依洛尤单抗注射液

核准日期：2018年7月31日
修改日期：2019年1月15日，2019年11月22日

依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2(IgG2)，针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型(PCSK9)。依洛尤单抗的分子量(MW)大约为144kDa，由转基因哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生。
瑞百安是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支1mL一次性使用的预充式SureClick自动注射笔含140mg依洛尤单抗、醋酸(1.2mg)、聚山梨酯80(0.1mg)、脯氨酸(25mg)，溶于注射用水中。可使用氢氧化钠调节pH至5.0。

瑞百安是一种无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

1.降低心血管事件的风险：
   在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：
   -与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者
   -在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
2.原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常：
   可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平：
   -在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者
   -在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
3.纯合子型家族性高胆固醇血症：
用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症
   可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)治疗(例如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术)合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)且需要进一步降低LDL-C的患者。

1mL:140mg

皮下给药。
使用一次性预充式自动注射笔，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。
对于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常的成人患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为140mg每两周1次或420mg每月1次，基于患者在给药频率和每次注射剂量方面的喜好选择。当改变剂量方案时，在下一次原给药方案的计划日期进行新方案的首次给药。
对于HoFH患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为420mg每月1次。鉴于对治疗的应答取决于LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药4-8周后检测HoFH患者的LDL-C水平。
当监测接受瑞百安420mg每月1次的患者的LDL-C水平时，请注意一些患者在给药间隔期间LDL-C水平会出现变化[参见临床试验]。
如果错过一次给药，指导患者在错过给药那天起的7天之内给予瑞百安，并继续使用原用药计划。
•如果7天之内患者没有给予每两周1次的用药，指导患者等待至原计划的下一次给药。
•如果患者7天之内没有给予每月1次的用药，则指导患者给予用药并根据此日期开始新的给药计划。
重要给药说明
●瑞百安420mg给药：
-可在30分钟内，连续使用一次性预充式自动注射笔(140mg/支)，给予3次注射。
•使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的相应培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。
•将瑞百安储存在冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少30分钟。请勿使用其他方法升温。或者，对于患者和护理人员，瑞百安可在20℃-25℃的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述条件下，瑞百安必须在30天内使用[参见贮藏]。
•给药前检查瑞百安的外观，注意是否存在颗粒物或变色。瑞百安为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。
•请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。
•每次注射时应轮换使用注射部位。

以下不良反应也在说明书的其他章节进行了讨论：
•过敏反应[参见注意事项]。
1.临床研究经验
由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。
成人原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH)患者中的不良反应
下列数据反映了8项安慰剂对照研究中，2651例接受了瑞百安治疗的患者对瑞百安的暴露情况，其中557例暴露了6个月，515例暴露了1年(中位治疗持续时间为12周)。人群的平均年龄为57岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人，8%为亚洲人，2%为其他种族。
一项为期52周的对照研究中的不良反应
在一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究(DESCARTES)中，599例受试者接受了420mg瑞百安每月1次皮下给药。平均年龄为56岁(范围：22-75岁)，23%年龄大于65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中发生频率≥3%，且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表1。不良反应导致2.2%瑞百安治疗患者以及1%安慰剂治疗患者停止治疗。导致停用瑞百安且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛(瑞百安和安慰剂分别为0.3%和0%)。
表1.瑞百安治疗组发生率≥3%，且高于安慰剂治疗组的不良反应(DESCARTES研究)

	安慰剂 (N=302) %	瑞百安 (N=599) %
鼻咽炎	9.6	10.5
上呼吸道感染	6.3	9.3
流感	6.3	7.5
背痛	5.6	6.2
注射部位反应†	5.0	5.7
咳嗽	3.6	4.5
尿路感染	3.6	4.5
鼻窦炎	3.0	4.2
头痛	3.6	4.0
肌痛	3.0	4.0
头晕	2.6	3.7
肌肉骨骼疼痛	3.0	3.3
高血压	2.3	3.2
腹泻	2.6	3.0
胃肠炎	2.0	3.0

^†包括红斑、疼痛、淤青。
7项12周对照研究汇总的不良反应
在7项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，993例患者接受了瑞百安140mg每两周1次皮下给药，1059例患者接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药。平均年龄为57岁(范围：18-80岁)，29%年龄大于65岁，49%为女性，85%为白人，5%为黑人，9%为亚洲人，5%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中发生频率至少为1%，且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表2。
表2.瑞百安治疗组发生频率＞1%，且高于安慰剂治疗组的不良反应(12周研究汇总)

	安慰剂 (N=1224) %	瑞百安† (N=2052) %
鼻咽炎	3.9	4.0
背痛	2.2	2.3
上呼吸道感染	2.0	2.1
关节痛	1.6	1.8
恶心	1.2	1.8
乏力	1.0	1.6
肌肉痉挛	1.2	1.3
尿路感染	1.2	1.3
咳嗽	0.7	1.2
流感	1.1	1.2
挫伤	0.5	1.0

