异福酰胺胶囊

核准日期：2007年06月06日
修改日期：2010年06月03日

本品为复方制剂，其组分为利福平(C₄₃H₅₈N₄O₁₂)0.12g，异烟肼（C₆H₇N₃O）0.08g，吡嗪酰胺（C₅H₅N₃O）0.25g。

本品为硬胶囊，内容物为砖红色、橙红色或红色粉末。

主要用于结核病短程化疗的强化期。

0.45g(C₄₃H₅₈N₄O₁₂ 0.12g，C₆H₇N₃O 0.08g与C₅H₅N₃O 0.25g)

饭前1～2小时顿服，每日一次。
体重30～39公斤3粒/日（含异烟肼240mg、利福平360mg和吡嗪酰胺750mg）；
体重40～49公斤4粒/日（含异烟肼320mg、利福平480mg和吡嗪酰胺1000mg）；
体重50公斤以上5粒/日（含异烟肼400mg、利福平600mg和吡嗪酰胺1250mg）；
通常每日一次，连续使用2个月，需要时也可加用其它抗结核药物。强化期后，应至少继续使用4个月的利福平和异烟肼。

国外临床研究资料表明：
利福平：易耐受，很少发生严重的反应，每日或间歇方案出现的副反应如下：
1.皮肤反应较轻并能自愈，典型的包括皮肤潮红，可伴有丘疹或不伴丘疹，较严重过敏反应极为罕见。
2.胃肠反应包括恶心、呕吐、腹部不适和腹泻，伪膜性结肠炎曾有报告。
3.可引起肝炎，应定期检查肝功能（见注意事项）。
4.血小板减少伴或不伴紫癜，常发生于间歇方案。紫癜出现后立即停药常可恢复，紫癜出现后继续服用可发生脑出血致死已有报告。少数病人可出现嗜酸性细胞增多、嗜中性粒细胞减少、水肿、肌肉无力和肌病。
下列不良反应多发生于间歇方案，多与免疫方面有关：
1.流感样综合征，包括发热、寒颤、头痛、眩晕和骨痛，多发生于治疗的第3至6个月。发生频率差异很大，应用利福平25毫克/公斤或以上，每周给药一次，50％的病人可发生该反应。
2.气短和气喘。
3.血压降低和休克。
4.急性溶血性贫血。
5.由于急性肾小管坏死或急性间质性肾炎所致急性肾功能衰竭。
长期接受含利福平方案治疗的妇女，可出现月经不调。应事先告诉病人利福平使尿、大便、痰和泪液变成红色，隐形镜片可被着色。
异烟肼：治疗时可出现严重的有时为致死性的肝炎。异烟肼所致多发性神经炎，表现为麻木、肌肉无力、腱反射消失等。使用异福酰胺胶囊推荐剂量不出现多发性神经炎。异烟肼治疗时可发生多种血液系统异常，如嗜酸性细胞增多、嗜中性粒细胞缺乏症、血小板减少或贫血。胃肠系统反应包括恶心、呕吐和上腹不适。大剂量异烟肼可致惊厥、常规剂量不引起其它神经毒性反应如中毒性脑病、视神经炎和视神经萎缩、记忆力丧失和毒物性神经病。异烟肼可使癫痫病人增加癫痫发生次数。
吡嗪酰胺：吡嗪酰胺引起的副反应（除肝反应外）有活动性痛风（吡嗪酰胺可减少尿酸的排泄）、铁粒幼红细胞性贫血、关节痛、厌食、肝反应是最常见的副反应。可无症状只有肝功能异常或表现为轻度发热、乏力和肝区压痛，临床也可出现严重黄疸，罕见的个别病例发生急性黄疸性肝萎缩和死亡。

