阴道出血
◆肝功能障碍或肝脏疾病
◆已知或可能的黄体酮-敏感性恶性肿瘤
◆急性卟啉症
◆血栓静脉炎、血栓栓塞性疾病、或有与激素有关的血栓静脉炎或血栓栓塞性疾病史、脑溢血或有相关病史的病人
◆稽留流产

【注意事项】

◆医师应该留意出现血栓栓塞性疾病最早的症状(血栓性静脉炎、脑血管疾病、肺栓塞和视网膜血栓形成)。一旦这些症状发生或可疑发生，应立即停止用药。
◆重度肝功能不全者慎用
◆治疗前体检时应特别注意检查乳腺和盆腔器官，并进行宫颈脱落细胞涂片检查。
◆发生突破性出血和不规律阴道出血时，如同所有非常规阴道出血一样应考虑非功能性原因。发生不明原因的阴道出血时，应及时就医并治疗。
◆由于黄体酮治疗可能会引起一定程度的体液潴留，应密切观察由此引起的疾病和症状(如癫痫、偏头痛、哮喘、心脏或肾功能不全)。
◆在提交相关样本时，应告知病理医师关于黄体酮的治疗。
◆有精神抑郁症病史的患者使用本品治疗时应给予密切观察，如果严重抑郁症复发，应立即停药。
◆在使用雌激素-黄体酮联合用药的患者中，观察到有一小部分患者出现了葡萄糖耐量降低的现象。发生此现象的机制尚不清楚。因此，当糖尿病患者接受黄体酮治疗时应该密切观察。
◆应警告司机和机械操作者，使用本品可能会引起头晕或思睡。
◆不适用于先兆流产。在过期流产发生时，应该停止治疗。
◆虽然血栓栓塞的风险与雌激素有关，但是黄体酮与血栓的联系仍然不清楚。因此，具有常见的血栓事件风险因素的妇女，诸如具有个人或家族史的妇女，用Crinone治疗可以进一步增加风险。在这些妇女中，需要对Crinone给药的收益和风险进行权衡。但是，应该注意，妊娠自身就导致血栓栓塞事件的风险增加。
◆避免与其他阴道内制剂同时使用。
◆辅料山梨酸可导致局部皮肤反应(例如接触性皮炎)或阴道刺激。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期用药
如果黄体缺乏，可在妊娠头三个月使用本品。
哺乳期用药
哺乳期间请勿使用本品。

【儿童用药】

不适用

【老年用药】

不适用

【药物相互作用】

雪诺同与其它药物之间不存在相互作用。
本品不应和其他局部阴道制剂同时使用。如果同时使用其它局部阴道制剂，请在雪诺同给药之前或之后6个小时使用。

【药物过量】

如果用药过量，应停用本品，对患者应进行对症治疗以及相关支持的治疗措施。

【临床试验】

在国外进行了两项临床试验。一项为多中心、开放性临床研究(COL1620-F01)，旨在比较本品与黄体酮口服制剂在体外受精(IVF)受试者中的有效性及安全性。共入选283例受试者。移植后24小时内开始给药，黄体酮口服制剂组每早给予100mg，每晚给予200mg；黄体酮阴道缓释凝胶组90mg每日给药一次至30天。结果：两组妊娠率无显著性差异(黄体酮阴道缓释凝胶组：35%，口服黄体酮制剂组：30%，p＝0.31)。
另一项为单中心，平行、随机、开放临床研究(COL1620-007US)，旨在评价本品对POF(卵巢早衰)或仅有部分卵巢功能受试者在赠卵周期中诱导、促进及维持妊娠的有效性及安全性。共入选90例受试者，随机给予黄体酮阴道缓释凝胶90mg(n=64)每日两次或肌肉注射黄体酮100mg(n=26)每日1次。试验共三个周期(预备周期、赠卵周期及治疗期)。结果：黄体酮阴道缓释凝胶组27例(54%)为化学妊娠，其中24例(48%)为临床妊娠。在临床妊娠的24例受试者中，15例(30%)为持续妊娠。肌肉注射黄体酮组有4例(31%)化学妊娠，其中3例(23%)为临床妊娠。临床妊娠的3例受试者中，2例(15%)为持续妊娠。
在中国进行了一项随机、开放、多中心、对照临床研究，以评价本品的安全性及有效性。试验共入选238例受试者，其中黄体酮阴道缓释凝胶组117例，黄体酮注射液组121例。黄体酮阴道缓释凝胶90mg每日一次，黄体酮注射液60mg每日一次，连续使用60天。结果表明，两组在胚胎移植后14日血hCG阳性率、胚胎移植后30天及60天的临床妊娠率均无统计学差异。