^†140mg每两周1次和420mg每月1次的综合。
8项对照研究(7项为期12周的研究以及1项为期52周的研究)汇总的不良反应
下列描述的不良反应来源于1项为期52周的研究(DESCARTES)和7项为期12周的研究的汇总。在该8项研究汇总中，瑞百安的平均和中位暴露持续时间分别为20周和12周。
局部注射部位反应
分别有3.2%的瑞百安治疗患者以及3.0%的安慰剂治疗患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和淤青。在瑞百安治疗患者和安慰剂治疗患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为0.1%和0%。
过敏反应
分别有5.1%的瑞百安治疗患者以及4.7%的安慰剂治疗患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹(瑞百安和安慰剂分别为1.0%和0.5%)、湿疹(0.4%和0.2%)、红斑(0.4%和0.2%)和荨麻疹(0.4%和0.1%)。
在心血管结局研究中的不良反应
在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究(FOURIER)中，27,525例患者接受了至少1剂瑞百安或安慰剂治疗。患者的平均年龄为62.5岁(范围：40～86岁)，45%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者年龄在75岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚洲人，8%为西班牙裔。患者的瑞百安或安慰剂的中位暴露时间为24.8个月；91%患者的暴露时间≥12个月，54%患者的暴露时间≥24个月，5%患者的暴露时间≥36个月。
瑞百安在这些患者中的安全性特征，与上述在原发性高脂血症(包括HeFH)患者中开展的12周和52周对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在瑞百安治疗组和安慰剂组的发生率分别为24.8%和24.7%。瑞百安组和安慰剂组各有4.4%和4.2%发生了导致研究治疗终止的不良事件。常见不良反应(发生在＞5%接受瑞百安治疗的患者中，且瑞百安治疗患者的发生率高于安慰剂)包括糖尿病(瑞百安组8.8%，安慰剂组8.2%)、鼻咽炎(瑞百安组7.8%，安慰剂组7.4%)和上呼吸道感染(瑞百安组5.1%，安慰剂组4.8%)。
在基线时没有糖尿病的16,676例患者中，研究期间新发糖尿病的发生率在瑞百安组为8.1%和安慰剂组为7.7%。
在随机分组并接受至少1剂研究药物(瑞百安或安慰剂)的27,525例受试者中，有1021例中国受试者(瑞百安组：509例；安慰剂组：512例)。患者的平均年龄为62.4岁(范围：40～85岁)，42.8%患者的年龄在65岁及以上，20%为女性。对于中国受试者，研究药物的总体平均(SD)暴露时间为16.3(2.5)个月；96.3%受试者的研究药物暴露时间≥12个月，6.9%受试者的研究药物暴露时间≥18个月。在中国人群中，治疗期间的不良事件的发生率与在全球人群中的发生率相当或更低。总体而言，中国人群的结果与全球人群的结果一致。
纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应
在一项49例HoFH患者的12周双盲、随机、安慰剂对照研究(TESLA)中，33例患者接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药[参见临床试验]。平均年龄为31岁(范围：13-57岁)，49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。在瑞百安治疗的患者中发生至少2例(6.1%)，且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应包括：
•上呼吸道感染(9.1%和6.3%)
•流感(9.1%和0%)
•胃肠炎(6.1%和0%)
•鼻咽炎(6.1%和0%)
2.免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，一种方法检测到的抗体(包括中和抗体)阳性率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。基于上述原因，将以下研究中瑞百安的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估瑞百安的免疫原性。对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患者，体外生物分析已被用于检测中和抗体。
在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少1剂瑞百安治疗的患者中有0.3%(17,992例患者中有48例)的患者结合抗体的检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。
无证据表明抗药结合抗体的存在影响了瑞百安的药代动力学特征、临床应答或安全性，但在存在抗药结合抗体的情况下继续瑞百安治疗的长期后果尚属未知。
3.上市后使用经验
上市后使用瑞百安的过程中出现下述不良反应。因为这些反应由患者自愿报告，并且患者人群数量尚不确定，所以尚不能评估其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
●过敏反应：血管性水肿
●类流感样疾病

禁用于对瑞百安有严重过敏反应史的患者[参见注意事项]。

过敏反应
在接受瑞百安治疗的患者中已报道了过敏反应(例如血管性水肿、皮疹、荨麻疹)，包括导致终止治疗的过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状，须终止瑞百安治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至症状和体征缓解。

妊娠
风险总结
尚无瑞百安用于妊娠妇女的数据，来提供药物相关风险信息。在动物生殖研究中，从器官形成期至分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量(420mg每月1次)暴露水平12倍剂量的依洛尤单抗，未观察到对妊娠或幼仔发育的影响。在另一种PCSK9抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在暴露于所有剂量的药品后，观察到幼猴的体液免疫受到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单抗血清浓度，与母体血清中的水平相当，表明依洛尤单抗与其他IgG抗体一样，能够通过胎盘屏障。美国FDA批准的单克隆抗体用于人体的经验表明，在孕前期单克隆抗体不太可能通过胎盘；但是，在孕中期和孕后期，其通过胎盘的量逐渐增加。在给妊娠妇女处方前，应考虑瑞百安的获益和风险以及对胎儿的可能风险。除非存在临床需要，否则女性不应在孕期使用本品。
在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中，发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物数据
在食蟹猴中，从器官形成期至分娩，皮下给以50mg/kg每两周1次依洛尤单抗，基于血浆AUC，该暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的30倍和12倍，未观察到对胚胎–胎仔或产后发育(长达6月龄)的影响。未在幼猴中进行依洛尤单抗体液免疫的检测。
哺乳
风险总结
尚不清楚瑞百安能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。不能排除其对母乳喂养新生儿/婴儿的风险。
决定是否终止母乳喂养或终止/避免瑞百安治疗时，必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对女性的获益。
人IgG存在于人乳中，但已发表的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴幼儿的血液循环。

基于一项包含10例HoFH青少年患者(13-17岁)的、为期12周的安慰剂对照研究，确定了瑞百安联合饮食疗法和其他降LDL-C治疗，用于需要进一步降低LDL-C的HoFH青少年患者的安全性和有效性[参见临床试验]。在该研究中，7例青少年接受了瑞百安420mg每月1次皮下给药，3例青少年接受了安慰剂。瑞百安对LDL-C的影响与成人HoFH患者中观察到的基本相似。根据一项开放标签、非对照研究的经验，共有14例青少年HoFH患者接受了瑞百安治疗，中位暴露持续时间为9个月。在这些青少年患者中的瑞百安的安全性特征与成人HoFH患者中观察到的相似。
尚未确定瑞百安用于年龄低于13岁的青少年HoFH患者的安全性和有效性。
尚未确定瑞百安用于患有原发性高脂血症或HeFH的儿童患者的安全性和有效性。

在对照研究中，7656(41%)例接受瑞百安的患者年龄≥65岁，1500(8%)例年龄≥75岁。未观察到这些患者与年轻患者间存在安全性和有效性的总体差异，其他已报告的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者间对药物应答的差异，但不能排除部分老年个体对瑞百安的敏感性更高。

肾功能不全的患者无须调整剂量[参见药代动力学]。

轻度至中度肝功能不全(Child-Pugh A或B级)患者无须调整剂量。尚无严重肝功能不全(Child-Pugh C级)患者使用的数据[参见药代动力学]。

尚未开展正式的瑞百安药物相互作用研究[参见药代动力学]。
在临床试验中对他汀类药物与本品的药代动力学相互作用进行了评价。在合并使用他汀类药物的患者中，观察到本品清除率上升大约20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高PCSK9浓度引起，这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。
尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

