瑞舒伐他汀钙分散片

核准日期：2012年11月22日

本品主要成份为瑞舒伐他汀钙
其化学名称：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)。
化学结构式：

分子式：C₄₄H₅₄CaF₂N₆O₁₂S₂
分子量：1001.14

本品为白色至类白色片。

本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(Ⅱb型)。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

20mg(以C₂₂H₂₇FN₃O₆S计)

在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。
口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。
本品可在一天中的任何时候给药，可在进食或空腹时服用。
肾功能不全患者用药
轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。
肝功能损害患者用药
在Child-Pugh评分不高于7的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh评分8和9的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肾功能的评估。没有在Child-Pugh评分超过9的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。
人种
已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。

本品不良反应通常是轻度的和短暂性的。在对照临床试验中，因不良事件退出试验的患者不到4%。
不良事件的频率按如下次序排列：常见(发生率＞1/100，＜1/10)；少见(＞1/1000，＜1/100)；罕见(＞1/10，000，＜1/1000)；极罕见(＜1/10，000)。
免疫系统异常
罕见：过敏反应，包括血管神经性水肿。
神经系统异常
常见：头痛、头晕。
胃肠道异常
常见：便秘、恶心、腹痛。
皮肤和皮下组织异常
少见：瘙痒、皮疹和荨麻疹。
骨骼肌、关节和骨骼异常
常见：肌痛。
罕见：肌病和横纹肌溶解。
全身异常
常见：无力。
同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。
对肾脏的影响：在接受本品的患者中观察到蛋白尿(试纸法检测)，蛋白大多数来源于肾小管。约1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%。在20mg剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至+的轻度升高。在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。
对骨骼肌的影响：在接受本品各种剂量的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。
在服用本品的患者中观察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈剂量相关性；大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若CK水平升高(＞5×ULN)，应中止治疗。
对肝脏的影响：同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高；大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。
上市后经验：除上述反应外，在本品的上市后使用过程中报告了下列不良事件：
肝胆系统疾病：
极罕见：黄疸、肝炎。
罕见：肝转氨酶升高。
肌肉骨骼系统疾病：
罕见：关节痛。
神经系统疾病：
极罕见：多发性神经病。

本品禁用于：
·对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。
·活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限(ULN)的患者。
·严重的肾功能损害的患者(肌酐清除率＜30ml/min)。
·肌病患者。
·同时使用环孢素的患者。
·妊娠期间、哺乳期间以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。

对肾脏的作用
在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿(试纸法检测)，蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。
对骨骼肌的作用
在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。
肌酸激酶检测
不应在剧烈运动后或存在引起CK升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶(CK)，这样会混淆对结果的解释。若CK基础值明显升高(＞5×ULN)，应在5～7天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值＞5×ULN，则不可以开始治疗。
治疗前
和其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，有肌病/横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。这些因素包括：
·肾功能损害
·甲状腺机能减退
·本人或家族史中有遗传性肌肉疾病
·既往有其它HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的
·酒精滥用
·年龄＞70岁
·可能发生血药浓度升高的情况
·同时使用贝特类
对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者CK基础值明显升高(＞5×ULN)，则不应开始治疗。
治疗中
应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是伴有不适和发热时。应检测这些患者的CK水平。若CK值明显升高(＞5×ULN)或肌肉症状严重并引起整天的不适(即使CK≤5×ULN)，应中止治疗。若症状消除且CK水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它HMG-CoA还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。
对无症状的患者定期检测CK水平是不需要的。
在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它HMG-CoA还原酶抑制剂与贝酸类衍生物(包括吉非贝齐)、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。
对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰(如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫)的患者，不可使用本品。
对肝脏的影响
同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第3个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，本品应停用或降低剂量。
对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。
人种
药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。
对驾驶车辆和操纵机器的影响
确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生眩晕。

本品禁用于孕妇及哺乳期妇女。
有可能怀孕的妇女应该采取适当的避孕措施。
由于胆固醇和其它胆固醇生物合成产物对胚胎的发育很重要，来自HMG-CoA还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕，应立即中止治疗。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚无有关瑞舒伐他汀分泌入人乳的资料。

