利斯的明透皮贴剂

活性成份:利斯的明
化学名称:(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基」-氨基甲酸苯酯
分子式:C₁₄H₂₂N₂O₂
分子量:250.34
辅料:维生素E聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯)、丙烯酸压敏粘合、硅压敏合剂、背衬.防粘衬里、硅油、印字油墨

艾斯能为圆形贴剂.背衬层为米色。
贴剂的底部印有:4.6mg(5cm2):AMCX9.5mg(10cm2):BHDI

用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。

(1)4.6mg(5cm2):(2)9.5mg(10cm2)。

应该由具有阿尔茨海默病诊治经验的医生开始治疗和监督。
应根据目前的指南做出诊断。
建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。
剂量
透皮贴剂规格:4.6mg(5cm2);利斯的明在体内的释放量:4.6mg/24小时;利斯的明含量:9mg;贴剂大小:5cm2
透皮贴剂规格:9.5mg(10cm2);利斯的明在体内的释放量:9.5mg/24小时;利斯的明含量:18mg;贴剂大小:10cm2
起始剂量
治疗的起始剂量为4.6mg/24小时,每天一次。
维持剂量
至少治疗4周后,如果治疗医生认为耐受性良好,剂量应由4.6mg/24小时每天一次増加至9.5mg/24小时每天一交(毎日推荐有效剂量),若显示持续治疗使患者获益:应维持此剂量治疗。
剂量调整
9.5mg/24小时每天一次是推荐的每日有效剂量,若显示持续治疗使患者获益.应维持此齐量治疗。
应定期重新评估利斯的明的临床获益。
当以最佳剂量治疗缺乏疗效时,也应该考虑停药。
中断治疗
如果观察到消化道不良反应和/或存在锥体外系症状加剧(如震颤),则应暂时中断治疗,直至不良反应好转。
如果治疗中断不超过3天,则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。
否则.应使用4.6mg/24小时每天一次的剂量重新开始治疗。
如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在,剂量应暂时成至以前耐受良好的剂量水平。
从胶囊转换为透皮贴剂治疗
使用利斯的明卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为利斯的明透皮贴剂治疗.如下所述
口服利斯的明卡巴拉汀<6mg/日治疗的患者.可转换为4.6mg/24小时每天一次透皮贴剂。
口服利斯的明卡巴拉河6-12mg/日治疗的患者.可转换为9.5mg/24小时每天一次透皮贴剂
应指导患者或护理者在末次口服药物的第二天首次给予透皮贴剂治疗。
体重低于50kg的患者:这类患者应谨慎调整剂量.这些患者可能发生更多的不良反应且更可能不良反应终止治疗。
应谨慎调整剂量并监测这类患者的不良反应(如过度恶心或呕吐),如果出现此类不良反应,则应考虑减量(见注意事项)
肝功能损害,由于在轻度至中度肝功能损害的患者中应用口服剂型后药物暴露量升高,应根据个体耐受性递增推荐剂量,并进行密切监测,因为有临床上显著肝功能损害的患者能发生更多剂量依赖性不良反应,尚未在严重用肝功能损害的患者中进行研究。
在这类患者中調整剂量时应格外谨慎。
(见注意事项、药代动力学)
肾功能损害,存在肾功能损害的患者,无需调整药物剂量。
(见注意事项、药代动力学)
给药方法
利斯的明透皮贴剂应每日一次贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的皮肤处,且不会被贴身衣服摩擦掉落,不推荐选择大腿或腹部应用透皮贴剂,因为透皮贴剂用于这些部位时,刻观察到利斯的明的生物利用度下降。
透皮贴剂不应应用于发红、发炎或有伤口的皮肤。
建议每日更换用药部位以避免潜在风险,应避免在14天内在同一部位的皮肤再次用药,以最大限度地降低皮肤刺激性的潜在风险。
应对患者于护理者进行重要的给药指导:
在应用新贴剂之前,应去除前一天的贴剂(见药物过量)。
应在24小时后更换新贴剂。
一次只能应用一个贴剂(见药物过量)。
用手掌用力按压贴剂至少30秒.直至贴剂边缘粘贴结实。
如果贴剂脱落.应在当日贴上新的贴剂,并继续在第二日与往常一样在同一时间更换贴剂。
贴剂在日常环境下均可使用.包括洗浴和炎热天气。
?贴剂不应长期暴露于任何外部热源(如过度日晒、桑拿、日光浴)。
不应将贴剂切割后使用。
移除透皮贴剂后用肥皂和水清洗双手。
使用后接触到眼晴或眼睛变红应立即以大量清水冲洗.如症状没有好转应咨询医生。