对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺有过敏史者。

1.本品任一组分可致肝功能损害，用药期间应注意检查肝功能。
利福平：有肝功能损害的病人，只有必要时和在医务人员严密监督下使用，这些病人应在治疗前和治疗期每2～4周细致地检查肝功能，特别是SGPT和SGOT，当发现有任何肝细胞损害倾向时应立即停药。一些病例，由于利福平和胆红素在肝细胞竞争排出，治疗早期可出现胆红素血症。个案报告胆红素可中度升高，此时转氨酶不能做为中断治疗的指征，应多次检查，注意其趋势，并结合其临床表现考虑。由于间歇治疗有发生免疫反应的可能性，应密切观察，并告诉病人不要中断治疗，因中断治疗可发生该反应。利福平具有诱导酶的作用包括诱导氨基乙酰丙酸合成酶。个案报告使用利福平可使卟啉症恶化。
异烟肼：慢性肝病和肾功能异常的病人应慎用异烟肼。
严重的甚至致死性肝炎可发生在开始异烟肼治疗的病人，也可发生于治疗数月后。发生肝炎与年龄有关。凡有肝炎的前驱症状如疲劳、无力、乏力、食欲不振、恶心和呕吐的病人均应细致检查随访，凡出现以上症状或有肝损害体征，异烟肼应立即停止使用。如继续使用可致严重后果。
吡嗪酰胺：有痛风病人要慎用本品，如出现尿酸过多伴有急性痛风关节炎时，病人应使用不含吡嗪酰胺的治疗方案（如异福片）。
2.有精神病或癫痫病史者慎用。

利福平：大剂量使用时，可致啮齿动物畸形，对妊娠妇女未有对照研究报告。妊娠末期几周使用利福平、可引起产后母亲和婴儿出血，给予维生素K即可纠正。
异烟肼：妊娠的的小白鼠使用异烟肼可致胚胎死亡已有报告，但未见异烟肼所致先天异常的报告。
吡嗪酰胺：未见对妊娠妇女的对照研究报告。
在权衡受益大于对胎儿的潜在危险后可对妊娠妇女使用。由于利福平和异烟肼均能通过胎盘进入乳汁，故不应哺乳，除非医生认为受益大于对婴儿的潜在危险。

建议按说明书【用法用量】项下要求服用。本品为胶囊剂，若使用时剂量难于分割，则建议选用其它剂型。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

利福平：具有诱导肝脏酶的特性，可以减少许多药物的作用，如抗凝药、肾上腺皮质激素、环孢霉素、洋地黄制剂、奎尼丁、口服避孕药、口服降糖药、氨苯砜、麻醉和止痛药。据报道利福平与美沙酮、巴比妥酸盐、安定、戊脉定、β肾上腺素阻断剂、祛脂乙脂、孕激素、双异丙吡胺、慢心律、茶碱、氯霉素和抗惊厥药同时服用，可减少其作用，如须同时服用应注意调整剂量。在应用利福平时，病人应改用非激素方法避孕。制酸药物可影响利福平的吸收。当利福平与氟烷同时使用时，增加对肝脏毒性作用；与酮康唑同时使用可减少两药血清浓度，故可按病人临床情况调整剂量。利福平可抑制标准微生物法对血清叶酸和维生素B₁₂的检测，可使磺胺肽钠（BSP）和血清胆红素暂时升高，因此上述试验应在早晨服用利福平前进行。
异烟肼：可减少苯妥英钠的排泄从而增强其作用，应适当调整抗惊厥药的剂量。每日饮酒可使异烟肼肝炎发生增高，老年人和营养不良病人治疗时，异烟肼可与维生素B₆共服。

