地氯雷他定干混悬剂

核准日期：2007年06月19日
修改日期：2008年05月04日
2011年01月26日
2011年01月30日
2013年01月25日
2013年06月20日
2013年12月03日
2016年02月13日
2017年06月08日
2018年03月01日

本品主要成份：地氯雷他定
化学名称：8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并-[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶
结构式为：

分子式：C₁₉H₁₉ClN₂
分子量：310.82

本品为类白色至浅粉色粉末状颗粒或粉末，味甜。

用于缓解6个月至12岁儿童慢性特发性荨麻疹及常年性过敏性鼻炎的全身及局部症状。

0.5g∶2.5mg(以地氯雷他定计)。

12岁及以下儿童，用法用量见下表：

年龄	用量	用法
6～11个月	每次1.0mg， 一天1次	取本品1袋，倒入塑料瓶中，用给药器加水9.5ml，摇匀使成混悬液，每次用给药器吸取4ml(1.0mg)，口服，每日一次。 混悬液(盖紧瓶盖)置冰箱内(2～8℃)保存，48小时内用完，用前摇匀。
1～5岁	每次1.25mg， 一天1次	口服，每日一次，每次半袋(1.25mg)；溶于水中，服用前搅拌均匀。或 取本品1袋，倒入塑料瓶中，用给药器加水9.5ml，摇匀使成混悬液，每次用给药器吸取5ml(1.25mg)，口服，每日一次。 混悬液(盖紧瓶盖)置冰箱内(2～8℃)保存，48小时内用完，用前摇匀。
6～11岁	每次2.5mg， 一天1次	口服，每日一次，每次1袋(2.5mg)；溶于水中，服用前搅拌均匀。
12岁	每次5mg，一天1次	口服，每日一次，每次2袋(5mg)；溶于水中，服用前搅拌均匀。

地氯雷他定可与食物同时服用。

三项以安慰剂为对照的双盲临床试验，246例6个月至11岁患儿服用地氯雷他定糖浆15天(其中60例6至11岁患儿的用量为2.5mg/日，55例2至5岁患儿的用量为1.25mg/日，65例12个月至23个月患儿的用量为1.25mg/日，66例6个月至11个月患儿的用量为1.0mg/日)。6至11岁组未出现发生率为2%或以上的不良事件；2至5岁组报告的发生率2%以上且高于安慰剂组的不良事件是发热(5.5%，5.4%)、尿路感染(3.6%，0%)和水痘(3.6%，0%)；12个月至23个月组报告的发生率2%以上且高于安慰剂组的不良事件为发热(16.9%，12.9%)、腹泻(15.4%，11.3%)、上呼吸道感染(10.8%，9.7%)、咳嗽(10.8%，6.5%)、食欲增加(3.1%，1.6%)、情绪变化(3.1%，0%)、鼻衄(3.1%，0%)、寄生虫感染(3.1%，0%)、咽炎(3.1%，0%)、皮疹(3.1%，0%)；6个月至11个月组报告的发生率2%以上且高于安慰剂组的不良事件为上呼吸道感染(21.2%，12.9%)、腹泻(19.7%，8.1%)、发热(12.1%，1.6%)、兴奋(12.1%，11.3%)、咳嗽(10.6%，9.7%)、嗜睡(9.1%，8.1%)、支气管炎(6.1%，0%)、中耳炎(6.1%，1.6%)、呕吐(6.1%，3.2%)、食欲减退(4.5%，1.6%)、咽炎(4.5%，1.6%)、失眠(4.5%，0%)、流涕(4.5%，3.2%)、红斑(3.0%，1.6%)和恶心(3.0%，0%)。心电图包括QTc间期未出现有临床意义的改变。246例患儿中仅有1例因不良反应中止治疗。
在治疗过敏性鼻炎的多剂量安慰剂对照临床试验中，1655例12岁以上患者按每天5mg的推荐剂量服用地氯雷他定，试验组不良事件的发生率与安慰剂组相似，未见严重不良事件。报告的发生率2%以上且高于安慰剂组的不良事件为咽炎(4.1%，2.0%)、嗜睡(2.1%，1.8%)、口干(3.0%，1.9%)、肌痛(2.1%，1.8%)、痛经(2.1%，1.6%)和乏力(2.1%，1.2%)。
在治疗慢性特发性荨麻疹的多剂量安慰剂对照临床试验中，211例12岁以上患者服用地氯雷他定，报告的发生率大于2%且高于安慰剂组的不良事件为：头痛(14%，13%)，恶心(5%，2%)，乏力(5%，1%)，头晕(4%，3%)，咽炎(3%，2%)，消化不良(3%，1%)和肌痛(3%，1%)。
由于上市后的不良事件来自不确定数量人群的自愿报道，不大可能据此推测其发生率或确定与药物的关系。以下是地氯雷他定上市后报道的不良事件：心动过速、心悸、罕见过敏反应(如皮疹、瘙痒、荨麻疹、水肿、呼吸困难和咽炎)、精神运动亢进、运动紊乱(包括肌张力障碍、抽搐和椎体外系症状)、惊厥、包括胆红素在内的肝酶升高以及极其罕见的肝炎。