本品在儿童的安全性和有效性尚未建立。儿科使用的经验局限于少数(年龄≥8岁)纯合子家族性高胆固醇血症的患儿。因此，目前不建议儿科使用本品。

无需调整剂量。

环孢素：本品与环孢素合并使用时，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所观察到的平均高7倍(与服用本品同样剂量的相比)。合用不影响环孢素的血浆浓度。
维生素K拮抗剂：同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，对同时使用维生素K拮抗剂(如：华法林)的患者，开始使用本品或逐渐增加本品剂量可能导致INR升高。停用本品或逐渐降低本品剂量可导致INR降低。在这种情况下，适当检测INR是需要的。
吉非贝齐和其它降脂产品：本品与吉非贝齐同时使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。
根据专门的相互作用研究的资料，预计本品与非诺贝特无药代动力学相互作用，但可能发生药效学相互作用。
吉非贝齐、非诺贝特、其它贝特类和降脂剂量(≥1g/天)的烟酸与HMG-CoA还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加，这可能是由于它们单独给药时能引起肌病。
抗酸药：同时给予本品和一种含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液，可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约50%。如果在服用本品2小时后再给予抗酸药，这种影响可减轻。这种药物相互作用的临床意义尚未研究。
红霉素：本品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的AUC_(0-t)下降20%、Cmax下降30%。这种相互作用可能是由红霉素引起的胃肠运动增加所致。
口服避孕药/激素替代治疗(HRT)：同时使用本品和口服避孕药，使炔雌醇和炔诺孕酮的AUC分别增加26%和34%。在选择口服避孕药剂量时应考虑这些血药浓度的升高。尚无同时使用本品和HRT的受试者的药代动力学数据，因此，不能排除存在类似的相互作用。但是，在临床试验中，这种联合用药很广泛，且被患者良好耐受。
其它药物：根据来自专门的药物相互作用研究的数据，估计本品与地高辛不存在有临床相关性的相互作用。
细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。另外，瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物。瑞舒伐他汀与氟康唑(CYP 2C9和CYP 3A4的一种抑制剂)或酮康唑(CYP 2A6和CYP 3A4的一种抑制剂)之间不存在具有临床相关性的相互作用。与伊曲康唑(CYP 3A4的一种抑制剂)合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，这种增加不被认为有临床意义。因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用。

本品过量时没有特殊治疗方法。一旦发生过量，应给予对症治疗，需要时采用支持性措施。应监测肝功能和CK水平。血液透析可能没有明显疗效。

药理作用
瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物实验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。
对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。
毒理研究
中枢神经系统毒性
几个同类药物的犬试验中发现CNS血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度30倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变(视网膜-膝状体纤维Wallerian变性)。
1只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的100倍)，第24天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀6mg/kg/天(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的20倍)，连续52周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的60倍)，连续12周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的100倍)，连续4周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量≤30mg/kg/天(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的60倍)时，连续给药1年，未见对视网膜的影响。
遗传毒性
瑞舒伐他汀在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前9周至交配期间、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天经口给予5、15、50mg/kg/天，最高剂量下(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的10倍)未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天连续1个月，睾丸中可见巨精细胞(Spermatidic giant cell)。猴经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天连续6个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人40mg/天的20倍和10倍。同类药物也可见类似现象。
雌性大鼠交配前至交配后7天经口给予5、15、50mg/kg/天，高剂量组(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的10倍)可见胎仔体重减轻、骨化延迟。
大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天(离乳)经口给予2、10、50mg/kg/天，高剂量组(按体表面积推算，大于等于人40mg/天的12倍)可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天(离乳)经口给予0.3、1、3mg/kg/天(按体表面积推算，与人40mg/天相当)，可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未见致畸性(分别按AUC和体表面积推算，与人40mg/天的暴露量相当)。
致癌性
在大鼠104周致癌性试验中，经口给药剂量为2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的20倍)剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。
在小鼠107周致癌性试验中，经口给药剂量为10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天(按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的20倍)剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌发生率增加，低剂量下未见发生率升高。

