左乙拉西坦注射用浓溶液

核准日期：2019年12月30日

本品的活性成份为左乙拉西坦。
化学名称：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
化学结构式：

分子式：C₈H₁₄N₂O₂
分子量：170.21
本品所含辅料为醋酸钠，醋酸，氯化钠，注射用水。

本品为无色的澄明液体。

成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的加用治疗。
在患者暂时无法应用左乙拉西坦口服制剂时，可替代使用。

5ml:500mg。

可应用于起始治疗。
口服和静脉给药转换无需逐步加药或减药，但每日剂量和给药次数需维持不变。
本品只可静脉给药。给药时，需将推荐剂量的浓缩液稀释在100ml稀释溶剂中，再进行15分钟的静脉推注。
目前无静脉给予本品连续超过4天的临床经验。
左乙拉西坦注射用浓溶液的用法用量参照口服制剂的用法用量，详见如下：
成人(≥18岁)和青少年(12岁-17岁)体重≥50kg
起始治疗剂量为每日2次，500mg/次。
根据临床效果及耐受性,每日剂量可每2-4周增加或减少500mg,每日2次；最高剂量为1500mg/次,每日2次。
老年人(≥65岁)
根据肾功能状况，调整剂量(详见下文有关肾功能损害患者描述)。
4～11岁的儿童和青少年(12-17岁)体重＜50kg
初始治疗剂量是10mg/kg，每日2次。
根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg,每日2次。应尽量使用最低有效剂量。
儿童体重≥50kg,其服用剂量和成人一致。
医生应根据患者的体重和给药剂量选择合适的药物制剂和规格。
青少年和儿童推荐剂量

体重	起始剂量：10mg/kg，每日2次	最大剂量:30mg/kg,每日2次
15kg(1)	每日2次，每次150mg	每日2次，每次450mg
20kg(1)	每日2次，每次200mg	每日2次，每次600mg
25kg	每日2次，每次250mg	每日2次，每次750mg
50kg起(2	每日2次，每次500mg	每日2次，每次1500mg

⁽¹⁾儿童体重≤20kg,推荐起始治疗应用左乙拉西坦口服溶液(100mg/ml。
⁽²⁾青少年和儿童体重≥50kg,推荐剂量和成人一致。
每支左乙拉西坦注射用浓溶液含500mg/5ml(浓度为100mg/ml。
婴儿和小于4岁的儿童患者
左乙拉西坦注射用浓溶液对于治疗4岁以下儿童患者，目前国内尚无充足的临床
疗效和安全性资料。
肾功能损害的患者
日剂量需根据个体肾功能状况进行调整
成人肾功能损害患者，根据肾功能状况，按下表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min调整日服用剂量。肌酐清除率(CLcr)ml/min通过检测血清中肌酐(mg/dl)值用下述公式获得：

CLcr根据人体体表面积BSA进行调整：

成人剂量根据患者的肾功能状况进行调整

患者组	肌酐清除率(ml/min/1.73m2)	剂量和服用次数
正常患者	＞80	每次500-1500mg，每日2次
轻度异常	50-79	每次500-1000mg，每日2次
中度异常	30-49	每次250-750mg，每日2次
严重异常	＜30	每次250-500mg，每日2次
正在进行透析的晚期肾病患者(1)	-	500-1000mg，每日1次(2)

(1)服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg。
(2)在透析后，推荐给予250-500mg的追加剂量。
儿童肾功能损害患者应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。但均基于成人肾功能损害患者的研究。
肌酐清除率CLcr(ml/min/1.73m²)通过检测血清中肌酐(mg/dl)值估计，青少
年和儿童患者的肌酐清除率可由下述公式获得：

ks＝0.55(13岁以下的儿童)；ks＝0.7(男性青少年)

患者组	肌酐清除率 (ml/min/1.73m2)	剂量和服用次数
正常患者	＞80	每次10-30mg/kg(0.10-0.30ml/kg)，每日2次
轻度异常	50-79	每次10-20mg/kg(0.10-0.20ml/kg)，每日2次
中度异常	30-49	每次5-15mg/kg(0.05-0.15ml/kg)，每日2次
严重异常	＜30	每次5-10mg/kg(0.05-0.10ml/kg)，每日2次
正在进行透析的晚期肾病患者	-	10-20mg/kg(0.10-0.20ml/kg)，每日1次(1)(2)