对本品活性成分或辅料或氯雷他定过敏者禁用。

1)由于抗组胺药能清除或减轻皮肤对所有变应原的阳性反应，因而在进行任何皮肤过敏性试验前48小时，应停止使用本品；
2)对于肝功能或肾功能损害的成人，根据药代动力学数据，起始剂量为5mg，隔天一次。由于缺乏肝功能或肾功能损害儿童的数据，尚无对这类患儿的推荐剂量；
3)膀胱颈阻塞、尿道张力过强、前列腺肥大、青光眼患者应遵医嘱用药。
4)使用地氯雷他定后有包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、水肿、呼吸困难和过敏反应的报道。若出现以上反应，立即停药，可考虑给予替换治疗。

由于尚无孕妇使用地氯雷他定的临床资料，怀孕期内使用地氯雷他定的安全性尚未确定，除非潜在的益处超过可能的风险，怀孕期内不应使用地氯雷他定。
地氯雷他定可经乳汁排泌，因此不建议哺乳期妇女服用地氯雷他定。
大鼠和家兔给予本品，剂量分别为人每日推荐口服剂量药时曲线下面积(AUC)的大约210倍和230倍，未见致畸作用。在动物试验中未发现地氯雷他定有致畸和致突变作用。

地氯雷他定对6个月以下的儿童患者的疗效和安全性尚未确定。

1)细胞色素P450 3A4抑制剂
在对照临床研究中，地氯雷他定与酮康唑、红霉素或阿奇霉素合用，结果地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血药浓度增加，但安全性未见临床相关的变化。
2)氟西汀
在对照临床研究中，地氯雷他定与氟西汀合用，结果地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血药浓度增加，但安全性未见临床相关的变化。
3)西咪替丁
在对照临床研究中，地氯雷他定与西咪替丁合用，结果地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血药浓度增加，但安全性未见临床相关的变化。

服用药物过量时，应考虑采取标准治疗措施去除未吸收的活性物质。建议进行对症及支持治疗。地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定不能通过血液透析清除。
关于急性药物过量的信息局限于从上市后不良事件报告和从产品临床试验得到的经验。在剂量范围研究中，报道服用地氯雷他定10mg/日和20mg/日会出现嗜睡。
在另一项正常男性和女性志愿者中进行的多剂量临床试验中，受试者每日接受高达45mg的地氯雷他定(临床实际用量的9倍)，连续10天，未见临床相关不良事件。