不良反应信息来自利斯的明透皮贴剂4.6mg/24小时、9.5mg/24小时、13.3mg/24小时、17.4mg/24小时规格产品的全球临床研究数据。
13.3mg/24小时.174mg/24小时规格产品尚未在中国上市,没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据。
接受利斯的明透皮贴剂9.5mg/24小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明/卡巴拉汀胶囊治疗的患者。
恶心和眍吐是接受利斯的明/卡巴拉河汀治疗患者中最常见的不良事件.利斯的明透皮贴剂17.4mg/24小时*与胶囊组的发生率相似。
但是,上述两类不良事件的发生率在利斯的明透皮贴剂9.5mg/24小时治疗组均明显较低。
报告的最常见的药物不良反应是胃肠道反应,包括恶心和呕吐,尤其是在药物剂量调整期间。
按照下列分类标准对表1和2中不良反应的发生率进行划分(最常见的不良反应置首):
十分常见(≥10%);常见(1%~10%,含1%):偶见(0.19%~1%.含0.19%);罕见(0.01%-0.1%,含
0.01%);十分罕见(<0.019%),包括个例报告。
表1随机对照临床研究中报告的药物不良反应,来自2687例阿尔茨海默病患者随机分配接受各种剂量利斯的明透皮贴剂(4.6mg/24小时、9.5mg/24小时、13.3mg/24小时、17.4mg/24小时)治疗24-48周
来自上市后自发性报告的药物不良反应
基于上市后自发性报告,确定了下述其他药物不良反应。
因为这些报告由规模未知的人群自愿报告,不可能始终可靠地评估其发生率。
罕见报告:高血压、用药部位过敏.瘙痒、皮疹、红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎。
十分罕见报告:心动过速、房室传导阻滞、房颤.胰腺炎、痫性发作。
帕金森症状加重
发生率未知:肝炎、坐立不安.病态窦房结综合征、肝功能检测异常、弥散性皮肤过敏反应、锥体外系症状、震颤、梦魇。
使用利斯的明/卡巴拉汀口服制剂出现的其他药物不良反应
十分罕见:严重呕吐导致的食管撕裂。
罕见:心绞痛、心肌梗死、十二指肠溃疡。
常见:意识障碍。
接受利斯的明透皮贴剂治疗的阿尔茨海默病患者的全球临床试验信息
阿尔茨海默病患者接受利斯的明透皮贴剂治疗后,报告出现下列不良反应
表2一项为期24周,在轻至中度阿尔茨海默病患者中进行的双盲、安慰剤对照的利斯的明透皮贴剂临床试验中报告的药物不良反应(在所有利斯的明透皮贴剂组中任一组高于2%发生率的,均标出)
用药部位反应(皮肤刺激)
在双宣对照临床试验中.用药部位反应的严重程度多为轻度到中度。
在使用利斯的明透皮贴剂的患者中.用药部位皮肤反应导致停药的发生率≤2.3%,在中国和日本患者中的发生率分别是4.9%和8.4%。
根据研究者评级皮肤刺激量表单独采集皮肤刺激病例,在双盲对照临床试验中.观察到的皮肤刺激病例,大多是轻微或轻度.评为重度者在利斯的明透皮贴剂治疗患者中不超过2.2%,在使用利斯的明透皮貼剂日本患者双盲对照临床试验中不超过3.7%。
可见注意事项-用药位反应和皮肤反应。

禁用艾斯能的患者包括:
已知对利斯的明卡巴拉汀.其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者(见成份);使用利斯的明透皮贴剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者(见注意事项)。

