地氯雷他定糖浆

核准日期：2018年07月12日

本品主要成份为地氯雷他定。辅料为：枸橼酸、枸橼酸钠、山梨醇、丙二醇、苯甲酸钠、依地酸二钠、蔗糖、水蜜桃香精、诱惑红色素。
化学名称:8-氯-6,11-二氢-11-(4-哌啶亚基)-5H-苯并-[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶
化学结构式:

分子式:C₁₉H₁₉ClN₂
分子量:310.82

本品为粉红色澄清黏稠液体。

用于缓解慢性特发性荨麻疹及过敏性鼻炎的全身及局部症状。

60ml：30mg

成人和青少年(12岁或12岁以上)：口服，每日一次，每次10ml(5mg)。
6～11岁儿童：口服，每日一次，每次5ml(2.5mg)。
1～5岁儿童：口服，每日一次，每次2.5ml(1.25mg)。
地氯雷他定可与食物同时服用。

以下数据来自于原研单位FDA批准的地氯常他定片剂、口服溶液最新版说明书(2014年4月更新版)。
1.临床试验经历
    由于临床试验是在广泛的条件下进行的，不同临床试验中所见的不良反应发生率不能直接进行比较，也不能反应临床实践中的发生率。
成人和青少年
    过敏性鼻炎：多剂量的安慰剂对照临床试验中，共计2834例≥12岁的患者服用25mg～20mg/d的地氯雷他定片，其中1655例服用5mg。服用5mg/d的患者中，地氯雷他定片组不良事件的发生率与安慰剂组类似，地氯雷他定片与安慰剂组分别有2.4%和2.6%的患者因为不良事件提前退出试验，服用地氯雷他定的患者未见严重不良事件。地氯雷他定片(5mg/d)组发生率≥2%的不良事件以及发生率大于安慰剂组的不良事件详见表1。
表1  服用地氯雷他定片的成人和青少年过敏性鼻炎患者发生率≥2%的不良事件

不良事件	地氯雷他定片5mg(n=1655)	安慰剂(n=1652)
感染 咽炎	4.1%	2.0%
神经系统 嗜睡	2.1%	1.8%
胃肠道 口干	3.0%	1.9%
骨骼肌和结缔组织 肌痛	2.1%	1.8%
生殖系统和乳腺 痛经	2.1%	1.6%
一般情况和用药部位 疲乏	2.1%	1.2%

地氯雷他定片与安慰剂组在实验室检查和心电图异常的发生率和程度接近。
按照性别、年龄和人种进行亚组分析，不良事件发生率未见差异。
    慢性特发性荨麻疹：在多剂量的安慰剂对照临床试验中，共计211例≥12岁的患者服用地氯雷他定片，205例服用安慰剂。地氯雷他定片(5mg/d)组发生率≥2%的不良事件以及发生率大于安慰剂组的不良事件如下：头痛(14%，13%)，恶心(5%，2%)，疲乏(5%，1%)，头昏(4%，3%)，咽炎(3%，2%)，消化不良(3%，1%)和肌痛(3%，1%)。
儿童
    3个安慰剂对照临床试验中共计246例6个月～11岁的儿童服用了地氯雷他定口服溶液，时间为15天，6～11岁儿童的剂量为2.5mg qd,1～5岁剂量为1.25mg qd,6～11个月剂量为1.0mg qd。
    6～11岁儿童中，未见发生率≥2%的不良事件。
    2～5岁儿童中，地氯雷他定口服溶液组发生率≥2%的不良事件以及发生率大于安慰剂组的不良事件如下：发热(5.5%,5.4%),尿路感染(3.6%,0%)和水痘(3.6%,0%)。
    12～23个月儿童中，地氯雷他定口服溶液组发生率≥2%的不良事件以及发生率大于安慰剂组的不良事件如下：发热(16.9%，12.9%)，腹泻(15.4%,11.3%)，上呼吸道感染(10.8%,9.7%)，咳嗽(10.8%，6.5%)，食欲增加(3.1%，1.6%)，情绪不稳(3.1%,0%)，鼻衄(3.19,0%)，寄生虫感染(3.1%，0%)，咽炎(3.1%,0%)和班状丘疹(3.19,0%)。
    6～11个月儿童中，地氯雷他定口服溶液组发生率≥2%的不良事件以及发生辜大于安慰剂组的不良事件如下：上呼吸道感染(21.2%，12.9%),腹泻(19.7%,8.1%)，发热(12.1%,11.3%)，烦躁(12.1%6,11.3%)，咳嗽(10.6%,9.7%),嗜睡(9.1%6,8.1%),支气管炎(6.1%,0%)，中耳炎(6.1%，1.6%)，呕吐(6.1%,3.2%)，厌食(4.5%，1.6%)，咽炎(4.5%，1.6%)，失眠(4.5%，0%)，流鼻涕(4.5%，3.2%)，红斑(3.0%，1.6%)和恶心(3.0%，0%)。
    心电图指标包括QTc间期均未见显著临床改变，246例服用地氯雷他定口服溶液的儿童患者中仅1例因为不良事件退出研究。
2.上市后实践
    由于上市后的不良事件来自不确定数量人群的自愿报道，不大可能据此推测其发生率或确定与药物的关系。以下是地氯雷他定上市后报道的不良事件：心动过速、心悸、罕见过敏反应(如皮疹、瘙痒、荨麻疹、水肿、呼吸困难和咽炎)、精神运动亢进、运动紊乱(包括肌张力障碍、抽搐和椎体外系症状)、惊厥、包括胆红素在内的肝酶升高以及极其罕见的肝炎。