药理作用
本品为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地阻断外周H1受体，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果表明，本品可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示，本品不易通过血脑屏障，这一发现的临床意义尚不明确。
毒理研究
急性毒性：大鼠经口给药剂量达250mg/kg时出现死亡(按AUC计算，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为临床推荐日口服剂量的120倍)，小鼠经口给药LD₅₀为353mg/kg(按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的290倍)。猴经口给药剂量达250mg/kg(按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的810倍)时，未出现死亡。
遗传毒性：在回复突变试验(沙门氏菌/大肠杆菌哺乳动物微粒体细菌基因突变试验)和染色体畸变试验(人外周血淋巴细胞诱裂性试验和小鼠骨髓微核试验)中，未见本品有潜在的遗传毒性。
生殖毒性：本品经口给药剂量达24mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的130倍)时，对雌性大鼠生育力无影响；经口给药剂量达12mg/kg/日(地氯雷他定的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC45倍)时，出现雌鼠受孕率下降、雄鼠精子数减少、精子活力降低和睾丸组织学改变，表明雄性大鼠生育力降低；经口给药剂量为3mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的8倍)时，对大鼠生育力无影响。
大鼠和家兔经口给予本品，剂量分别达48和60mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量分别约为临床日推荐口服剂量下AUC的210和230倍)时，未见致畸作用。雌性大鼠给药剂量为24mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的120倍)时，可见植入前丢失率增加、植入数和胚胎数减少；给药剂量为9mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的50倍)或以上时，可见仔鼠体重减轻和翻正反射减慢；给药剂量为3mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的7倍)时，本品对仔鼠发育无影响。
致癌性：通过氯雷他定的研究对本品的潜在致癌性进行了评估。小鼠和大鼠分别连续经口给予氯雷他定18个月和2年，雄性小鼠给药剂量达40mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的3倍)时，肝细胞瘤(包括腺瘤和癌)的发生率明显高于对照组。雄性大鼠给药剂量为10mg/kg/日，雌性和雄性大鼠给药剂量为25mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的7和30倍)时，肝细胞瘤发生率显著升高。以上发现与地氯雷他定长期给药的临床相关性尚不明确。