药物误用和用药错误导致的药物过量
利斯的明透皮贴剂误用和用药错误可导致严重的不良反应:部分患者需要住院治疗但很少导致死亡(见药物过量)。
大多数药物误用和用药错误的病例与在应用新贴剂时未去除原有贴剂,以及在同一时间应用多块贴剂有关。
应指导患者及其护理者根据利斯的明透皮贴剂的重要用药指导用药(见用法用量)。
胃肠道异常
不良反应的发生率和严重程度通常随剂量増加而增加.尤其是在剂量发生变化时。
如果停止治疗超过3天.应重新开始应用利斯的明透皮贴剂4.6mg/24小时治疗。
开始用药和/或增加剂量时,可能会出现胃肠道反应.如恶心、呕吐和腹泻。
这些不良反应更常见于女性。
减量用药可缓解症状。
其他情况可停用利斯的明透皮贴剂。
如果患者因长时间呕吐或腹泻出现脱水体征或症状应及时给予治疗,可给予静脉输液,并且减量或停药。
脱水可导致严重后果(见不良反应)。
体重下降
尔茨海默病患者在应用胆碱酯酶抑制剂(包括利斯的明卡巴拉汀)时可能会出现体重下降。
在利斯的明透皮贴剂治疗期间.应监测患者体重。
心动过缓
利斯的明可能会引起心动过缓.这是发生尖端扭转型室速的一种风险因素,主要发生于存在风险因素的患者中。
存在尖端扭转性室速发生高风险的患者建议谨慎使用:例如,失代偿性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低钾血症或低镁血症易感、或者合并使用已知可引起QT间期延长和或尖端扭转性室速药物的患者。
其他胆碱能活性増加的不良反应
与其他胆碱能药物一样.在使用利斯的明透皮贴剂时,对下列患者应慎重:
病态窦房结综合征或传导阻滞(窦房传导阻滞、房室传导阻滞)患者(见不良反应)。
活动性胃溃病或十二指历溃病患者。
或其易感患者。
因为胃酸分泌将会增多。
尿路梗阻和癫痫的易感患者因为拟胆碱药物可能会诱发或加重这些疾病。
既往有哮或阻塞性肺疾病病史患者。
同其他破药物一样,利斯的明/卡巴拉汀可诱导或加重椎体外系症状。
在使用利斯的明卡巴拉汀沿的有认知功能障碍的帕金森患者中(该适应症尚未在中国获批),发现帕金森症状加剧,特别是震颤。
这些不良事件同样可能发生在使用利斯的明透皮贴剂的患者中。
作为一胆碱酯酶抑制剂,在麻醉期间利斯的明/卡巴拉汀有可能増加珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。
用药部位和皮肤反应
利斯的透贴剂的皮肤用药部位可能出现不良反应,通常是轻至中度反应(见不良反座)。
这些反应自身并非对药物过敏的标表现。
但是,利斯的明透皮贴剂可导致过敏性接触性皮炎。
如果用药部位皮肤反应面积超过贴剂大小,或存在局部反应加重的迹象(如红斑、水肿丘疹、水疱等增加),或者在去除贴剂后48小时症状无明显改善.则应怀疑是否有过敏性接触性皮炎。
出现这种情况时,应终止治疗(见禁忌)。
如果患者应用利斯的明透皮贴剂治疗时.出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应,但如果患者仍需要利斯的明/卡巴拉汀治疗时,可在过敏试验阴性及严密医学监测的前提下转换为口服艾斯能胶囊。
存在这种可能:一些暴露于利斯的明透皮贴剂而对利斯的明/卡巴拉汀过敏的患者可能不能应用利斯的明/卡巴拉汀的任何剂型。
已有上市后个例报告称患者应用利斯的明/卡巴拉河后出现弥散性皮肤过敏反应(与用药途径(口服、经皮)无关)。
出现这种情况时,应终止治疗(见禁忌)。
应对患者及护理者进行相应指导。
特殊人群
体重低于50kg的患者可能会出现更多的不良反应,同时更可能由于不良反应而停药。
应谨慎调整剂量.并监测这类患者的不良反应(如过度恶心或呕吐):如果出现此类不良反应.则应考虑减量(见用法用量)。
肝脏功能损害:存在有临床意义的显著肝脏功能损害患者可能会出现更多的不良事件应该于密切随访条件下.按照患者个体耐受性进行推荐剂量递增。
尚未进行重度肝功能损害患者的研究。
这些患者进行贴剂剂量递増时应特别谨慎。
(见用法用量)和(药代动力学)。
驾驶和机器操作
阿尔茨海默病可能会逐渐导致患者的驾驶能力和机器操作能力损伤。
利斯的明卡巴拉江可诱发头晕和嗜睡,主要是在开始治疗和増加剂量时。
因此,对于接受利斯的明/巴拉河治疗的痴呆患者,治疗医师应常规评估其持续驾驶和操作复杂机器的能力。