对地氯雷他定、本品的任一辅料或氯雷他定过敏者禁用。

使用地氯雷他定后有包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、水肿、呼吸困难和过敏的过敏反应报道。若出现以上反应，立即停药，可考虑给予替换治疗。
由于抗组胺药能清除或减轻皮肤对所有变应原的阳性反应，因而在进行任何皮肤过敏性试验前48小时，应停止使用本品。
膀胱颈阻塞、尿道张力过强、前列腺肥大、青光眼患者应遵医嘱用药。
对于肝功能或肾功能损害成人，根据药代动力学数据，起始剂量为5mg，隔天一次。由于缺乏肝功能或肾功能损害儿童的数据，尚无对这类患儿的推荐剂量。

孕妇
    妊娠分类C：尚无对孕妇开展的足够的良好的对照研究。由于动物生殖系统研究不能完全预测人体反应，若非明确需要，本品不应用于孕妇。
    大鼠和兔分别给予人类推荐日剂量曲线下面积(AUC)的210和230倍的地氯雷他定时，未见致畸作用。但在一个单独对雌性大鼠的研究中，给予人类推荐日剂量AUC的120倍地氯雷他定，可见着床前丢失增加、着床和胚胎数量降低。对幼犬开展的给予≥50倍人类推荐日剂量AUC的地氯雷他定的研究中，可见体重减轻，右侧反射延缓。幼犬给予7倍人类推荐日剂量AUC的地氯雷他定时，不影响幼犬的发育。
    AUC是指地氯雷他定在兔中的暴露以及地氯雷他定及其代谢产物在大鼠中的总量。
哺乳期妇女
    地氯雷他定可通过乳汁分泌，因此哺乳期妇女用药前，应考虑用药对乳母的获益以及对乳儿的潜在危害，从而决定是停止哺乳还是停用地氯雷他定。

以下数据来自于原研单位FDA批准的地氯雷他定片剂、口服溶液最新版说明书(2014年4月更新版)。
基于交叉比较地氯雷他定在成人和儿童的血浆浓度，制定了本品对儿童患者的推荐剂量。对246例6个月～11岁儿童开展的3个安慰剂对照临床研究证实了本品对儿童的安全性。由于季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的病程以及地氯雷他定在儿童和成人的作用类似，可将成人的有效性数据外推至儿童。本品在儿童的有效性可被地氯雷他定片在成人开展的足够的良好对照的研究证据所支持。尚未证实本品在6个月以下儿童患者的安全性和有效性。