瑞百安过量无特定的治疗方法。如果发生药物过量，应对患者进行对症治疗，并在需要时，给予适当的支持治疗。

心血管事件的预防
FOURIER是一项在确诊患有心血管疾病的27,564例(瑞百安组：13,784例；安慰剂组：13,780例)成人患者中开展的双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动研究。这些患者尽管使用高强度或中等强度他汀治疗，LDL-C仍≥70mg/dL和/或非HDL-C仍≥100mg/dL。患者被按照1:1比例随机分配接受瑞百安(每次140mg、每两周1次或每次420mg、每月1次)或安慰剂(每两周1次或每月1次)皮下注射；86%的患者在研究过程中使用了每两周1次的给药方案。患者平均随访时间为26个月。总的来说，99.2%的患者随访至研究结束或死亡。
患者的平均(SD)基线年龄为63(9)岁，45%的患者年龄在65岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚洲人，8%为西班牙裔。关于心血管疾病的既往诊断，81%为既往心肌梗死，19%为既往非出血性卒中，13%为症状性外周动脉疾病。选择的额外的基线危险因素包括高血压(80%)、糖尿病(1%Ⅰ型；36%Ⅱ型)、每日吸烟(28%)、纽约心脏协会Ⅰ级或Ⅱ级充血性心力衰竭(23%)以及eGFR＜60mL/min/1.73m²(6%)。大多数患者在基线时已经接受高强度(69%)或中等强度(30%)他汀治疗，还有5%的患者服用了依折麦布。多数患者正在使用至少一种其他心血管治疗药物，包括抗血小板药物(93%)、β受体阻滞剂(76%)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(56%)或血管紧张素受体阻滞剂(23%)。在稳定的背景降脂治疗下，基线时中位[Q1,Q3]LDL-C为92[80,109]mg/dL；平均(SD)为98(28)mg/dL。
瑞百安可显著降低主要复合终点(至首次发生心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建的时间，p＜0.0001)和关键次要复合终点(至首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中的时间，p＜0.0001)风险。Kaplan-Meier曲线估算的主要复合终点和关键次要复合终点随时间的累积发生率参见下图1和图2。
主要有效性终点和次要有效性终点结果可参见下表3。
表3.瑞百安对确诊患有心血管疾病的患者的心血管事件的影响(FOURIER研究)

	安慰剂		瑞百安		瑞百安-安慰剂
	N=13780 n(%)	发生率 (/100患者年)	N=13784 n(%)	发生率 (/100患者年)	风险比 (95%CI)
主要复合终点
包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、因不稳定性心绞痛住院	1563(11.3)	5.2	1344(9.8)	4.5	0.85(0.79,0.92)
关键次要复合终点
包括心血管死亡、心肌梗死、卒中	1013(7.4)	3.4	816(5.9)	2.7	0.80(0.73,0.88)
其他次要终点
心血管死亡	240(1.7)	0.8	251(1.8)	0.8	1.05(0.88,1.25)
全因死亡a	426(3.1)	1.4	444(3.2)	1.5	1.04(0.91,1.19)
首次致死性或非致死性心肌梗死	639(4.6)	2.1	468(3.4)	1.6	0.73(0.65,0.82)
首次致死性或非致死性卒中	262(1.9)	0.9	207(1.5)	0.7	0.79(0.66,0.95)
首次冠状动脉血运重建	965(7.0)	3.2	759(5.5)	2.5	0.78(0.71,0.86)
首次因不稳定性心绞痛住院b	239(1.7)	0.8	236(1.7)	0.8	0.99(0.82,1.18)
a全因死亡不是主要复合终点和关键次要复合终点的一个部分。 b不是预先确定的终点；为确保提供主要复合终点中的单项组成成份的结果，开展了一项特别分析。

图1.FOURIER中主要复合终点估算的三年累积发生率

图2.FOURIER中关键次要复合终点估算的三年累积发生率

瑞百安和安慰剂的LDL-C平均百分数变化差异，从基线至12周为-63%(95%CI:-63%,-62%)，从基线至72周为-57%(95%CI:-58%,-56%)。在48周时，中位[Q1,Q3]LDL-C在瑞百安组中是26[15,46]mg/dL，其中47%患者达到LDL-C水平＜25mg/dL。
在接受瑞百安治疗的患者中，有10,401(76%)例患者达到至少一次LDL-C值＜25mg/dL。尽管不是随机比较，但是瑞百安治疗且基线后LDL-C＜25mg/dL的患者与瑞百安治疗且较高基线后LDL-C≥40mg/dL的患者相比，其安全性特征相似。
EBBINGHAUS是一项在入组FOURIER研究中的1974例患者中开展的子研究。根据在19个月的中位随访期间所使用的认知心理功能测试进行的评估，在选择的认知功能域方面瑞百安非劣于安慰剂。
FOURIER研究中中国患者的有效性结果
共计1021例中国受试者入组该研究(瑞百安组：509例；安慰剂组：512例；在中国49家研究中心开展)；所有受试者均接受至少1剂研究药物。中国受试者和亚洲受试者的主要有效性终点和次要有效性终点总结见表4。
表4.FOURIER研究中中国患者的主要有效性终点和次要有效性终点总结(全分析集)

	中国人			亚洲人
	安慰剂 (N=512) n(%)	瑞百安 (N=509) n(%)	风险比 (95%CI)	安慰剂 (N=1102) n(%)	瑞百安 (N=1113) n(%)	风险比 (95%CI)
主要终点
心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建	35(6.84)	35(6.88)	1.01(0.63,1.61)	98(8.89)	82(7.37)	0.83(0.62,1.11)
关键次要终点
包括心血管死亡、心肌梗死或卒中	30(5.86)	21(4.13)	0.70(0.40,1.22)	70(6.35)	51(4.58)	0.72(0.50,1.04)
其他次要终点
心血管死亡	5(0.98)	5(0.98)	1.01(0.29,3.47)	17(1.54)	20(1.80)	1.17(0.61,2.23)
全因死亡	6(1.17)	7(1.38)	1.17(0.39,3.49)	25(2.27)	33(2.96)	1.31(0.78,2.20)
首次致死性或非致死性心肌梗死	15(2.93)	10(1.96)	0.67(0.30,1.49)	33(2.99)	26(2.34)	0.79(0.47,1.32)
首次致死性或非致死性卒中	13(2.54)	9(1.77)	0.69(0.30,1.62)	31(2.81)	15(1.35)	0.48(0.26,0.89)
首次冠脉血运重建	14(2.73)	18(3.54)	1.31(0.65,2.63)	46(4.17)	39(3.50)	0.84(0.55,1.29)
心血管死亡或首次因心力衰竭恶化而住院	7(1.37)	11(2.16)	1.59(0.62,4.11)	30(2.72)	28(2.52)	0.93(0.56,1.56)
缺血性致死性或非致死性卒中或短暂性脑缺血发作	14(2.73)	7(1.38)	0.50(0.20,1.23)	28(2.54)	8(0.72)	0.28(0.13,0.62)
因不稳定性心绞痛住院	4(0.78)	11(2.16)	2.78(0.89,8.74)	8(0.73)	18(1.62)	2.24(0.98,5.16)