育龄期妇女
尚未有利斯的明对育龄期妇女有影响的信息。
妊娠
在孕妇中未进行充分的良好对照研究。
在妊娠动物中.利斯的明和/或代谢产物可以穿透胎盘.但在人类中是否发生尚未知晓。
在娠大鼠和家兔中进行的口服给药生研充及有发现致畸证据。
由于动物生育研究并不能完全预测人体反应,怀孕期间只有在明确需要时才使用本药物。
哺乳期
口服给药后,利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物可分泌到大鼠乳汁中.在大鼠乳汁中利斯的明/卡巴拉汀加上其代谢物的水平大约是其母鼠血浓度的两倍。
尚不清楚利斯的明/卡巴拉汀是否会分泌到人乳汁中。
由于很多药物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明贴剂有可能使被哺乳的婴儿发生严重不良反应.应该综合考虑药物对母亲的重要性以决定是终止哺乳或是终止药物。
生育
在雌性和雄性大鼠中.无论是父母或父母的后代.其生育或繁殖表现,都没有发现由利斯的明造成的不良影响。
尚未有利斯的明对人类生育有影响的信息。

不推荐在儿童和不足18岁的青少年中应用利斯的明透皮贴剂。

利斯的明透皮贴剂临床研究中受试者总数中8%为65岁及以上患者.5%8为75岁及以上患者.在这些受试者与较年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性存在明异.其他临床经验报告也没有发现较年长与较年患者之间存在疗效差异,但不能排除一些年较高的个体患剂者敏感性更高。

未对利斯的明透皮贴剂进行专门的药物相互作用研究。
利斯的明卡巴拉汀主要通过酯酶的水解作用进行代谢。
通过主要细胞色素酶P450同工酶代谢很少.因此预计不会与通过这些酶代谢的药物发生药代动力学相互作用,因预期药物相互作用而不建议联合使用的药物
甲氧氯普胺
鉴于可能出现的锥体外系相加效应.不建议联合使用甲氧氯普胺和利斯的明/卡巴拉汀作用于胆碱能系统的药物。
作用于胆碱能系统的药物
鉴于利斯的明/卡巴拉河汀的药效动力学效应,利斯的明/卡巴拉汀不应与其它拟胆碱药物联合应用.因为可能有相加效应。
利斯的明卡巴拉河还可能干扰抗胆碱药物的活性(例如:奥昔布宁、托特罗定)
琥珀酰胆碱型肌松剂
作为一种胆碱酯酶抑制剂,在麻醉期间,利斯的明/卡巴拉汀可以增强琥珀酰胆碱型肌剂的作用。
需考虑的已观察到的相互作用
β-阻断剂
已在多种B-阻断剂(包括阿替済尔)和利斯的明/卡巴拉河的联合用药中报告了相加效应导致的心动过缓(可导致晕厥)。
预计心脏选择性β-阻断剂的风险最大,但在使用其他B-阻断的患者中也有过此类报告。
与尼古丁的相互作用
群体药代动力学分析显示,在阿尔茨海默病患者(n=75名吸烟者.549名非吸烟者)中.剂量最高为12m9天的利斯的明卡巴拉河汀胶囊ロ服给药后,使用尼古丁可使利斯的明卡巴拉口服清除率增加23%。
与常见合用药物的相互作用
在健康受试者中进行的研究表明,未发现利斯的明/卡巴拉河与地高辛,华法林、安定或氯西汀发生药代动力学相互作用。
利斯的明卡巴拉汀给药并不影响华法林诱导的凝血酶原时间增加。
地高辛和利斯的明/卡巴拉河合用后,未发现对心脏传导产生不良影响。
利斯的明/卡巴拉汀与常用处方药物合用时并没有改变利斯的明/卡巴拉汀的药物动力学或出现有临床意义的不良事件增加,如抑酸药、止吐药、降糖药、中枢性降压药、钙离子拮抗剂、肌肉收缩药、抗心绞痛药物、非甾体抗炎药、雄激素、止痛药、苯二氮卓类药物和抗组胺药。

