他扎罗汀倍他米松乳膏

核准日期：2015年03月27日
修改日期：2015年11月11日

外

乐夫松

本品为复方制剂，其组份为：每1g他扎罗汀倍他米松乳膏含他扎罗汀0.5mg(0.05%)和二丙酸倍他米松(以倍他米松计)0.5mg(0.05%)。

本品为白色乳膏。

本品适用于治疗慢性斑块型银屑病,且皮损面积不得超过体表面积的20%。

15g：他扎罗汀7.5mg与二丙酸倍他米松(以倍他米松计)7.5mg

皮肤外用，洗净患处待皮肤干爽后，将适量本品均匀涂抹于患处，避免接触正常皮肤，用药后须用肥皂水将手洗净。每天1次，睡前应用。每次用药总面积不得超过全身体表面积的20%。每周总用量不超过45g。
疗程4周。

本品共计在512名银屑病患者中观察了每日1次，连续4周或6周用药的安全性，结果显示，本品总体不良反应发生率为13.48%(69/512)，而对照组0.05%二丙酸倍他米松乳膏和0.05%他扎罗汀凝胶的总体不良反应发生率分别为8.89%(16/180)和30.56%(55/180)。本品常见的不良反应(发生率＞1%和＜10%)为用药局部瘙痒、红斑、疼痛、干燥、脱屑。少见的不良反应(发生率＞0.1%和＜1%)为红肿、皲裂、毛囊炎、色素异常、毛细血管扩张、皮肤变薄、丘疹、甘油三酯和转氨酶升高。本品的不良反应程度均为轻至中度，且在未采取或采取措施后转归。
他扎罗汀:
临床报道0.05%和0.1%他扎罗汀乳膏在10%～23%的患者中出现最常见的不良反应，依次递减为瘙痒、红斑和灼热。在1%～10%的患者出现的不良反应依次递减为刺激、脱屑、刺痛、接触性皮炎、皮炎、湿疹、银屑病恶化、皮肤痛、皮疹、高甘油三脂血症、皮肤干燥、皮肤炎症和外周性水肿。0.1%他扎罗汀乳膏局部刺激性大于0.05%他扎罗汀乳膏，高出比例为0.1%～0.4%。他扎罗汀凝胶剂研究显示，与1年研究的前3个月相比，4～12个月的一些患者“银屑病恶化”和“阳光诱导的红斑”增加。
二丙酸倍他米松：
成人主要不良反应为刺痛，发生率为0.4%(1/242)。儿童常见的不良反应为皮肤萎缩(毛细血管扩张、青紫、皮肤发亮)，发生率为10%(7/67)。较少发生的不良反应由高到低排列为：灼热、瘙痒、刺激感、干燥、毛囊炎、多毛症、痤疮样药疹、皮肤色素减退、口周皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤溃烂、继发感染、皮肤萎缩和粟粒疹。外用皮质激素全身吸收后可引起可逆性的下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)HPA轴抑制，部分患者表现出为库欣综合征、高血糖和糖尿病。

1、孕妇、哺乳期妇女及计划妊娠的妇女禁用。
2、对本品任何成份、其他维A酸类药物或其他皮质激素类药物过敏者禁用。

1、育龄妇女在开始使用本品前2周内，必须进行血清或尿液妊娠试验，确认为妊娠试验阴性后，在下次正常月经周期的第2天或第3天开始治疗。
在治疗前，治疗期间和停止治疗后的一段时间内，必须使用有效的避孕方法。
治疗期间，如发生妊娠，应立即与医生联系，共同讨论对胎儿的危险性及是否继续妊娠等。
2、本品仅供皮肤外用，不适用于面部、腋下及外阴等间擦部位。
3、应避免本品接触眼睛、口腔和黏膜，并尽量避免与正常皮肤接触。若眼部不慎接触本品，应使用清水彻底冲洗。
4、本品应在医生指导下用药，患者不应擅自扩大用药面积或延长用药时间。
5、由于他扎罗汀有增加皮肤灼伤的风险，故使用本品期间，要尽量避免与日光接触(包括日光灯)。使用本品后，患者应被告知使用防晒剂(最低SPF 15)和穿防护性衣物。被日光灼伤患者，应在完全康复后方可使用本品。光敏感患者不能使用本品。
若患者同时服用具有光敏性药物时(例如：四环素类、氟喹诺酮类、酚噻嗪类、磺胺类)，应慎用本品。因为该类药物可增加光过敏性。
6、如使用过程中出现严重瘙痒、灼伤、皮肤发红或过度脱皮等皮肤刺激反应，应停用本品或降低给药频率，但未研究给药频率降低后的有效性。
7、极端天气，如大风和严寒更易引起使用本品的患者出现皮肤刺激性。
8、本品不宜用于湿疹类皮肤病，以免引起严重刺激。
9、如患者继发皮肤感染，应在有效的抗真菌/抗菌药物治疗下慎用本品，若无好转，则需停药直至感染被完全控制。
10、应避免使用可引起皮肤干燥的药物、化妆品和日用品。
11、本品不能口服，若不慎误服，应立即就医。
12、本品不适宜采用封包疗法。
13、若同时服用维生素A类药物，应告知医生。
14、未经医生允许，本品不能与任何皮质激素类药物合用。
15、将本品放置于儿童可接触区域之外。