在中国人群中，与安慰剂相比，瑞百安可降低每次评估时的LDL-C水平(所有p＜0.0001)。在第4周起进行基线后评估，观察到中国受试者的LDL-C水平降低(中位[Q1,Q3]降幅为73.0%[63.4,80.7]至78.9%[68.9,86.4])，且能够在整个研究期间维持LDL-C的降幅，这与在全球人群中观察到的结果一致；在中国受试者中，相应的中位[Q1,Q3]LDL-C水平的范围为19.0(12.0,29.0)mg/dL至24.0(16.0,34.0)mg/dL。
在中国受试者中，瑞百安组中的92.3%～98.4%受试者和安慰剂组中的23.1%～30.9%受试者在每次评估时均达到LDL-C水平＜70mg/dL(所有p＜0.0001)。
原发性高脂血症(包括HeFH)
LAPLACE是一项多中心、双盲、随机对照的12周研究。在该研究中，患者首先被随机分配至开放标签的特定他汀类药物治疗进行4周的脂质稳定期，随后随机分配至接受12周的瑞百安140mg每两周1次、瑞百安420mg每月1次或安慰剂皮下注射。该研究包括1896例高脂血症患者，他汀类(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀)每日给药的基础上接受了瑞百安、安慰剂或依折麦布。依折麦布仅在那些指定阿托伐他汀背景治疗的患者中作为活性对照。总的来说，基线时平均年龄为60岁(范围：20至80岁)，35%年龄≥65岁，46%为女性，94%为白人，4%为黑人，1%为亚洲人，5%为西班牙裔或拉丁裔。在4周他汀类药物背景治疗后，5个背景治疗组的平均基线LDL-C范围为77-127mg/dL。
从基线至12周，瑞百安和安慰剂的LDL-C平均百分数变化的差异，瑞百安140mg每两周1次和420mg每月1次分别为-71%(95%CI:-74%,-67%;p＜0.0001)和-63%(95%CI:-68%,-57%;p＜0.0001)。从基线至12周，瑞百安和依折麦布的LDL-C平均百分数变化的差异，瑞百安140mg每两周1次和420mg每月1次分别为-45%(95%CI:-52%,-39%;p＜0.0001)和-41%(95%CI:-47%,-35%;p＜0.0001)。其他结果请参见表5和图3。
表5：瑞百安对接受他汀类背景治疗的高脂血症患者血脂参数的影响(LAPLACE-2中第12周时自基线的平均百分比变化)

治疗组	LDL-C	非HDL-C	Apo B	总胆固醇
瑞百安每两周1次相较于安慰剂每两周1次 (他汀类背景治疗：阿托伐他汀10mg或80mg;瑞舒伐他汀5mg或40mg；辛伐他汀40mg)
安慰剂每两周1次(n=281)	8	6	5	4
瑞百安140mg每两周1次†(n=555)	-63	-53	-49	-36
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-71 (-74,-67)	-59 (-62,-55)	-55 (-58,-52)	-40 (-43,-38)
瑞百安每月1次相较于安慰剂每月1次 (他汀类背景治疗：阿托伐他汀10mg或80mg;瑞舒伐他汀5mg或40mg；辛伐他汀40mg)
安慰剂每月1次(n=277)	4	5	3	2
瑞百安420mg每月1次(n=562)	-59	-50	-46	-34
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-63 (-68,-57)	-54 (-58,-50)	-50 (-53,-47)	-36 (-39,-33)
瑞百安每两周1次相较于依折麦布每日10mg (他汀类背景治疗：阿托伐他汀10mg或80mg)
依折麦布每日10mg(n=112)	-17	-16	-14	-12
瑞百安140mg每两周1次†(n=219)	-63	-52	-49	-36
相比依折麦布的平均差异 (95%CI)	-45 (-52,-39)	-36 (-41,-31)	-35 (-40,-31)	-24 (-28,-20)
瑞百安每月1次相较于依折麦布每日10mg (他汀类背景治疗：阿托伐他汀10mg或80mg)
依折麦布每日10mg(n=109)	-19	-16	-11	-12
瑞百安420mg每月1次(n=220)	-59	-50	-46	-34
相比依折麦布的平均差异 (95%CI)	-41 (-47,-35)	-35 (-40,-29)	-34 (-39,-30)	-22 (-26,-19)

估算基于治疗依从性的多重插补模型。
^†140mg每两周1次或420mg每月1次所致的LDL-C降幅相似。
图3：在血脂异常患者中瑞百安联合使用他汀类药物对LDL-C的作用(LAPLACE-2研究中第12周时自基线的平均百分比变化)

估算基于治疗依从性的多重插补模型。
误差条表示95%置信区间。
DESCARTES是一项为期52周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，包括901例高脂血症患者，这些患者接受低胆固醇饮食，研究方案规定的背景降脂治疗，即单用或加阿托伐他汀(每日10mg或80mg)或者每日阿托伐他汀80mg和依折麦布联合使用。在背景治疗稳定后，患者被随机分至接受安慰剂或瑞百安420mg每月1次皮下给药。总的来说，基线时平均年龄为56岁(范围：25至75岁)，23%年龄≥65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔或拉丁裔。当被指定的背景治疗稳定后，4个背景治疗组的平均基线LDL-C范围为90-117mg/dL。
在这些接受研究方案规定的背景治疗的高脂血症患者中，瑞百安420mg每月1次相较于安慰剂间第52周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异为-55%(95%CI:-60%,-50%;p＜0.0001)(表6和图4)。其他结果请参见表6。
表6：对高脂血症患者血脂参数的影响(DESCARTES研究中第52周时自基线的平均百分比变化)

治疗组	LDL-C	非HDL-C	载脂蛋白B	总胆固醇
安慰剂每月1次(n=302)	8	8	2	5
瑞百安420mg每月1次(n=599)	-47	-39	-38	-26
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-55 (-60,-50)	-46 (-50,-42)	-40 (-44,-37)	-31 (-34,-28)