症状
大多数意外药物过量的病例没有出现任何临床体征或症状,几乎所有患者与持续应用利斯的明/卡巴拉汀治疗相关。
出现的症状包括:恶心、呕吐、腹泻、腹痛.头晕、震颜、头痛、嗜睡、心动过缓,意识模糊、多汗、高血压、幻觉和不适。
胆碱酯醇抑制剂过量可导致胆碱能危象,其特点为严重恶心、眍吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、惊厥。
可能出现肌肉无力,如涉及呼吸肌则可能导致死亡。
根据已知的肥碱酯酶抑制剂对心率的迷走神经作用,也可能会出现心动过缓和/或晕厥。
上市后报告显示(在临床试验中少见)由于误用/用药错误(同一时间应用多块贴剂)导致了透皮贴剂药物过量。
利斯的明药物过量有极少量的致死案例报道.且其与使用利斯的明的关系尚不明确药物过量的症状和预后因人而异.结果的严重程度和药物过量的程度无可预见。
治疗
由于贴剂中利斯的明的血浆半衰期大约为3.4小时,乙酰胆碱酯酶抑制作用大约为9小时。
若发生无症状的药物过量.应立即去除所有利斯的明透皮贴剂,并在以后的24小时不再应用贴剂,在伴恶心和呕吐的药物过量情况下,可考虑应用止吐药。
必要时,对其他不良反应给予对症治疗。
对于大量药物过量,可应用阿托品。
推荐硫酸阿托品起始剂量为0.03mg/kg静脉输注,然后根据患者临床反应决定后续剂量,不推荐将东茛菪碱作为解毒剂。

作用机制和药效学(PD)
药物治疗类别:脑选择性胆碱酯酶抑制剂:ATC-编码:NO6DA03
痴呆(如阿尔茨海默病)的病理学改变涉及胆碱能神经通路,从基底前脑到大脑皮质和海马。
已知这些通路与注意力、学习.记忆和其他认知过程相关。
利期的明卡巴拉河是一种氨基甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰胆碱酯酶抑制剂。
认为其作用机制是减缓经功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解.从而有助于胆碱能神经递质传递。
来自动物研究的数据表
明.利斯的明卡巴拉汀可选择性的增加大脑皮质和海马中乙酰胆碱的表达。
因此,艾斯能可能对胆碱能介导的认知缺陷有改善作用;而阿尔茨海默病与胆碱能介导的认知缺陷有关。
除此之外.已有证据表明,抑制胆碱酯酶可减缓淀粉样β-前体蛋白(APP)片段的形成,因此也減缓了淀粉样斑块的形成。
而淀粉样斑块是阿尔茨海狀病的主要病理学特征之ー。
利斯的明卡巴拉汀通过形成能使靶目标酶暂时失活的共价复合体而与该酶进行相互作用。
在健康青年男性中,口服3.0mg利斯的明卡巴拉汀可在服药后第一个1.5小时内降低脑脊液(CSF)中乙酰胆碱酯酶(AchE)活性近40%。
在最大抑制作用后大约9小时,该酶的活性恢复至基线水平。
在健康年轻受试者中,脑脊液中丁酰胆碱酯酶(BUCHE)活性可被暂时抑制,在3.6小时后与基线值没有差异。
在阿尔茨海黙病患者脑脊液中.利斯的明/卡巴拉河对CSF中乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性,最大剂量可达6mg2次/旧,为试验中的最大剂量。
利斯的明卡巴拉河对阿尔茨海默病患者脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用与其对乙酖碱帝く酶的抑制作用相似:在6mg2次/日给药后.其活性较基线水平改变超过60%,该项研究的最长时间为12个月,利斯的明卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抱制作用直得到维持。
已经发现,利斯的明卡巴拉河对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯商的抑制程度与阿尔茨海默病患者认知能力的变化具有统计学意义的相关性。
但是,只有膪脊液中酰胆碱酯酶抑制与速度、注意力和记忆相关子测验具有明显和持续相关性。
非临床安全性数据
急性毒性
小鼠的估计口服半数致死量(LD50)为56mg原药kg(雄性)和13.8mg原药小9(性)。
大鼠的估计口服半数致死量(LD50)为8.1mg原药/kg(雄性)和13.8mg原药/kg(雌性)。
重复给药毒性
在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型猪中进行的口服和局部重复给药毒性研究表明,尽有药理学作用增加相关影响。
未发现靶器官毒性。
动物研究中口服和局部给药剂量由于所用动物模型对药物敏感而受到限制。
致突变性
在体外试验中.未发现利斯的明卡巴拉河会导致基因突变和主要DNA损伤。
在体外检测染色体损伤时发现,在非常高的浓度下,染色体畸变的细胞数量会少量增加。
但是,由于在更为相关的体内微核试验(评估染色体损伤)中未发现致染色体断裂的证据.因此体外检查结果更可能是假阳性观察结果。
主要的代谢物NAP226-90没有表现出澘在的遗传毒性。
致癌性
在小鼠口服和局部用药研究以及大鼠口服研究中.最大耐受剂量无致癌性。
利斯的明/卡巴拉汀及其代谢物的暴露量大致相当于人类利斯的明卡巴拉汀胶囊和贴剂最大剂量的暴露量。
生殖毒性
经口给予妊娠大鼠和家兔利斯的明卡巴拉汀的研究未发现利斯的明卡巴拉汀具有潜在致畸性。
没有证据表明利斯的明卡巴拉汀对大鼠的生育、生殖或胎儿宫内或产后生长发育有不良影响(见孕妇及哺乳期妇女用药潜在的育龄期,妊娠,哺乳和生育)。
未专门进行妊娠动物经皮给药研究。
局部耐受性
利斯的明透皮贴剂无光毒性,被认为是非感光剂。
在一些其他皮肤毒性研究中.仅观察到对实验室动物(包括对照组)的皮肤有轻度的刺激作用。
这提示利斯的明透皮贴剂可能会导致患者轻度的红斑利斯的明对家兔的研究中被识别出存在渚在的轻度眼部刺激。