尚缺乏本品用于该人群的安全有效性数据。
但他扎罗汀单药研究显示，他扎罗汀具有致畸性，故本品禁用于孕妇及计划妊娠的妇女。他扎罗汀动物试验证明，在乳汁中能检测出放射活性分泌物，故本品禁用于哺乳期妇女。

尚未确立本品用于18岁以下慢性斑块型银屑病患者的有效性和安全性。故禁用于18岁以下患者。

尚未确立本品用于65岁以上慢性斑块型银屑病患者的有效性和安全性。
他扎罗汀乳膏：治疗银屑病时，65岁以上老年患者与年轻患者无明显差异；
二丙酸倍他米松乳膏：治疗银屑病时，65岁以上老年患者与年轻患者无明显差异，但不排除个别老年患者对药物更敏感。

未进行药物相互作用研究。
1、因他扎罗汀可增加光敏性，故如患者正在服用具有光敏性的药物(如：四环素类、氟喹诺酮类、酚噻嗪类、磺胺类药物等)时，应慎用本品。
2、其他维A酸类药物或皮质激素类药物可能加重本品的不良反应，应避免同时使用。
3、肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等可使糖皮质激素的代谢加快，应慎用。
4、应避免使用可引起皮肤干燥的药物、化妆品和日用品。

过量使用本品不会加快皮损好转，还可导致皮肤发红，脱屑及其他不适。
本品因含有二丙酸倍他米松，大面积用药、延长用药时间或封包治疗可使皮质激素的透皮吸收率增加，引起HPA轴抑制，但停药后可较快恢复。

一项596例患者参加的多中心、随机、平行、阳性药物对照的确证性临床试验评价了本品外用治疗慢性斑块型银屑病的有效性和安全性。其中，他扎罗汀倍他米松乳膏(每日1次)组、二丙酸倍他米松乳膏(每日2次)组、他扎罗汀凝胶(每日1次)组分别有356例、120例、120例患者参加研究，疗程6周。所有患者皮损面积均未超过全身体表面积的20%，年龄18～65岁。结果显示，治疗6周时，他扎罗汀倍他米松乳膏组、二丙酸倍他米松乳膏组、他扎罗汀凝胶组达到PASI75的患者比例分别为44.94%、35%、19.17%。各症状/体征评分均显著改善，除下肢的皮损面积外，他扎罗汀倍他米松乳膏在对患者各部位斑块肥厚、红斑和鳞屑的消除方面表现出较好疗效。

药理作用
本品为他扎罗汀和二丙酸倍他米松组成的复方制剂。他扎罗汀是一种维A酸类前体药物，在体内快速脱酯并转化成活性成份他扎罗汀酸。他扎罗汀酸能结合所有3个维A酸受体(RAR)：RARα、RARβ、RARγ，对RARβ、RARγ显示出相对选择性，并可修饰基因表达。他扎罗汀治疗银屑病的确切作用机制尚不明确。二丙酸倍他米松为局部作用皮质类固醇，具有抗炎、止痒、血管收缩和免疫抑制特性。在模拟银屑病表皮过度增生和角化不全的小鼠模型中，他扎罗汀倍他米松乳膏对阴道上皮细胞有丝分裂有明显抑制作用，对鼠尾鳞片颗粒层形成有促进作用。
毒理研究
他扎罗汀：
遗传毒性
他扎罗汀的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、哺乳动物细胞(CHO/HGPRT)突变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
与维A酸类药物类似，雄性大鼠外用或经口给予他扎罗汀，未见对生育力的影响，而雌性大鼠可观察到发情期动物数下降、着床后丢失、窝产仔数减少、活胎数减少、胎仔体重减轻和骨骼骨化不全。家兔外用他扎罗汀凝胶，可见致畸作用，包括脊柱裂、脑积水和心脏异常。
致癌性
他扎罗汀在大鼠和小鼠进行的长期试验未提示有致癌性，在无毛小鼠进行的光协同致癌性试验提示肿瘤发生的中位时间缩短并且数量增加。
二丙酸倍他米松：
遗传毒性
二丙酸倍他米松是倍他米松的二丙酸酯衍生物，倍他米松的Ames试验及哺乳动物细胞(CHO/HGPRT)突变试验中结果均呈阴性，人淋巴细胞染色体畸变试验中呈阳性，小鼠骨髓微核试验结果不明确。这种反应类型与地塞米松和氢化可的松相似。
生殖毒性
家兔和小鼠肌内注射二丙酸倍他米松，可见致畸作用，包括脐疝、脑膨胀和腭裂。部分糖皮质激素皮肤外用对实验动物有致畸作用。
他扎罗汀倍他米松乳膏：
他扎罗汀倍他米松乳膏在大鼠单次给药毒性试验和6个月重复给药毒性试验中，未见非预期毒性。