估算基于治疗依从性的多重插补模型。
*随机之前，患者的背景治疗已经稳定，包括单用低胆固醇饮食或加阿托伐他汀(每日10mg或80mg)或者阿托伐他汀(每日80mg)和依折麦布联用。
图4：DESCARTES研究中瑞百安420mg每月1次对高脂血症患者LDL-C的作用

估算基于治疗依从性的多重插补模型。
误差条表示95%置信区间。
MENDEL-2是一项多中心、双盲、随机、安慰剂和活性对照的12周研究，614例高脂血症患者在基线时未接受降脂治疗。患者随机接受皮下注射瑞百安140mg每两周1次、瑞百安420mg每月1次或安慰剂12周。盲态给予依折麦布也是活性对照。总的来说，基线时平均年龄是53岁(范围：20-80岁)，18%的患者年龄≥65岁，66%为女性，83%为白人，7%为黑人，9%为亚洲人，11%为西班牙裔或拉丁裔。基线时平均LDL-C为143mg/dL。
瑞百安相较安慰剂第12周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异对于140mg每两周1次或420mg每月1次分别为-55%(95%CI:-60%,-50%;p＜0.0001)和-57%(95%CI:-61%,-52%;p＜0.0001)。瑞百安相较依折麦布第12周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异对于140mg每两周1次或420mg每月1次分别为-37%(95%CI:-42%,-32%;p＜0.0001)和-38%(95%CI:-42%,-34%;p＜0.0001)。其他结果请参见表7。
表7：瑞百安对高脂血症患者血脂参数的影响(MENDEL-2研究中第12周时自基线的平均百分比变化)

治疗组	LDLC	非HDLC	Apo B	总胆固醇
安慰剂每两周1次(n=76)	1	0	1	0
依折麦布每日10mg(n=77)	-17	-14	-13	-10
瑞百安140mg每两周1次†(n=153)	-54	-47	-44	-34
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-55 (-60,-50)	-47 (-52,-43)	-45 (-50,-41)	-34 (-37,-30)
相比依折麦布的平均差异 (95%CI)	-37 (-42,-32)	-33 (-37,-29)	-32 (-36,-27)	-23 (-27,-20)
安慰剂每月1次(n=78)	1	2	2	0
依折麦布每日10mg(n=77)	-18	-16	-13	-12
瑞百安420mg每月1次(n=153)	-56	-49	-46	-35
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-57 (-61,-52)	-51 (-54,-47)	-48 (-52,-44)	-35 (-38,-32)
相比依折麦布的平均差异 (95%CI)	-38 (-42,-34)	-32 (-36,-29)	-33 (-36,-29)	-23 (-26,-20)

估算基于治疗依从性的多重插补模型。
^†140mg每两周1次或420mg每月1次治疗所致的LDL-C降幅相似。
RUTHERFORD-2是一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在329例接受他汀类药物伴或不伴其他降脂治疗的杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)患者中进行。患者被随机分配至接受瑞百安140mg每两周1次、420mg每月1次或安慰剂皮下给药。根据Simon Broome标准(1991)诊断HeFH。在该研究中，38%的患者有动脉粥样硬化性心血管疾病。基线时平均年龄为51岁(范围：19-79岁)，15%的患者年龄≥65岁，42%为女性，90%为白人，5%为亚洲人，1%为黑人。基线时平均LDL-C为156mg/dL，76%的患者接受高强度他汀类药物治疗。
140mg每两周1次或420mg每月1次的瑞百安相较安慰剂第12周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异分别为-61%(95%CI:-67%,-55%;p＜0.0001)和-60%(95%CI:-68%,-52%;p＜0.0001)。其他结果请参见表8和图5。
表8：瑞百安对HeFH患者血脂参数的影响(RUTHERFORD-2中第12周时自基线的平均百分比变化)

治疗组	LDL-C	非HDL-C	载脂蛋白B	总胆固醇
安慰剂每两周1次(n=54)	-1	-1	-1	-2
瑞百安140mg每两周1次†(n=110)	-62	-56	-49	-42
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-61 (-67,-55)	-54 (-60,-49)	-49 (-54,-43)	-40 (-45,-36)
安慰剂每月1次(n=55)	4	4	4	2
瑞百安420mg每月1次†(n=110)	-56	-49	-44	-37
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-60 (-68,-52)	-53 (-60,-46)	-48 (-55,-41)	-39 (-45,-33)

估算基于治疗依从性的多重插补模型。
^†140mg每两周1次或420mg每月1次治疗所致的LDL-C降幅相似。
图5：HeFH患者中瑞百安对LDL-C的影响(RUTHERFORD-2中第12周时自基线的平均百分比变化)

N=全分析集中随机和给药的患者数
估算基于治疗依从性的多重插补模型
误差线表明95%置信区间
BERSON是一项在2型糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常受试者中开展的3期、多中心、双盲、随机分组、安慰剂对照研究。研究包括981例糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常患者，并接受最少一次瑞百安或安慰剂合并阿托伐他汀(每日20mg)治疗。在该研究中，受试者的平均年龄为61.3岁，37.1%的受试者年龄≥65岁，57.3%为女性。几乎一半的受试者为亚洲人(49.9%)，42.5%为白人，4.3%为黑人或非裔美国人，3.1%为多个种族，0.2%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民；19.9%的受试者为西班牙裔/拉丁裔。中国受试者的平均年龄为60.0岁，31.0%的受试者年龄≥65岁，51.0%为女性。
瑞百安140mg每两周1次和420mg每月1次相较安慰剂，第10周和12周的LDL-C自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-70.29%(95%CI:-75.43%,-65.16%;p＜0.0001)和-70.04%(95%CI:-74.67%，-65.41%;p＜0.0001)。瑞百安140mg每两周1次和420mg每月1次相较安慰剂，第12周时LDL-C自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-71.77%(95%CI:-77.61%,-65.93%;p＜0.0001)和-64.93%(95%CI:-69.97%,-59.89%;p＜0.0001)。瑞百安相较安慰剂可显著改善非HDL-C、apoB100、总胆固醇、Lp(a)、甘油三酯、HDL-C和VLDL-C水平。此研究共纳入453例(45.9%)中国受试者。瑞百安140mg每两周1次和420mg每月1次相较安慰剂，第10周和12周的LDL-C自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-80.37%(95%CI:-86.83%,-73.92%;p＜0.0001)和-81.00%(95%CI:-86.39%,-75.60%；p＜0.0001)。瑞百安140mg每两周1次和420mg每月1次相较安慰剂，第12周的LDL-C自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-85.01%(95%CI:-92.74%,-77.27%；p＜0.0001)和-74.84%(95%CI:-81.27%,-68.40%；p＜0.0001)。总之，在全球和中国糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常患者中，LDL-C水平均稳健降低。
纯合子型家族性高胆固醇血症
TESLA是一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在49例纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者(未接受血脂分离术治疗)中进行。在该研究中，与其他降脂治疗(例如他汀类药物、依折麦布)联合使用，33例患者接受了瑞百安420mg每月1次皮下注射治疗，16例患者接受了安慰剂治疗。基线时的平均年龄为31岁，49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他。该研究包括10例青少年(年龄13-17岁)，其中7例接受了瑞百安治疗。基线时平均LDL-C为349mg/dL，所有患者均接受他汀类药物(阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)治疗，92%的患者接受依折麦布治疗。该研究通过遗传学验证或临床诊断来确诊HoFH，临床诊断基于未治疗的LDL-C浓度＞500mg/dL的病史，伴10岁前黄色瘤或双亲患杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的证据。
瑞百安相较安慰剂，第12周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异为-31%(95%CI:-44%,-18%;p＜0.0001)。其他结果请参见表9。
已知有两个LDL受体阴性(极少或无残余功能)等位基因的患者对瑞百安无应答。
表9.瑞百安对HoFH患者血脂参数的作用(TESLA中第12周时自基线的平均百分比变化)