吸收
利斯的明透皮貼剂中利斯的明卡巴拉汀吸收缓慢。
在首次给药后0.5-1小时的滞后时间后,可在血浆中检测到利斯的明/卡巴拉汀。
利斯的明卡巴拉汀血药浓度缓慢升高.一般在8小时接近峰值.而峰值(Cmax)常在稍后出现(10-16小时)。
达到峰值后.血药浓度在给药24小时的剩余时间内缓慢下降。
对于多次给药(如稳态时).在用新贿剂替换旧贴剂后.血药浓度会在开始40分钟(平均值)内缓慢下降,直到自新贴剂吸收的药物超过体内药物的清除,然后血药浓度开始升高.大约在8小时达到新的峰值。
在稳态时,谷值大约是峰值的50%。
这与口服给药不同,后者两次给药间期其血药浓度可降至0(见图1和2)。
利斯的明透皮贴剂所有规格(尺寸)(研究范围:利斯的明透皮贴剂4.6mg/24小时至14mg/24小时)均存在该血药浓度的经时特点。
虽然不如口服剂型明显,但随着贴剂剂量的增加.利斯的明暴露量(Cmax和AUC)还
是会高于剂量比例增加。
从利斯的明透皮贴剂4.6mg/24小时至利斯的明透皮贴剂17.4mg/24小时,利斯的明透皮贴剂9.5mg/24小时、13.3mg/24小时和17.4mg/24小时相对最低剂量贴剂4.6mg(24小时的AUC分别为2.6、4.9和7.8倍。
利斯的明透皮贴剂的波动系数(FI)(即峰值和谷值浓度的相对差异(Cmax-Cmin/Cavg)范围为05707这表明,贴剂比口服剂型的谷值和峰使度波动的程度要小F1=3.96(口服6mg/天)-6.24(口服12mg/天),根据房室模型推算:对于一般患者,利斯的明透皮贴剂17492417.4mg/24小时的暴露程度等同于口服药物量9-10mg2次/日(即18-20mg/日);而利斯的明透皮贴剂9.5mg/24小时的暴露程度等同于口服药物量为6mg2次/日(即2mg/日)。
在一项直接比较贴剂和口服给药的单剂量研究中:应用贴剂后,利斯的明/卡巴拉汀药代动力学参数(校正至剂量/体重(kg)的个体间差异为43%(Cmax)和49%(AUC0-24h):而口服胶囊则分别为74%和103%。
与此类似.在阿尔茨海默病患者重复给药的稳态研究中,利斯的明透皮贴剂受试者的药物代谢动力学参数个体差异要低于口服胶囊。
在应用利斯的明透皮贴剂后.受试者个体差异至多为45%(Cmx)和43%(AUC0-24n)而口服剂型分别为71%和73%。
在阿尔波海默病患者中、稳态时的药物暴露量(利斯的明和代谢物NAP-22690)与体重相关。
与体重为65kg的患者相比,体重35kg患者的稳态血药浓度大约是其2倍:而对于体重100kg的患者,血药浓度大约为其一半。
体重对药物暴露量的影响表明,在上调药物剂期间应对体重非常低的患者给予格外关注(见用法用量)。
利斯的明经皮给药后24小时期间.可以很好地经贴剂释放药物,大约50%的载药量可以从透皮贴剂释放。
会、当贴剂用在上背部、胸部或上臂时,利斯的明(和代谢物NAP26690)的暴露量(AUC)。