地氯雷他定的临床研究中未纳入足够的≥65岁以上老年人以比较其与年轻人的差异。其他已报道的临床实践未见老年患者与年轻患者的临床差异，由于老年人肝功能、肾功能和心功能降低的频率增加，且往往伴有其他疾病或其他药物治疗，老年人使用本品时应慎重选择剂量。

细胞色素P450 3A4抑制剂
在地氯雷他定与酮康唑、红霉素或阿奇霉素联用的对照临床试验中，可见地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定血浆浓度升高，但对地氯雷他定的安全性无临床显著影响。
氟西汀
在地氯雷他定与氟西汀[选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)]联用的对照临床试验中，可见地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定血浆浓度升高，但对地氯雷他定的安全性无临床显著影响。
西咪替丁
在地氯雷他定与西咪替丁[组胺H₂受体拮抗剂]联用的对照临床试验中，可见地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定血浆浓度升高，但对地氯雷他定的安全性无临床显著影响。
地氯雷他定与其他抗交感神经药或有中枢神经系统镇静作用的药合用会增强睡眠。

发生药物过量时，应给予标准治疗以清除未吸收的药物，推荐给予对症和支持治疗。血液透析不能清除地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定。
急性药物过量的信息来自于上市后不良事件报道和地氯雷他定发展过程中的临床试验，在一个剂量范围试验中，有报道10mg/d和20mg/d引起的嗜睡。
另外一个研究中，健康男性和女性给予单次日剂量45mg，连续10天，未见临床相关的不良事件。
大鼠口服给药≥250mg/kg时可见死亡(以AUC计，推测地氯雷他定及其代谢产物的暴露量是人类推荐日剂量的120倍)；小鼠的LD5_0为353mg/kg(以mg/m²计，推测地氯雷他定的暴露量是人类推荐日剂量的290倍)；猴的剂量达250mg/kg时，未见死亡(以mg/m²计，推测地氯雷他定的暴露量是人类推荐日剂量的810倍)。

药理作用
    地氯雷他定是一种长效的三环类组胺拮抗剂，具有选择性H₁受体拮抗作用。受体结合数据显示2-3ng/ml(7nmol)的地氯雷他定可与人类组胺H₁受体发挥显著相互作用。体外研究显示，地氯雷他定可抑制人体肥大细胞释放组胺。大鼠的放射性标记组织分布研究和豚鼠的放射性标记H₁受体结合研究显示，地氯雷他定不通过血脑屏障，这一发现的临床意义尚不明确。
药效学
    风团和发红：单次和重复给予5mg地氯雷他定后，人类组胺皮肤风团研究显示，给药后1h本品出现抗组胺作用，该作用可持续24h。在28天的治疗期内，地氯雷他定5mg组未见组胺介导的皮肤风团快速抗药反应。组胺皮肤风团测试的临床相关性尚不明确。
    对QTc的影响：健康男性和女性志愿者单次给予日剂量45mg的地氯雷他定，连续10天,由一位心脏病专家盲法阅读该研究的全部心电图。与安慰剂组相比，地氯雷他定组平均心率增加9.2次/分，使用Bazett和Fridericia法计算QTc,使用Bazett法，可见地氯雷他定组的QTc较安慰剂组增加8.1ms,使用Fridericia法，可见地氨雷他定组的QTc较安慰剂组增加0.4ms。未见临床相关不良事件报道。
毒理研究
    致癌性：
    使用大鼠的氯雷他定实验和小鼠的地氯雷他定实验评价了地氯雷他定的致癌潜能。在一个大鼠的为期2年的实验中，将氯雷他定加入饲料中，剂量达25mg/kg/d(以AUC计,地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的30倍)，10mg/kg/d组雄鼠和25mg/kg/d组雄鼠和雌鼠可见肝细胞肿瘤(包括腺瘤和腺癌)的显著增加，氯雷他定10mg/kg/d组，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量以AUC计约为人类推荐剂量的7倍。这些发现的临床意义尚不明确。
    在为期2年的小鼠饮食研究中，雄鼠和雌鼠分别给予高达16和32mg/kg/d的地氯雷他定，未见任何肿瘤发生率的显著增加。以AUC计,小鼠体内地氯雷他定及其代谢产物的暴露量分别为成人推荐剂量的12和27倍。
    基因毒性：
    基因毒性研究中，回复突变试验(沙门氏菌/大肠杆菌的哺乳动物微粒体细菌致突变试验)或2对染色体畸变分析(人类外周血淋巴细胞染色体分析和小鼠骨髓微核分析)均未见地氯雷他定有基因毒性潜能。
    生殖毒性：
    地氯雷他定剂量达24mg/kg/d(以AUC计，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的130倍)时，雌性大鼠生育力未受影响，地氯雷他定剂量为12mg/kg/d(以AUC计,地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的45倍)时，可见雄性大鼠特有的生育力降低--雌鼠受孕率降低，精子数量和活力降低，睾丸组织病理学改变。地氯雷他定剂量为3mg/kg/d(AUC计,地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的8倍)时，不影响大鼠的生育力。
动物毒理学与药理学
    生殖毒理学研究：
    地氯雷他定剂量达48mg/kg/d(以AUC计,地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的210倍)时，对大鼠无致畸作用；其剂量达60mg/kg/d(以AUC计,地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的230倍)时，对免无致畸作用。另外一个独立的研究表明，当地氯雷他定剂量达24mg/kg/d(以AUC计,地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的120倍)时，可见雌性大鼠着床前丢失增加以及着床数量和胚胎数量的降低。当地氯雷他定剂量≥9mg/kg/d(以AUC计，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约≥人类推荐剂量的50倍)时，可见幼犬体重减轻和右侧反射减慢。当地氯雷他定剂量为3mg/kg/d(以AUC计，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为人类推荐剂量的7倍)时，不影响幼犬的发育。