本品若过量服用，应立即停用药物，洗胃、注入活性碳，并采用对症处理措施（包括血液透析等）。

药理作用
本品为抗结核药，是由异烟肼、吡嗪酰胺和利福平组成的复方制剂。已有研究证明，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺在治疗水平上，对细胞内和细胞外的结核分枝杆菌均有抗菌活性。
作用机理：利福平通过抑制敏感的结核分枝杆菌的RNA聚合酶，尤其是与细菌的RNA聚合酶的相互作用达到抗菌作用，但是对哺乳类动物无抑制作用。异烟肼通过抑制结核杆菌的结核环脂酸的生物合成，从而影响结核分枝杆菌细胞壁的合成。吡嗪酰胺抑制结核分枝杆菌生长的确切作用机理尚不清楚，但是体内、外的研究表明，吡嗪酰胺仅在微酸（pH5.5）环境中有活性。
毒理研究：
异福酰胺：
遗传毒性：取自使用本复方病人的淋巴细胞进行体外观察，可见染色体畸变率增加。其它有关资料可参考各单药的相关资料。目前尚无本复方的遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。
利福平：
遗传毒性：在细菌、果蝇或鼠的研究中，未发现本品有致突变作用；人淋巴细胞的染色体畸变试验结果阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。
生殖毒性：啮齿类动物试验发现，本品在大剂量时有致畸胎作用。
致癌性：目前尚无有关本品人长期应用具有潜在致癌性的报道，临床报道有几例患者服用本品后肺癌生长加快，但是其与药物的相关性尚未确定。以人日用平均2～10倍的剂量给予小鼠60周，可观察到雌性动物肝癌发生率增加，但在雄性小鼠和其它品系的小鼠或兔中未发现致癌作用。
其他：多项研究提示，本品对家兔、大鼠、小鼠、豚鼠和人体有潜在免疫抑制作用。
异烟肼：
遗传毒性：尚未见研究报道。
生殖毒性：在妊娠大鼠和兔的试验中发现，本品可引起胚胎死亡。
致癌性：已有报道，异烟肼可诱发多种小鼠肺部肿瘤。
吡嗪酰胺：
遗传毒性：本品的Ames试验结果阴性，但是体外试验表明，本品可诱发人体淋巴细胞的染色体畸变。
生殖毒性：尚无有关本品的生殖毒性试验报道。
致癌性：大鼠和雄性小鼠的终生试验结果提示，本品无致瘤性，但是对雌性小鼠的致瘤性尚无结论。

利福平：利福平容易从胃肠道吸收。成人或儿童个体之间的高峰血浓度差异较大，按10毫克/公斤体重空腹服后，2～4小时高峰血浓度约为10微克/毫升。如与食物同服，利福平的吸收减少。正常人服600毫克利福平，血液生物学半衰期平均为3小时；服900毫克后平均半衰期为5.1小时。反复服用，半衰期降低，平均为2～3小时。在每日服用600毫克时，肾衰竭病人半衰期无差异，故无需调整剂量。同时与异烟肼服用，利福平半衰期降低。利福平吸收后，迅速在胆汁内清除，进行肝肠循环。此时利福平脱乙酰化，故胆汁中所有药物以此种形式存在约6小时。代谢物仍保留抗菌作用。脱乙酰化作用减少肠道对药物的再吸收，促进药物清除。约30％药物（其中一半以原形）从尿中排出。利福平广泛分布至全身各处，在许多器官和体液包括脑脊液呈有效浓度。利福平约80％与蛋白结合，大部分未结合的部分不呈电离子化。因此随意在组织中弥散。
异烟肼：异烟肼作用于活性生长的结核菌，口服后1～2小时达到血浓度高峰，6小时内减少至50％以下。易弥散至各种体液（脑脊液，胸和腹腔液）、组织、器官和排泄物（唾液、痰和粪便）。异烟肼同样可通过胎盘，进入乳汁中，其浓度与血浆相似。约50％-70％异烟肼于24小时内从尿液中排出。异烟肼代谢以乙酰化和脱肼为主，乙酰化速率与遗传有关，大约50％黑人和欧洲人为"缓慢不活化者"，大多数亚洲人为"快速不活化者"。服大剂量异烟肼时可出现VitB₆缺乏，可能由于与磷酸吡哆醇竞争脱色氨酸酶的结果。
吡嗪酰胺：易于从胃肠道吸收，并迅速分布于全身，2小时达血浓度高峰。水解为吡嗪酸，继而代谢为5-羟吡嗪酸，从肾小球滤过后排出。在酸性环境中及对细菌内结核菌有杀菌作用。
正常志愿人员药物动力学研究显示，异福酰胺胶囊三种成份的生物利用度与三药同时以单剂联合使用相似。
国内研究结果与国外研究结果基本一致。

遮光密封，在干燥处保存。

铝塑包装，10粒×3板。

36个月

《中国药典》2010年二部

国药准字H20030680

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