如果不能应用于这3个部位,可用于其他2个部位(腹部和大腿):但用药者应明白,贴剂用在这些部位时,血浆中利斯的明暴露量降低大约20-30%。
在阿尔茨海默病患者中.未发现利斯的明/卡巴拉河及其代谢物NAP226-90有相关性的蓄积;但贴剂治疗后,第2天的血药浓度要高于第1天。
分布
利斯的明卡巴粒河与血浆蛋自结合能力较弱(约40%),该药易于通过血脑屏障,表观分布容积为1.8-2.7L/kg。
代谢
利斯的明/卡巴拉汀代谢广泛,主要通过胆碱酯酶介导的水解作用进行,代谢成为去氨甲酰基的代谢物。
在体外,代谢物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用很小(<10%)。
基于体外试验,预期不会与被下列细胞色素同工酶代谢的药物发生药物动力学相互作用:CYP1A2,CYP2D6,CYP3A4/5,CYP2E1,CYP2C9,CYP2C8,CYP2C19,或CYP2B6。
动物实验表明,主要细胞色素P450同工酶很少参与利斯的明卡巴拉汀的代谢。
应用利斯的明透皮贴剂后,代谢物-母体AUC比大约为0.7,而口服时为3.5。
这表明.经皮给药后代谢较少。
在应用贴剂后,NAP226-90形成较少推测是由于不经过系统前代谢(肝脏首过)。
排泄
尿中仅存微量利斯的明/卡巴拉汀药物原型:其代谢产物的肾脏排泄是主要消除途径。
在给予14C-利斯的明后,24小时内绝大部分经肾迅速排泄.并在24小时内基本清除(>90%)。
经粪便排泄的药物小于给药量的1%。
贴剂去除后的血浆表观清除半衰期约为3小时肾清除率为2.1至2.8升/小时。
老年受试者
在应用利斯的明透皮贴剂的阿尔茨海默病患者中.年龄对利斯的明的暴露量无影响。
肝功能损害受试者
未在肝功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。
在口服利斯的明/卡巴拉河后,与健康受试者比较,轻至中度肝功能损害受试者的Cmax高大约60%,AUC高2倍多。
单次口服3mg或多次口服6mg每日两次,利斯的明/卡巴拉汀平均ロ服清除率在轻度(n=7,Chid-Pugh分数5-6)和中度(n=3,Chid-Pugh分数7-9)肝功能损害患者(n=10,活检证实的)中比健康个体(n=10)大约低60-65%。
肾功能损害受试者
未在肾功能损害受试者中进行利斯的明透皮贴剂研究。
基于群体数据的分析表明.肌酐清除率对利斯的明及其代谢物的稳态浓度没有明确的影响。

25C以下保存;将艾斯能置于原包装袋中.直到使用时取出;避免儿童误取。

铝塑包装:7贴/盒.30贴/盒

24个月

进口部注册标准JX20160171

进口药品注册证号：9.5mg(10cm2):H29170379
4.6mg(5cm2):H20170380

企业名称：NovartisEuropharmLimited.
生产厂：LISLohmannTherapie-systemeAG
生产地址：hmannstrasse2,56626Andernach,Germany
联系单位：北京诺华制药有限公司