⁽¹⁾服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦15mg/kg(0.15ml/kg)。
⁽²⁾在透析后，推荐给予5-10mg/kg(0.05-0.10ml/kg)的追加剂量。
肝病患者
对于轻度和中度肝功能损害的患者，无需调整给药剂量。严重肝损的患者，通过肌酐清除率进行计算可能会低估肾功能损害的程度，因此，如果患者的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m²，日剂量应减半。

本品静脉给药和口服给药的不良反应相仿。最常见的不良反应有头晕、嗜睡，头痛和体位性头晕。由于目前本品注射剂型的应用有限，而口服剂型和注射液是生物等效的，因此本品注射剂型的安全信息主要来源于口服剂型。
49.8%的单药治疗受试者有过至少一次的不良反应。最常见的不良反应是疲乏和嗜睡。
成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。
儿童临床研究(4-16岁)表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率，分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、激越、食欲减退、乏力和头痛。儿科应用汇总的安全性分析，除行为和精神方面不良反应发生率较成人高(儿童38.6%,成人18.6%)外，总的安全性和成人相仿。但成人和儿童不良反应的相对风险是相似的。
1项对成年及青春期患者(12-65岁)肌阵挛发作的研究显示，药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为33.3%和30.0%，最常见的不良反应为头痛和嗜睡。肌阵挛发作患者的不良反应发生率低于部分性发作患者(33.3%对46.4%)。
治疗成人及儿童(4到65岁)特发性全面性癫痫患者全面强直阵挛发作的临床研究显示，药物组和安慰剂组的不良反应发生率为39.2%和29.8%，常见不良反应是疲劳。
根据成人和儿童临床研究结果和上市后经验总结，根据不良反应发生的器官和频率分类列表如下:根据临床研究试验，不同的频率的术语表达为：很常见(≥1/10);常见(≥1/100,＜1/10)；不常见：(≥1/1000,＜1/100);罕见(≥1/10000,＜1/1000);非常罕见(＜1/10000)，包括个案报道。上市后临床应用的数据，尚不足以估计在治疗人群中不良反应的发生率。
●全身反应和给药部位异常：
很常见:乏力/疲劳
●神经系统异常:
很常见:嗜睡
常见:遗忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤、平衡失调、注意力障碍、记忆力损害
上市后相关报道:感觉异常
●精神异常
常见:激越、抑郁、情绪不稳/心情波动、敌意/攻击性、失眠、神经质/易激惹、人格改变、思维异常
上市后相关报道:行为异常、易怒、焦虑、意识模糊、幻觉、精神病样异常、自杀、自杀未遂、自杀意念。
●消化道异常
常见:腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐
上市后相关报道:胰腺炎
●肝胆管系统异常
上市后相关报道:肝功能衰竭，肝炎，肝功能检测异常
●代谢和营养障碍
常见:食欲减退，体重增加。当患者同时服用托吡酯时，食欲减退的危险性增加。
上市后相关报道:体重减轻
●耳及迷路系统异常
常见:眩晕
●眼部异常
常见:复视、视力模糊。
●骨骼和结缔组织异常：
常见肌痛
●伤害、中毒及后续并发症
常见:意外伤害
●感染和传染
常见:感染、鼻咽炎
●呼吸系统异常:
常见:咳嗽增加
●皮肤和皮下组织异常:
常见:皮疹、湿疹、瘙痒
上市后相关报道:脱发,某些病例停服左乙拉西坦后自行恢复。
●血液系统和淋巴系统异常变化:
常见:血小板减少。
上市后相关报道:白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少(在某些病例中发现了骨髓抑制)

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者对本品的辅料过敏的患者禁用。

根据当前的临床实践，如需停止服用本品,建议逐渐停药。(例如:成人每隔2到4周,每次减少500mg,每日2次;儿童应每隔2周,每次减少10mg/kg,每日2次)。
在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的生长和青春期有影响。然而，在认知、智力、生长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。
临床研究中报告有14%服用左乙拉西坦的成人及儿童患者癫痫发作频率增加25%以上，但在服用安慰剂的成人及儿童患者中，也各有26%及21%患者癫痫发作频率增加25%以上。
在用于治疗成人及青少年特发性全面性癫痫患者的原发性全面强直阵挛发作时，左乙拉西坦并不影响失神发作的频率。
对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的使用剂量需要调整，对于严重肝功能损害的患者，其服用剂量需参照[用法与用量]。
在有些患者服用左乙拉西坦治疗癫痫时曾报道有自杀，自杀未遂和自杀意念。患者一旦出现抑郁和/或有自杀意念的症状时，必须立刻向为自己处方的医生报告。
每支注射液中含0.313毫摩尔(等于7.196mg)的钠，请需要控制钠盐摄入的患者注意。
对驾驶和应用机器的影响
目前没有研究关于服药后对机器操纵能力和驾驶车辆能力的影响。
由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经系统症状。因而，对于这些需要服用药物的患者,不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