【药理毒理】

药理作用
    黄体酮是由卵巢、胎盘和肾上腺分泌的一种天然类固醇激素。在体内能使经过雌激素作用的增殖期子宫内膜转化为分泌期，为孕卵着床及早期胚胎的营养提供有利条件并维持妊娠。口服雌二醇和肌肉注射黄体酮可使50-60岁生殖腺功能减退妇女产生正常或几乎正常的子宫内膜应答反应。大剂量服用黄体酮，可抑制垂体促性腺激素的分泌，产生抑制排卵的作用。
毒理
    致癌作用、致突变、生育力损害
    目前还未进行雪诺同的致癌性或致突变性的非临床毒性研究。雪诺同对生育力的作用也未在动物中进行评价。

【药代动力学】

吸收
    由于雪诺同的持续释放特性，黄体酮的吸收延长，吸收半衰期约为25～50小时，清除半衰期为5～20分钟。因此，雪诺同药代动力学特征受吸收率的影响作用比清除率大。
    与肌肉注射的黄体酮为对照、对雪诺同中的黄体酮生物利用度进行了检测。在一项单剂量的交叉试验研究中，20名经雌激素治疗的健康绝经后妇女以雪诺同8%阴道给予90mg黄体酮、或接受肌肉注射90mg黄体酮。药代动力学参数(均值±标准偏差)见下表1。
表1

	雪诺同8%	90mg肌肉注射黄体酮
Cmax (ng/mL)	14.87±6.32	53.76±14.9
Cavg 0-24 (ng/mL)	6.98±3.21	28.98±8.75
AUC0-96 (ng·hr/mL)	296.78±129.90	1378.91±176.39
Tmax(hr)	6.8±3.3	9.2±27
t1/2(hr)	34.8±11.3	19.6±6.0
F(%)	19.8

C_max-最大血清浓度
C_avg 0-24-24小时平均血清浓度
AUC_0-96-给药0～96小时后药物浓度时间曲线下面积
T_max-达峰时间
t_1/2-消除半衰期
F-相对生物利用度
    对10名经激素治疗的健康绝经后妇女进行了多剂量药代动力学研究，每天给予一次或每天给予两次雪诺同8%共12天的研究。治疗开始后的24小时内即达到了稳态。从这些研究中最后给予雪诺同8%得到的药代动力学参数(均值±标准偏差)见下表2。
表2

	辅助生殖技术
	每日给予一次雪诺同8%	每日给予两次雪诺同8%
Cmax (ng/mL)	15.97±5.05	14.57±4.49
Cavg (ng/mL)	8.99±3.53	11.6±3.47
Tmax(hr)	5.40±0.97	3.55±2.48
AUC0-t(ng·hr/mL)	391.98±153.28	138.72±41.58
t1/2(hr)	45.00±34.70	25.91±6.15

分布
    黄体酮几乎完全与血清蛋白结合(～96-99%)，主要是血清白蛋白和皮质类固醇结合球蛋白。
代谢
    口服黄体酮后的尿中主要代谢产物为5β-孕甾烷-3α，在血浆中仅以结合形式出现的代谢产物为20α-二醇葡糖苷酸。血浆代谢产物还包括5β-孕甾烷-3α-醇-20-酮(5β-孕甾烷醇酮)和5α-孕甾烷-3α-醇-20-酮(5α-孕甾烷醇酮)。
排泄
    黄体酮通过胆汁和肾脏两种途径进行清除。在注射标记的黄体酮后，有50～60%的黄体酮代谢产物会经过肾脏排泄；有大约10%会通过胆汁和粪便(即第二个主要排泄途径)进行排泄。标记物的总回收率为给药剂量的70%，对剩余剂量中的排泄物还未进行鉴定。只有少量是以黄体酮原形物质从胆汁中进行排泄。

【贮藏】

密闭，置于25℃以下，避免儿童接触。

【包装】

本品预装于一次性白色聚乙烯给药器内。给药器专为阴道给药设计，顶端可拧断。
每支给药器可投送1.125g含8%黄体酮(90mg)的凝胶。
每支给药器用纸/铝/聚乙烯箔片密封单独包装，每盒15支。

【有效期】

36个月

【执行标准】

JX20180106

【批准文号】

进口药品注册证号：H20140552

【生产企业】

企业名称：Fleet laboratories Limited
生产地址：94 Rickmansworth Road，Watford，Hertfordshire，WD18 7JJ，United Kingdom
电话：+44-1923 229 251
传真：+44-1923 220 728
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