治疗组	LDL-C	非HDL-C	载脂蛋白B	总胆固醇
安慰剂每月1次(n=16)	9	8	4	8
瑞百安420mg每月1次(n=33)	-22	-20	-17	-17
相比安慰剂的平均差异 (95%CI)	-31 (-44,-18)	-28 (-41,-16)	-21 (-33,-9)	-25 (-36,-14)

估算基于治疗依从性的多重插补模型。
在纯合子型家族性高胆固醇血症中的长期有效性
TAUSSIG是一项为期5年的多中心、开放标签扩展研究，以评价瑞百安在包括HoFH在内的重度家族性高胆固醇血症(FH)患者中的长期安全性和有效性，这些FH患者接受瑞百安治疗作为其他降脂治疗的辅助治疗。TAUSSIG研究总计入组了194例重度FH(非HoFH)患者和106例HoFH患者。除在入组时接受血脂分离术的患者使用瑞百安420mg每两周1次治疗外，该研究中所有患者均使用瑞百安420mg每月1次治疗。基于LDL-C反应和PCSK9水平，未接受血脂分离术患者的给药频率可增加至420mg每两周1次。
TAUSSIG研究中，通过LDL-C的降低证实了长期使用瑞百安在HoFH患者(全部人群、未接受血脂分离术、接受血脂分离术)中持续的疗效(表10)。其他脂质参数(TC、ApoB、非HDL-C、TC/HDL-C和ApoB/ApoA1)的改变也证明了HoFH患者长期使用瑞百安的持续作用。14例青少年HoFH患者(13-17岁)中LDL-C的降低以及其他脂质参数的变化与HoFH研究总体人群的变化相当。
表10.纯合子型家族性高胆固醇血症患者中瑞百安对LDL-C的作用——自基线至OLE216周的百分比均值变化(相应95%CI)

患者人群 (N)	OLE 12周	OLE 24周	OLE 36周	OLE 48周	OLE 96周	OLE 144周	OLE 192周	OLE 216周
HoFH (N=106)	-21.2 (-26.0,-16.3) (n=104)	-21.4 (-27.8,-15.0) (n=99)	-27.0 (-32.1,-21.9) (n=94)	-24.8 (-31.4,-18.3) (n=93)	-25.0 (-31.2,-18.8) (n=82)	-27.7 (-34.9,-20.5) (n=79)	-27.4 (-36.9,-17.8) (n=74)	-24.0 (-34.0,-14.0) (n=68)
未接受血脂分离术 (N=72)	-22.7 (-28.1,-17.2) (n=70)	-25.8 (-33.1,-18.5) (n=69)	-30.5 (-36.4,-24.7) (n=65)	-27.6 (-35.8,-19.4) (n=64)	-23.5 (-31.0,-16.0) (n=62)	-27.1 (-35.9,-18.3) (n=60)	-30.1 (-37.9,-22.2) (n=55)	-23.4 (-32.5,-14.2) (n=50)
接受血脂分离术 (N=34)	-18.1 (-28.1,-8.1) (n=34)	-11.2 (-24.0,1.7) (n=30)	-19.1 (-28.9,-9.3) (n=29)	-18.7 (-29.5,-7.9) (n=29)	-29.7 (-40.6,-18.8) (n=20)	-29.6 (-42.1,-17.1) (n=19)	-19.6 (-51.2,12.1) (n=19)	-25.9 (-56.4,4.6) (n=18)

OLE=开放标签扩展。
N(n)=HoFH最终分析集(全部人群、未接受血脂分离术、接受血脂分离术)中评估的患者数(N)和在各特定的随访点观察到LDL值的患者数(n)。

药理作用
依洛尤单抗是一种针对PCSK9的人单克隆IgG₂。依洛尤单抗与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制PCSK9与LDLR结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。
毒理研究
生殖毒性：
在一项仓鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，每两周1次皮下注射依洛尤单抗10、30、100mg/kg，在最高给药剂量下未见对生育力(包括发情周期、精子分析、交配行为和胚胎发育)的不良影响。以血浆AUC计，最高给药剂量对应的系统暴露量分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的系统暴露量的30倍和12倍。此外，在一项6个月的重复给药毒性试验中，性成熟的猴每周1次皮下注射依洛尤单抗3、30、300mg/kg，未见给药相关的对生育力替代指标(生殖器官组织病理学、月经周期或精子参数)的不良影响。以血浆AUC计，最高给药剂量分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的系统暴露量的744倍和300倍。
妊娠食蟹猴自器官形成期至分娩时每两周1次皮下注射依洛尤单抗50mg/kg，未观察到对胚胎-胎仔或产后发育(至出生后6个月)的影响。以血浆AUC计，暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的系统暴露量的30倍和12倍。未在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响。
致癌性：
仓鼠致癌性试验中，仓鼠每两周1次给予依洛尤单抗10、30和100mg/kg，在最高给药剂量下未见依洛尤单抗给药相关的肿瘤，以血浆AUC计，该剂量下的暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的系统暴露量的38倍和15倍。
其它毒性：
在一项为期3个月的毒理学试验中，成年猴每两周1次给予依洛尤单抗10和100mg/kg，并每天一次联合给予瑞舒伐他汀5mg/kg，1～2月后，未见对钥孔血蓝蛋白(KLH)诱导的体液免疫反应的影响。以血浆AUC计，最高剂量的暴露水平分别高于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的系统暴露量的54倍和21倍。在一项为期6个月的毒性试验中，食蟹猴每周1次给予依洛尤单抗剂量高达300mg/kg，亦未见对KLH诱导(依洛尤单抗给药3～4个月后)的体液免疫反应的影响，以血浆AUC计，该剂量下暴露水平分别高于人体推荐剂量140mg每两周1次和420mg每月1次的系统暴露量的744倍和300倍。