目前没有孕妇使用本品的足够资料。动物试验证明该药有一定的生殖毒性。对于人类潜在的危险目前尚不明确。如非必要，孕妇请勿应用左乙拉西坦。在合用其他抗癫痫药物时，怀孕期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度，曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦浓度的降低更明显(最高降幅为妊娠前基线浓度的60%)。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然中断抗癫痫治疗，可能使病情恶化，对母亲和胎儿同样有害。
左乙拉西坦可以从乳汁中排出，所以，不建议患者在服药期间同时哺乳。
然而，若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗，则需权衡该治疗的利益/风险与哺乳的重要性。

见[用法用量]项。

见[用法用量]项。

成人上市前临床研究表明使用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物血药浓度(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮)；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。
与成人相同，儿童使用左乙拉西坦(最大剂量至60mg/kg/日)时，并无具有临床意义的药物间相互作用。
对青少年和儿童癫痫患者(4-17岁)的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。有数据显示酶诱导型抗癫痫药会增加左乙拉西坦的清除率约22%，这个现象并不具有临床意义，而且患者的用药剂量无需调整。
有报道显示，丙磺舒(肾小管分泌阻滞剂)500mg每日4次，可以抑制其主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动排泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究，同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泌的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，尚属未知。
每日使用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学(炔雌醇、左炔诺孕酮)；患者的内分泌参数(促黄体生成激素、孕激素)并无改变。每日使用左乙拉西坦2000mg，并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间未受影响；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，并不影响左乙拉西坦的自身药代学特性。
目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

症状：
嗜睡、激越、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。
药物过量的处理
在急性药物过量后，应采取催吐或者用洗胃使胃排空。目前没有针对左乙拉西坦的特异性解毒剂。对药物过量的处理为对症治疗，可以包括血液透析。透析排出的效果：左乙拉西坦60%，主要代谢产物74%。

药理作用
    左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模拟一些伴有继发性全身发作的人复杂部分发作的特征。左乙拉西坦对复杂部分发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。
    体外、体内试验显示，左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步化和癫痫发作的传播。
    左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体(如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA)、再摄取位点和第二信使系统无亲和力。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响，不直接易化GABA能神经传递，但体外研究显示左乙拉西坦可对抗GABA激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元细胞的N-型钙电流。
    在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排(出胞)。虽然左乙拉坦结合SV2A的分子学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦及其相关类似物与SV2A的亲和力存在强弱次序，该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与SV2A蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。
毒理研究
遗传毒性
    左乙拉西坦Ames试验、体外哺乳动物细胞CHO/HGPRT基因突变试验、CHO细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物(ucbL057)在Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验中结果均为阴性。
生殖毒性
    在剂量高达1800mg/kg/天[以mg/m²或暴露量(AUC)计算，相当于人最大推荐剂量(MRHD)3000mg/天的6倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。
    在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期经口给予左乙拉西坦，剂量为3600mg/kg/天(以mg/m²计算相当于MRHD的12倍)时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加，发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量≥600mg/kg/天(以mg/m²计算相当于MRHD的4倍)时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔轻微骨骼畸形发生率增加；剂量为1800mg/kg/天(以mg/m²计算相当于MRHD的12倍)时，可见胎仔体重降低和胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性；发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。
    雌性大鼠在妊娠期和哺乳期间经口给予左乙拉西坦，在剂量≥350mg/kg/天(以mg/m²计算相当于MRHD)时，可见胎仔轻微骨骼畸形发生率增加、出生前和/或出生后生长迟缓；在剂量为1800mg/kg/天(以mg/m²计算相当于MRHD的6倍)时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天(以mg/m²计算相当于MRHD的0.2倍)，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第三期和整个哺乳期给予左乙拉西坦，剂量达1800mg/kg/天(以mg/m²计算相当于MRHD的6倍)，未见对发育和母体的不良影响。
致癌性
    大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天[以mg/m²或暴露量(AUC)计算，高剂量相当于MRHD的6倍]，未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240、960mg/kg/天(以mg/m²或暴露量计算，高剂量相当于MRHD的2倍)，小鼠经口给予左乙拉西坦2年，剂量为1000、2000、4000mg/kg/天(45周后因无法耐受而降至3000mg/kg/天，该剂量以mg/m²计算相当于MRHD的5倍)，未见致癌性。
幼龄动物毒性
    幼龄大鼠(4～52日龄给药)和幼龄犬(3～7周龄给药)给药剂量达到1800mg/kg/日[以mg/m²计算，分别相当于4～11岁儿童和12～17岁青少年(体重≤50kg)最大推荐剂量60mg/kg/天的7倍和24倍]，未发现潜在的年龄特异性毒性。