吸收
    健康志愿者口服地氯雷他定片5mg/d,一天一次,连续10天,Tmax约为给药后3h,Cmax约为4ng/ml,AUC约为56.9ng.h/ml。食物和葡萄柚汁均不影响地氯雷他定片的生物利用度(Cmax和AUC)。
    对30例成年志愿者开展了三交叉研究以评价地氯雷他定口服溶液的药代动力学。单剂量的10ml地氯雷他定口服溶液(含地氯雷他定5mg)与5mg的地氯雷他定片生物等效。食物不影响地氯雷他定片的生物利用度(Cmax和AUC)。
分布
    地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血浆蛋白结合率分別为82-87%和85-89%,肾功能损害患者的地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定血浆蛋白结合率不变。
代谢
    地氯雷他定(氯雷他定的主要代谢产物)的主要代谢产物是3-羟基地氯雷他定,后者有活性，随之被葡萄糖醛酸化。参与3-羟基地氯雷他定形成的酶尚不明确。临床试验中的数据显示人群中存在3-羟基地氯雷他定产生减少的亚组，是地氯雷他定的弱代谢者。在药代动力学研究中(n=3748)，约有6%的受试者为地氯雷他定的弱代谢者(其定义为3-羟基地氯雷他定与地氯雷他定的AUC之比＜0.1,或地氯雷他定的半衰期＞50h者)。这些药代动力学研究的受试者年龄为2-70岁，其中2-5岁者977例，6～11岁者1575例，12-70岁者1196例。不同年龄组中弱代谢者的比例未见差异，黑人中弱代谢者(17%，n=988)的比例高于高加索人(2%；n=1462)和拉丁裔美国人(2%，n=1063)。弱代谢者地氯雷他定的暴露量(AUC)约比非弱代谢者高6倍。弱代谢者不能预先被识别，给予推荐剂量的地氯雷他定后，其暴露量更高。在确认了受试者代谢状态的多剂量临床安全性研究中，共有94例弱代谢者和123例正常代谢者入组，给予地氯雷他定口服溶液，疗程15-35天。这些研究中，弱代谢者与正常代谢者的安全性未见差异，但仍不应排除弱代谢者中药物暴露增加导致的不良事件风险。
清除
    地氯雷他定的血浆清除半衰期约为27h,单次给药5-20mg范围内,Cmax和AUC与剂量呈线性关系。给药14天后，蓄积程度与半衰期和给药频率一致。人体物料平衡研究显示，87%给药剂量的¹⁴C-地氯雷他定以代谢物的形式分布于粪便和尿液。对血浆3-羟基地氯雷他定的分析显示其Tmax和半衰期与地氯雷他定类似。
特殊人群
老年人：老年人(≥65岁，n=17)多次给予地氯雷他定片后，地氯雷他定的Cmax和AUC比年轻人(＜60岁)高20%。不同年龄组患者体重正常化后，地氯雷他定的总机体清除率(CL/F)接近。≥65岁患者地氯雷他定的平均血浆清除半衰期为33.7h。3-羟基地氯雷他定在老年人和年轻人的药代动力学不变。年龄相关的差异未见临床相关性,老年患者使用本品不需调整剂量。