他扎罗汀倍他米松乳膏健康人系统血药浓度研究发现，12例受试者接受他扎罗汀倍他米松乳膏3～4倍于临床剂量皮肤局部连续给药7天，检测的60份血浆样品中，他扎罗汀及二丙酸倍他米松经皮吸收进入系统的药量极低，均低于定量下限0.04ng/ml。
他扎罗汀倍他米松乳膏银屑病患者系统血药浓度研究发现，60例银屑病患者连续用药2周、4周和6周后，检测的207份血浆样品中，他扎罗汀倍他米松乳膏组检出他扎罗汀酸的比例为5.56%(2/36)，检出样品中最高浓度为0.112ng/ml，其余58例血浆样品中他扎罗汀酸血浆浓度均低于定量下限(0.04ng/ml)；他扎罗汀倍他米松乳膏组检出倍他米松的比例为11.11%(4/36)；二丙酸倍他米松乳膏组检出倍他米松的比例为16.67%(2/12)，检出样品中最高浓度为0.201ng/ml，其余54例血浆样品中倍他米松血浆浓度均低于定量下限(0.04ng/ml)。
他扎罗汀：
文献表明，局部使用他扎罗汀，其结构中的酯被水解成活性代谢物他扎罗汀酸，在血浆中几乎不能检测到原药。他扎罗汀酸与血浆蛋白高度结合(＞99%)。他扎罗汀和他扎罗汀酸最终代谢成为砜、亚砜以及其它极性化合物，所有这些代谢物均通过尿液和粪便排泄。无论健康人、痤疮或银屑病患者外用他扎罗汀时，他扎罗汀酸的半衰期相似，均为18小时。一项连续14天的多剂量研究中，9名银屑病患者(男性5名，女性4名)每天给药一次，将0.1%他扎罗汀乳膏涂于未封包的皮肤上(占体表面积的5%～35%，平均值±标准差为14±11%)。最后一次给药后8小时，测得他扎罗汀酸的Cmax为2.31±2.78ng/ml，其中5名给药剂量为2mg/cm²的患者在第15天时，测得AUC_0-24h为31.2±35.2ng·h/ml。0.05%或0.1%他扎罗汀乳膏治疗银屑病的临床试验结果表明，139名患者中3名可检测到他扎罗汀，最高浓度为0.09ng/ml，78名可检测到他扎罗汀酸，其中使用0.1%他扎罗汀乳膏的3名患者检测到的他扎罗汀酸浓度大于1ng/ml，最高浓度为2.4ng/ml。但由于血样随时间的变化、用药所涉及的皮损区域不同以及他扎罗汀的用药剂量差别，准确的最大血浆浓度尚不确定。外用皮质激素的透皮吸收率受多种因素影响，药物吸收后，其体内的代谢过程与系统给药相似，主要通过肝脏代谢，肾脏排泄，部分药物及其代谢产物也可通过胆汁排泄。皮质激素的血浆蛋白结合率个体差异较大。
二丙酸倍他米松：
局部外用糖皮质激素的透皮吸收程度受多种因素影响，包括基质，表皮完整性和是否采用封包治疗。局部外用皮质激素能通过正常完整皮肤吸收。炎症和其他皮肤疾病、封包治疗会增加药物的透皮吸收。药物经皮吸收后，其体内的代谢过程与系统给药相似，主要是通过肝脏代谢，肾脏排泄，部分药物及其代谢产物也可通过胆汁排泄。皮质激素的血浆蛋白结合率个体差异较大。
国外临床试验发现，成年牛皮癣或特异性皮炎患者每天在皮损处涂搽一次加强型地博林乳膏(0.05%二丙酸倍他米松乳膏)(共7g)，连续用药1周，可致肾上腺皮质的分泌轻度下降，但血浆皮质激素浓度未低于正常范围的低限。

遮光，密封，在阴凉处(不超过20℃)保存。

铝质药用软膏管，1支/盒。

24个月

国家药品标准YBH00672015

国药准字H20150015

企业名称：重庆华邦制药有限公司
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