吸收
健康志愿者口服地氯雷他定5mg/日，连服10天，达到最大血药浓度的时间(T_max)大约在给药后3小时，稳态血药浓度C_max和药时曲线下面积AUC分别为4ng/mL和56.9ng·hr/mL。食物和葡萄柚汁不影响地氯雷他定的生物利用度(C_max和AUC)。
本品人体相对生物利用度和生物等效性研究结果表明，18例中国健康志愿者单剂量口服地氯雷他定干混悬剂10mg与单剂量口服地氯雷他定片10mg生物等效。
几项独立的单剂量研究报道结果显示，在推荐的剂量下，患儿的AUC和C_max值与服用5毫克地氯雷他定糖浆剂的成人具有可比性。
分布
地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定和血浆蛋白的结合率分别为82%～87%和85%～89%；肾功能不全者血浆蛋白结合率不受影响。
代谢
地氯雷他定主要代谢为3-羟基地氯雷他定，3-羟基地氯雷他定再葡萄糖醛酸化。生成3-羟基地氯雷他定的酶尚未确定。临床试验研究发现有部分人生成3-羟基地氯雷他定的能力较低，为地氯雷他定慢代谢者。在药代动力学研究(n＝3748)中发现约有6%的试验者为慢代谢者(AUC3-羟基地氯雷他定/AUC地氯雷他定＜0.1或地氯雷他定的半衰期超过50小时)。不同年龄组中慢代谢者的发生率没有差别。慢代谢者的平均药时曲线下面积AUC约为正常者的6倍，慢代谢者在服用推荐剂量的地氯雷他定后血中药物浓度比较高。在多剂量的安全性研究中，94名为地氯雷他定慢代谢者，123名为正常者，服用地氯雷他定糖浆15～35天，在慢代谢者和正常代谢者之间没有出现安全性的差别。但即便如此，也不能排除慢代谢者出现剂量相关的不良反应的高风险。
排泄
地氯雷他定的平均清除半衰期为27小时。在5～20mg的剂量范围内C_max和AUC和剂量成正比。口服5mg/日，连续服用14天，体内地氯雷他定的蓄积程度和其半衰期及给药间隔时间一致。¹⁴C标记研究发现约87%的地氯雷他定以代谢产物的形式自粪便和尿中排出。3-羟基地氯雷他定的达峰时间和半衰期与地氯雷他定相似。
特殊人群
老年人：老年人(≥65岁，n=17)多次给予地氯雷他定片后，地氯雷他定的C_max和AUC比年轻人(＜65岁)高20%。不同年龄组患者体重正常化后，地氯雷他定的总机体清除率(CL/F)接近。≥65岁患者地氯雷他定的平均血浆清除半衰期为33.7h。3-羟基地氯雷他定在老年人和年轻人的药代动力学不变。年龄相关的差异未见临床相关性，老年患者使用本品不需调整剂量。
儿童患者：6～11岁儿童单次口服5ml地氯雷他定口服溶液(含地氯雷他定2.5mg)，地氯雷他定的血浆浓度与成人单次口服5mg地氯雷他定片类似。2～5岁儿童单次口服2.5ml地氯雷他定口服溶液(含地氯雷他定1.25mg)，地氯雷他定的血浆浓度与成人单次口服5mg地氯雷他定片类似，但成人口服5mg地氯雷他定口服溶液后，3-羟基地氯雷他定的C_max和AUC分别比2～11岁儿童口服1.25～2.5mg地氯雷他定口服溶液高1.27和1.61倍。
6～11个月儿童和12～23个月儿童分别单次口服1.25ml和2.5ml地氯雷他定口服溶液(分别含地氯雷他定0.625mg和1.25mg)，人群药代动力学分析结果显示，为了获得与成人单次口服5mg地氯雷他定口服溶液类似的地氯雷他定血浆浓度，6～11个月儿童需口服1mg地氯雷他定，12～23个月儿童需口服1.25mg地氯雷他定。
肾功能损害患者：对肾功能损害患者开展了地氯雷他定的药代动力学研究，轻度肾功能损害患者(n=7，肌酐清除率51～69ml/min/1.73m²)、中度肾功能损害患者(n=6，肌酐清除率34～43ml/min/1.73m²)和重度肾功能损害患者(n=6，肌酐清除率5～29ml/min/1.73m²)/透析依赖患者(n=6)均单次口服7.5mg地氯雷他定。轻中度肾功能损害患者，其C_max和AUC分别比正常人升高了1.2和1.9倍，重度肾功能损害或透析依赖患者，其C_max和AUC分别比正常人升高了1.7和2.5倍。3-羟基地氯雷他定浓度的改变极其微小。地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血透清除率极低。肾功能不影响地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血浆蛋白结合率。肾功能损害患者使用本品应调整剂量。
肝功能损害患者：对肝功能损害患者开展了地氯雷他定的药代动力学研究，Child-Pugh轻度肝功能损害患者(n=4)、Child-Pugh中度肝功能损害患者(n=4)、Child-Pugh重度肝功能损害患者(n=4)和8名肝功能正常患者单次口服地氯雷他定。肝功能损害患者，无论严重程度，地氯雷他定的AUC均比正常人升高2.4倍。轻度、中度和重度肝功能损害患者的口服表观清除率分别是正常人的37%、36%和28%。肝功能损害患者地氯雷他定的清除半衰期延长。肝功能损害患者中，3-羟基地氯雷他定的C_max和AUC与肝功能正常者无显著差异。肝功能损害患者使用本品应调整剂量。
性别：与男性相比，女性连续14天服用地氯雷他定片，其C_max和AUC分别增加10%和3%，而3-羟基地氯雷他定的C_max和AUC分别降低45%和48%。但这些改变并无临床相关意义，不需剂量调整。
人种：口服14天的地氯雷他定片后，黑人地氯雷他定的C_max和AUC比高加索人分别增加了18%和32%，而3-羟基地氯雷他定的C_max和AUC则均降低了10%。这些差异无临床相关性，因此不需调整剂量。

密闭，阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

复合膜双铝包装。6袋/盒、8袋/盒、10袋/盒、12袋/盒、14袋/盒、16袋/盒、18袋/盒、20袋/盒、22袋/盒、24袋/盒、26袋/盒、28袋/盒。

24个月

国家食品药品监督管理局标准YBH11622004-2015Z

国药准字H20041111

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