本品的药代动力学特性根据口服制剂相关文献总结。将1500mg左乙拉西坦稀释在100ml合适的稀释溶剂中，15分钟静脉推注，与口服3片500mg本品片剂生物等效。
对剂量最高达4000mg左乙拉西坦稀释在0.9%生理盐水100ml中，15分钟静脉推注和剂量达2500mg本品稀释在0.9%生理盐水100ml中，5分钟静脉推注的两个研究进行评估，结果显示左乙拉西坦的药代学特征和安全性指标没有区别。
左乙拉西坦是具有高溶解度和高渗透性的化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。静脉给药每日2次，每次1500mg,连续给药4天的研究，证实本品药代动力学与时间无关。
本品没有性别、种族差异性和生理周期差异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和癫痫患者的药代动力学数据具有可比性。
成人和青少年
分布
17名受试者单剂量静脉推注左乙拉西坦1500mg15分钟后，血药浓度峰值(Cmax)为51±19mg/ml(算术平均值±标准差)
目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(结合率＜10%)。分布容积为0.5-0.7L/kg，接近人体总体液量。
生物转化
左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶促水解(给药剂量的24%)。主要代谢产物UCBL057，并非经由肝细胞色素P450同工酶途径代谢生成。体内许多组织，包括血细胞均有乙酰胺基团水解产物的存在。代谢产物UCBL057无药理活性。
两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化(占给药剂量的1.6%),另一个是吡咯烷酮环的开环(占给药剂量的0.9%)。
其他不能够确定代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。
目前体外试验数据表明，无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无对映体转换。
体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝细胞色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和1A2)、葡萄糖醛转移酶(UGT1A1和UGT1A6)和环氧化物羟化酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。
对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对CYP1A2,SULT1E1或UGT1A1无影响或只有微小影响。左乙拉西坦对CYP2B6和CYP3A4存在轻度的酶诱导作用。体内外对口服避孕药、地高辛及华法林交互作用的研究提示，体内不会存在明显的酶诱导作用。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无相互作用。反之亦然。
消除
成人血浆半衰期:7±1小时，不受给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg。
药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的95%(大约93%在48小时内排泄)。经粪便排泄的药物仅占0.3%。
在开始给药的48小时内，累计经尿液排出的左乙拉西坦及其主要代谢产物分别占给药剂量的66%和24%。
左乙拉西坦和UCBL057的肾脏清除率分别为0.6和4.2ml/min/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小球滤过排泄伴肾小管主动排泌。左乙拉西坦的消除和肌酐清除率相关。
老年患者
老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了40%(10-11小时)。这与肾脏功能下降有关。
儿童(4-12岁)
有关儿童静脉给药后药代学研究并未进行。然而根据本品成人静脉给药和儿童口服给药后的药代学特征，4－12岁儿童静脉给药后与口服给药后的AUC应相仿。
癫痫患儿(6-12岁)左乙拉西坦单剂量给药(20mg/kg)的血浆半衰期为6.0小时。其表观清除率(体重校正后)约比成人患者高30%。
儿童(4-12岁)重复口服给药(20-60mg/kg/日)后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。血浆峰浓度及曲线下面积(AUC)随剂量成比例线性增加。清除半衰期为5小时，表观清除率约为1.1ml/min/kg。
肾功能损害患者
在肾功能损害患者，左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，对于中度或者重度肾功能损害的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。(见4.2)
对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为25和3.1小时。
在常规4小时的透析过程中，左乙拉西坦的清除比例为51%。
肝功能损害患者
在轻、中度肝功能损害的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损害患者，左乙拉西坦的清除率减少超过50%，其原因为伴随肾功能损害。

不超过25℃密闭保存。

中硼硅玻璃安瓿，5支/盒；10支/盒。

24个月。

国药准字H20193430

生产企业：济川药业集团有限公司
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