儿童患者：6-11岁儿童单次口服5ml地氯雷他定口服溶液(含地氯雷他定2.5mg),地氯雷他定的血浆浓度与成人单次口服5mg地氯雷他定片类似。2～5岁儿童单次口服2.5ml地氯雷他定口服溶液(含地氯雷他定1.25mg),地氯雷他定的血浆浓度与成人单次口服5mg地氯雷他定类似,但成人口服5mg地氯雷他定口服溶液后，3-羟基地氯雷他定的Cmax和AUC分別比2～11岁儿童口服1.25-2.5mg地氯雷他定口服溶液高1.27和1.61倍。
    6-11个月儿童和12-23个月儿童分別单次口服1.25ml和2.5ml地氯雷他定口服溶液(分別含地氯雷他定0.625mg和1.25mg),群体药代动力分析结果显示,为了获得与成人单次口服5mg地氯雷他定口服溶液类似的地氯雷他定血浆浓度,6～11个月儿童需口服1mg地氯雷他定，12-23个月儿童需口服1.25mg地氯雷他定。
肾功能损害患者：对肾功能损害患者开展了地氯雷他定的药代动力学研究，轻度肾功能损害患者(n=7，肌酐清除率51-69ml/min/1.73m²)、中度肾功能损害患者(n=6,肌酐清除率34-43ml/min/1.73m²)和重度肾功能损害患者(n=6,肌酐清除率5-29ml/min/1.73m²)/透析依赖患者(n=6)均单次口服75mg地氯雷他定。轻中度肾功能损害患者，其Cmax和AUC分别比正常人升高了1.2和1.9倍，重度肾功能损害或透析依赖患者，其Cmax和AUC分别比正常人升高了1.7和2.5倍。3-羟基地氯雷他定浓度的改变极其微小。地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血透清除率极低。肾功能不影响地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定的血浆蛋白结合率。肾功能损害患者使用本品应调整剂量。
肝功能损害患者：对肝功能损害患者开展了地氯雷他定的药代动力学研究,Child-Pugh轻度肝功能损害患者(n=4)、Child-Pugh中度肝功能损害患者(n=4)、Child-Pugh重度肝功能损害患者(n=4)和8名肝功能正常患者单次口服地氯雷他定。肝功能损害患者，无论严重程度，地氯雷他定的AUC均比正常人升高2.4倍。轻度、中度和重度肝功能损害患者的口服表观清除率分别是正常人的37%，36%和28%。肝功能损害患者地氯雷他定的清除半衰期延长。肝功能损害患者中，3-羟基地氯雷他定的Cmax和AUC与肝功能正常者无显著差异。肝功能损害患者使用本品应调整剂量。
性别：与男性相比，女性连续14天服用地氯雷他定片，其Cmax和AUC分别增加10%和3%,而3-羟基地氯雷他定的Cmax和AUC分别增加45%和48%。但这些改变并无临床相关意义，不需剂量调整。
人种：口服14天的地氯雷他定片后，黑人地氯雷他定的Cmax和AUC比高加索人分别增加了18%和32%，而3-羟基地氯雷他定的Cmax和AUC则均降低了10%。这些差异无临床相关性，因此不需调整剂量。

密封，遮光，30℃以下保存。

钠钙玻璃药瓶，60ml/瓶

24个月

国家药品监督管理局标准YBH01942018

国药准字H20183268

企业名称：湖北康源药业有限公司
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