由于是与PCSK9相结合，依洛尤单抗表现出非线性动力学。健康志愿者给药140mg后，C_max均值(标准差[SD])为18.6(7.3)μg/mL，AUC_last均值(SD)为188(98.6)day·μg/mL。健康志愿者给药420mg后，C_max均值(SD)为59.0(17.2)μg/mL，AUC_last均值(SD)为924(346)day·μg/mL。单次420mg静脉给药后，平均(SD)系统清除率估计为12(2)mL/hr。140mg每两周1次皮下给药或420mg每月1次皮下给药后，血清谷浓度发现大约2-3倍的蓄积，分别为C_min[SD]7.21[6.6]和C_min[SD]11.2[10.8]；给药12周后血清谷浓度接近稳定状态。
单次皮下给予中国健康受试者依洛尤单抗140mg或420mg后，依洛尤单抗的药代动力学特征和依洛尤单抗对PCSK9和LDL-C水平的影响与在全球人群中的研究基本一致。这表明依洛尤单抗的药代动力学和药效学性质没有种族差异。
吸收
健康成人依洛尤单抗140mg或420mg单次皮下给药3-4天后达到中位血清峰浓度，估计绝对生物利用度为72%。
分布
420mg单次静脉给药后，平均(SD)稳态分布容积估计为3.3(0.5)L。
代谢与消除
观察到瑞百安有2个消除相。在低浓度时，消除主要通过与靶点(PCSK9)的可饱和结合，而在高浓度时，瑞百安主要通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。瑞百安消除的有效半衰期为11-17天。
特殊人群
在所有已获批的人群中，依洛尤单抗的药代动力学不受年龄、性别、种族或肌酐清除率的影响[参见老年用药]。
依洛尤单抗的暴露水平随着体重增加而降低。这些差异不具有临床意义。
肾功能不全患者
由于已知单克隆抗体不会通过肾脏途径清除，肾功能预计不会影响依洛尤单抗的药代动力学。
在一项临床研究中有18例肾功能正常(估计肾小球滤过率[eGFR]≥90mL/min/1.73m²，n=6)、严重肾功能不全(估计肾小球滤过率[eGFR]＜30mL/min/1.73m²，n=6)或接受血液透析的终末期肾病(ESRD，n=6)的患者，经单次皮下给予140mg后，依洛尤单抗的暴露在严重肾功能不全或接受血液透析的ESRD患者中减少。在严重肾功能不全或接受血液透析的ESRD患者中PCSK9水平的降低与肾功能正常的患者相似[参见肾功能不全]。
肝功能不全患者
与健康患者相比，轻度或中度肝功能不全患者140mg依洛尤单抗单次皮下给药后，观察到平均C_max降低20-30%，平均AUC降低40-50%；但是，这些患者无需调整剂量。
妊娠
尚未研究妊娠对依洛尤单抗药代动力学的影响[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。
药物相互作用研究
在合并使用高强度他汀类治疗的患者中，观察到依洛尤单抗的C_max和AUC降低大约20%。这一差异不具有临床意义，不影响给药推荐。

瑞百安是一种无菌、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，适用于皮下注射，装于一次性使用的预充式SureClick自动注射笔内。每支瑞百安一次性预充式SureClick自动注射笔用于1mL的140mg/mL溶液的给药。
药房
以原包装纸盒存放于2℃-8℃的冰箱中避光保存。请勿冷冻。请勿振摇。
患者/护理人员
以原包装纸盒存放于2℃-8℃的冰箱中。或者，瑞百安可在室温下(20℃-25℃)储存于原包装纸盒中；但是，在该条件下，瑞百安必须在30天内使用。如果未在30天内使用，应当丢弃瑞百安。
请将瑞百安避光保存，请勿暴露于25℃以上的温度。

一次性预充式SureClick自动注射笔：1支、2支、3支/盒

36个月

进口注册标准编号：JS20160075

进口药品注册证号：S20180021，S20180022

Amgen Manufacturing Limited
State Road 31,Km 24.6，
Juncos,PR 00777,美国
医学咨询热线
400-820-8970

使用说明
瑞百安
(依洛尤单抗)
一次性预充式SureClick^®自动注射笔

重要信息

在您使用一次性瑞百安SureClick自动注射笔前，请阅读此重要信息： ·除非您已接受了来自您的医护人员的培训，请务必不要试图自行注射本品或给他人注射本品。 ·瑞百安SureClick自动注射笔的橙色盖中包括一个含有干天然橡胶的针头盖(位于盖子内部)，由乳胶制成。如果您对乳胶过敏，请告诉您的医护人员。 贮存瑞百安： ·请将瑞百安SureClick自动注射笔置于原包装纸盒中避光保存。 ·请将瑞百安SureClick自动注射笔储存于2℃-8℃的冰箱中。 ·如果从冰箱中取出，瑞百安SureClick自动注射笔可在室温下(20℃-25℃)储存于原包装纸盒中，但必须在30天内使用。 ·请勿冷冻瑞百安SureClick自动注射笔或使用已冷冻的瑞百安SureClick自动注射笔。 使用瑞百安： ·请勿振摇瑞百安SureClick自动注射笔。 ·请在您已准备好注射时才移除瑞百安SureClick自动注射笔的橙色盖。 ·如果瑞百安SureClick自动注射笔曾掉落至坚硬表面，请勿使用。即使您看不见破损，瑞百安SureClick自动注射笔的某一部分也有可能已经损坏。请使用一支新的瑞百安SureClick自动注射笔。 ·请勿使用超过有效期的瑞百安SureClick自动注射笔。 已掌握如何使用瑞百安SureClick自动注射笔的医护人员应能够回答您的问题。 请将瑞百安SureClick自动注射笔置于儿童看不见和接触不到的地方。