白种人瑞舒伐他汀的药代动力学研究结果显示：
吸收：口服5小时后血药浓度达到峰值。绝对生物利用度为20%。
分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取，肝脏是胆固醇合成和LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为134L。瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率(主要为白蛋白)约为90%。
代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢(约10%)。用人肝细胞进行的体外代谢研究显示，瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要的同工酶是CYP 2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低。已知的代谢产物为N位去甲基和内酯代谢物。N位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。
对循环中的HMG­-CoA还原酶的抑制活性，90%以上来自瑞舒伐他汀。
排泄：约90%的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出(包括吸收的和未吸收的活性物质)，其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原形。血浆清除半衰期约为19小时。清除半衰期不随剂量增加而延长，血浆清除率的几何平均值为50L/小时(变异系数为21.7%)。和其它HMG­-CoA还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏对瑞舒伐他汀的清除中很重要。
线性：瑞舒伐他汀的全身暴露量随剂量成比例增加。多次给药后的药代动力学参数不变。
口服剂量中仅约10%的瑞舒伐他汀发生代谢，主要是N位去甲基。
特殊人群：
年龄和性别：年龄或性别对于瑞舒伐他汀的药代动力学不产生有临床意义的影响。
肾功能不全：在国外一项对不同程度肾功能损害患者进行的研究中，轻度和中度肾脏疾病对瑞舒伐他汀或N-去甲基代谢物的血浆浓度没有影响。但是与健康志愿者相比，严重肾功能损害(肌酐清除率＜30mL/min)患者的血药浓度增加3倍，N-去甲基代谢物的血药浓度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约50%。
肝功能不全：在国外一项对不同程度肝功能损害患者进行的研究中，没有证据表明Child-Pugh评分不超过7的受试者的暴露量有升高。但2例Child-Pugh评分为8和9的患者，他们的瑞舒伐他汀暴露量比那些Child-Pugh评分值低的患者增高至少2倍。尚无Child-Pugh评分超过9的受试者的使用经验。
人种：国外的药代动力学研究显示，亚洲人(包括中国人)受试者的血药浓度－时间曲线下面积(AUC)中位值和峰浓度(C_max)约为西方高加索人受试者的2倍。人群药代动力学分析显示，在高加索人和黑人组中，药代动力学无临床相关的差异。
有研究显示：中国人健康志愿者单次给药后，t_max中位值的范围在2.5～5小时，随后呈指数降低。半衰期(t_1/2)为11至12小时左右。多次给药的第3天，血药浓度达到稳态。多次给药后的药物蓄积很少，且与剂量无关。

遮光，密封，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

双铝包装，7片/盒，14片/盒，21片/盒，28片/盒。

24个月

国药准字H20120099

企业名称：鲁南贝特制药有限公司
生产地址：山东省临沂市银雀山路243号
邮政编码：276006
电话号码：
传真号码：

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：
为保障公众用药安全，根据国家食品药品监督管理总局监测评价结果，决定对他汀类药品说明书【不良反应】、【药物相互作用】项进行修订（见附件）。请通知行政区域内相关药品生产企业做好以下工作：
一、在2013年12月15日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定提出修订说明书【不良反应】、【药物相互作用】项的补充申请报备案。说明书的其他内容应当与原批准内容一致。补充申请批准之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
二、应当将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位，并在补充申请批准后6个月内对已出厂的药品说明书予以调整。
三、药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。
附件：他汀类药品说明书修订要求 附件
他汀类药品说明书修订要求
一、在【不良反应】项下适当位置增加以下内容：
1.他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
2.上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
二、【药物相互作用】项的修订要求
药品生产企业应主动对本企业药品说明书中药物相互作用部分的内容进行审查，参照《警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用》（《药品不良反应信息通报》2012年11月第51期）以及国内外相关研究和说明书情况，对【药物相互作用】项进行补充或修订，必要时开展相关研究工作。
与他汀类可能产生相互作用的药物包括：HIV蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。