第一步：准备工作
1A  将一支瑞百安SureClick自动注射笔从包装中取出。
小心地从盒子中直立地取出自动注射笔。 将装有未使用的自动注射笔的原包装放回冰箱。 在进行注射前，需等待至少30分钟，使自动注射笔达到室温。 注射全部剂量和帮助减少不适是很重要的。如果未达到室温，瑞百安可能需要更长时间进行注射。请勿加热自动注射笔。请使其自行回温。 请勿试图使用热源，例如热水或微波炉加热自动注射笔。 请勿让自动注射笔暴露于阳光直射下。 请勿振摇自动注射笔。 请勿移除自动注射笔的橙色盖。
1B  检查瑞百安SureClick自动注射笔。
检查有效期。如果已超过标签上打印的有效期，请勿使用瑞百安SureClick自动注射笔。 确保窗口中的药品澄清且颜色为无色至浅黄色。 ·如果自动注射笔中的药品浑浊、变色或含有颗粒，请勿使用。 ·如果自动注射笔的任何部分有裂纹或破损，请勿使用。 ·如果自动注射笔曾摔落，请勿使用。 ·如果自动注射笔的橙色盖缺失或未盖紧，请勿使用。 在以上任何情况下，请使用一支新的注射笔。

1C  准备注射所需的所有材料。

使用肥皂和水彻底清洗您的双手。 在清洁、光照良好的工作台面上，放置： ·新的自动注射笔 ·酒精棉 ·棉球或纱布垫 ·胶布绷带 ·锐器处理容器(请参见第4步：完成)

1D  准备和清洁您的注射部位。

您可以使用： ·大腿 ·腹部，除脐周5厘米的区域外 ·上臂外侧(仅在其他人给您注射时) 使用酒精棉清洁您的注射部位，等待皮肤干燥。 ·请勿在注射前再次触碰这一区域的皮肤。 ·在您每次自行注射时，请选择不同的注射部位。如果您需要使用相同的注射部位，请确保不是您上次使用的注射点。 ·请勿在皮肤柔嫩、淤青、红肿或变硬的区域注射。

第二步：做好准备
2A	当您准备注射时，直着拉出橙色盖。请勿将橙色盖取下超过5分钟。这会使药物变干。
针头末端或黄色安全阀处有一滴液体是正常现象。 ·请勿旋转、弯曲或扭动橙色盖。 ·请勿将橙色盖盖回自动注射笔。 ·请勿将手指放在黄色安全阀处。 ·请在您准备好注射时才移除自动注射笔的橙色盖。 如果您无法进行注射，请联系您的医护人员。
2B  拉伸或捏紧注射部位，形成紧致的表面。
大腿： 拉伸法 拇指与食指向相反方向用力拉伸皮肤，形成大约5厘米宽的区域。 或 腹部或上臂： 捏紧法 拇指与食指用力捏紧皮肤，形成大约5厘米宽的区域。 重要信息：在注射时，请务必保持皮肤拉伸或捏紧。

第三步：注射
3A	拉伸或捏紧皮肤形成坚固的表面。移除盖后，以90度角将自动注射笔的黄色端放在皮肤上。
3B	用力向下按压自动注射笔，直至无法再移动。
重要信息：您必须用力按压自动注射笔，但在您准备好注射时，才能触碰灰色开始按钮。
3C  当您准备好注射时，按下灰色开始按钮。您将听到一声“咔嗒”的声音。
“咔嗒”
3D  继续将自动注射笔在您的皮肤上向下按压。然后松开拇指，但是仍握住注射笔，并保持在您的皮肤上。您的注射将大约历时15秒。
重要信息：当移除注射笔时，如果窗口没有变为黄色或者看上去药物仍还在注 射，这意味着您尚未接受全部剂量。请立即联系您的医护人员。

 

第四步：完成
4A	丢弃已使用过的自动注射笔和橙色针头盖。
使用后立即将已使用的自动注射笔和橙色针头盖丢弃于锐器处理容器中。请勿将自动注射笔和橙色针头盖丢弃(弃置)在您的生活垃圾中。 如果您没有锐器处理容器，您可使用符合以下条件的家庭容器： ·由厚塑料制成， ·能够使用紧密、防穿透的盖子封闭，防止锐器外露， ·使用时保持直立且稳定， ·防渗漏，且 ·贴有合适的标签，警告容器内部有危险废弃物。 当您的锐器处理容器将要装满时，您应当遵守您的社区指南正确处置您的锐器处理容器。可能存在有关您应如何丢弃已使用过的针头和注射笔的相应法规。 除非您的社区指南允许，请勿将已使用的锐器处理容器置于您的生活垃圾中。请勿重复使用已使用过的锐器处理容器。 ·请勿重复使用自动注射笔。 ·请勿重新盖上自动注射笔或将手指置于黄色安全阀内。 重要信息：请将自动注射笔和锐器处理容器放在儿童看不见和接触不到的地方。
4B	检查注射部位。
如果有出血，用棉球或纱布垫按压注射部位。如有需要可使用胶布绷带。 请勿揉搓注射部位。

 

常见问题

如果在我准备好在皮肤上注射前触碰了灰色开始按钮会有什么后果？ 您可将您的手指抬离灰色开始按钮，并将预充式自动注射笔放回注射部位。然后，您可再次按下灰色开始按钮。 在我选择注射部位时，是否能在我的皮肤上移动自动注射笔？ 只要不按压灰色开始按钮，您可以在注射部位移动自动注射笔。但是，如果您按压了灰色开始按钮，且黄色安全阀推入自动注射笔，则注射将开始。 在开始注射后我是否能松开灰色开始按钮？ 您可以松开灰色开始按钮，但注射期间应继续握住自动注射笔使其紧密的抵住皮肤。 在我松开拇指后，灰色开始按钮是否会弹出？ 如果注射期间您的拇指是按下的，在您松开拇指后灰色开始按钮可能不会弹出。这没有问题。 如果我没听到第2声“咔嗒”声，我应该怎么做？ 如果您没听到第2声“咔嗒”声，您可通过检查窗口是否已经变黄来确定注射是否已经完成。 如果我需要获得有关自动注射笔或如何注射的帮助，我应该联系谁？ 熟悉瑞百安的医护人员应能回答您的问题。